Extracto
Antecedentes
Un nuevo gen de fusión de equinodermos asociada a los microtúbulos semejante a la proteína 4 (
EML4
) y el linfoma anaplásico de quinasa (
ALK
) ha sido identificado recientemente en los cánceres de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). Los pacientes con el
EML4-ALK
gen de fusión demuestran características clínico-patológicas y fisiológicas únicas. Aquí presentamos un meta-análisis de estudios a gran escala para evaluar las características clínico-patológicas de los pacientes con CPNM que alberga el
EML4-ALK
gen de fusión.
Métodos
Tanto Inglés y bases de datos chinas se utilizan sistemáticamente para buscar los materiales de las características clínico-patológicas de los pacientes con CPCNP que albergan el
EML4-ALK
gen de fusión. riesgo relativo (RR) y las estimaciones de los intervalos de confianza del 95% (IC 95%) se calcularon con el modelo de efectos fijos o aleatorios. El sesgo de publicación y la prueba de chi-cuadrado se calcularon también.
Resultados
Se incluyeron 27 estudios retrospectivos en nuestra meta-análisis. Estos estudios incluyeron un total de 6950 pacientes. La tasa de incidencia de
fue encontrado EML4-ALK sobre Fusion en pacientes con CPNM de 6,8% (472/6950). La correlación de la
EML4-ALK
gen de fusión y las características clínico-patológicas de los pacientes con CPNM demostraron una diferencia significativa en el consumo de tabaco, los tipos histológicos, el estadio y las características étnicas. La tasa positiva del
EML4-ALK
la expresión del gen de fusión en las hembras fueron ligeramente más alto que en los hombres, pero no de forma significativa (
P
= 0,52). Además, el
EML4-ALK
gen de fusión era mutuamente excluyentes de la
EGFR
y
KRAS
genes de mutación (
P
= 0.00).
Conclusión
Nuestro análisis conjunto reveló que el
se observó predominantemente EML4-ALK
gen de fusión en el adenocarcinoma, no fumadores y pacientes con CPNM, especialmente los diagnosticados en la fase clínica avanzada del NSCLC. Además, el
EML4-ALK
gen de fusión era exclusiva de la
EGFR Opiniones y
KRAS
genes de mutación. Suponemos que IHC ensayo es una herramienta valiosa para la preselección de los pacientes con
ALK
gen de fusión en la práctica clínica, y la prueba FISH se puede realizar como un método de confirmación. Estas ideas podrían ser útiles para guiar la terapia blanco molecular apropiado para NSCLC
Visto:. Zhao M, M Xu, Lei H, Zhou Z, Wang L, Li P, et al. (2015) Características clinicopatológicas de pacientes con LLA de células no pequeñas de cáncer de pulmón que albergan
EML4-ALK
gen de fusión: un meta-análisis. PLoS ONE 10 (2): e0117333. doi: 10.1371 /journal.pone.0117333
Editor Académico: Ramón Andrade de Mello, Universidad de Algarve, Portugal
Recibido: 6 Junio, 2014; Aceptado 20 de diciembre de 2014; Publicado: 23 Febrero 2015
Derechos de Autor © 2015 Zhao et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Esta investigación fue apoyada por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81273814). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de pulmón es el cáncer más frecuente y la principal causa de muerte por cáncer en todo el mundo [1]. A pesar de las mejoras en la metodología terapéutica, incluyendo la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia, el pronóstico promedio de carcinoma de pulmón sigue siendo insatisfactoria y la tasa de supervivencia de cinco años es más que 15% [2]. Entre los pacientes con cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) representó aproximadamente el 80% -85% de los casos de cáncer de pulmón [3]. Convencionalmente, el estadio patológico clínico es el sistema importante para predecir la tasa de supervivencia en pacientes [4]; el reciente descubrimiento de nuevas alteraciones moleculares de señales también pueden estar involucrados en la definición de una terapia, que puede llegar a ser más eficaces y con menos efectos secundarios que los tratamientos convencionales.
El aumento de la atención se ha obtenido en el desarrollo y aplicación de fármacos que se dirigen a moléculas específicas que expresan en las células de NSCLC y gran éxito ha sido reportado en los grupos de estudio de pacientes con NSCLC [5,6]. Estos métodos incluyen inhibidores de la transducción de la angiogénesis y de señalización, tales como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (
EGFR
) fármacos dirigidos [7]. Por lo tanto, la identificación de la ontogenia clave para el cáncer fue un paso crítico en el desarrollo de metas de agentes moleculares.
En el año 2007, la fusión de equinodermos asociada a los microtúbulos semejante a la proteína 4 (
EML4
) genes con linfoma anaplásico de quinasa (
ALK
) se encontró en el cáncer de pulmón [8]. La fusión de la mitad N-terminal de
EML4
y el dominio quinasa intracelular de
ALK
dentro de plomo cromosoma 2p a la expresión de la tirosina quinasa quimérico [9]. La
EML4-ALK
gen de fusión poseía actividad biológica crítico potente in vitro e in vivo, tales como la proliferación celular, la apoptosis y la metástasis [10], que puede ser bloqueado eficazmente por el
ALK
quinasa inhibidor (crizotinib) [11], lo que le da un papel de apoyo para el
EML4-ALK
gen de fusión en la tumorigénesis de pulmón. Para identificar a los pacientes susceptibles de beneficiarse de crizotinib, es necesario desarrollar un algoritmo diagnóstico sólido y eficaz para detectar la
EML4-ALK
gen de fusión para el cribado de pacientes para el tratamiento con crizotinib. En la actualidad, los tres siguientes metodologías se utilizan para detectar la
EML4-AL
gen K fusión, que incluyen: hibridación in situ fluorescente (FISH), reacción en cadena de la polimerasa con transcripción (RT-PCR) e inmunohistoquímica (IHC ). Sin embargo, el mejor algoritmo para la detección de la
EML4-ALK
gen de fusión en poblaciones clínicas de cáncer de pulmón que queda por determinar, ya que las tres metodologías descritas anteriormente tienen diferentes ventajas y desventajas. Para mejorar la eficiencia en la detección de las tres metodologías, se investigó si la combinación de las características clinicopatológicas de NSCLC con el
EML4-ALK
gen de fusión podría proporcionar información útil para la pre-selección eficaz de los pacientes con el
EML4 Alq gen de fusión
en la práctica clínica.
a pesar de un gran número de estudios sobre pacientes que alberga el gen de fusión
EML4-ALK
que demuestra características fisiológicas y patológicas clínicas únicas [12], detallada perfiles clínico-patológicos siguen sin estar claros debido al pequeño número de casos identificados. Para correlacionar el
EML4-ALK
gen de fusión con el perfil NSCLC (incluyendo el consumo de tabaco, sexo, tipo de tumor, el estadio y las características étnicas) y determinar la relación de
EML4-ALK
con
EGFR
y
KRAS
mutaciones, se realizó el presente meta-análisis de 6950 pacientes de 27 estudios.
Métodos
Estrategia de búsqueda de
se realizaron búsquedas electrónicas hasta abril de 2014 y incluyen diversas fuentes, tales como MEDLINE, bases de datos, Elsevier Science Direct, ISI web of Science, china Nacional del conocimiento de Internet, china Biología base de datos literatura médica, y la base de datos de publicaciones periódicas científicas y técnicas chino. No se aplicó ninguna restricción de idioma. Las palabras clave fueron las siguientes: "El cáncer de pulmón de células no pequeñas o NSCLC", "asociada a los microtúbulos equinodermo semejante a la proteína 4 o
EML4
", "cinasa del linfoma anaplásico o
ALK
", "gen de fusión", "características fisiológicas y patológicas". Se realizaron búsquedas en las listas de referencias de las revisiones pertinentes, editoriales, estudios, resúmenes de reuniones y cartas. Se utilizó el Índice de Citas de Ciencias para cruzar referencia para futuros estudios que cumplieron con los criterios de elegibilidad
Selección de estudios
Los estudios incluidos en este meta-análisis de acuerdo con nuestros criterios predeterminados son los siguientes:. ( 1) los ensayos que incluyen el texto completo del artículo publicado en revistas o informes de las presentaciones en importantes reuniones de oncología en inglés y chino revisados por pares; (2) Evaluación de las asociaciones entre el
EML4-ALK
gen de fusión y las características clínico-patológicas en pacientes con CPNM; (3) la similitud en las características patients'baseline.
La extracción de datos y la evaluación de la calidad
Dos revisores (Zhao y LEI) recogidos de forma independiente los datos con el protocolo estándar. Los siguientes criterios se efectúa en la pantalla los artículos que eran elegibles para nuestro estudio: (1) la expresión de la
EML4-ALK
gen de fusión se evaluó en el tejido de cáncer de pulmón primario en comparación con el tejido metastásico; (2) Los métodos utilizados para detectar la
EML4-ALK
la expresión del gen de fusión, incluyendo IHC, FISH o RT-PCR; (3) el tipo histológico de los tumores fue NSCLC; (4) Comparación del riesgo relativo (RR) y su intervalo de confianza (IC) entre los pacientes que albergan el
EML4-ALK
gen de fusión sobre la expresión y las contrapartes se describieron o estadísticamente extraíble de los datos en el artículo ; (5) cuando varios artículos fueron publicados por los mismos autores o grupos, se seleccionó el artículo más informativo o más reciente sencillo. Se evaluaron los estudios con los Downs y método de evaluación de la calidad Negro [13]; (6) posibles desacuerdos se resolvieron mediante discusión y consenso con el investigador principal (Xu).
Estadística y Análisis de Sensibilidad
Este meta-análisis se llevó a cabo en el software RevMan 5.2. Los cálculos estadísticos se utilizan con SPSS (versión 17.0 de SPSS Inc., IL, EE.UU.). El riesgo relativo (RR) y la diferencia de medias con intervalos de confianza del 95% (IC del 95%) se calcularon para los resultados continuos y los resultados dicotómicos, respectivamente. P & lt; 0,05 se consideró como una diferencia significativa en el valor entre los dos grupos. La estadística de I
2 se utilizó para investigar la heterogeneidad entre los estudios. La heterogeneidad se exploró por I
2 y χ
2, I
2 & lt; 50% indicó una pequeña inconsistencia y yo
2 & gt; 50% indica una gran inconsistencia. Cuando hubo una diferencia estadística en términos de la heterogeneidad (I
2 & gt; 50%), se utilizó el modelo de efectos aleatorios para agrupar los datos; De lo contrario, se seleccionó un modelo de efectos fijos.
El sesgo de publicación
Resultados
Descripción de los estudios
27 estudios de cohortes retrospectivos coincidieron con nuestros criterios y están incluidos en este meta-análisis. Un total de 6950 pacientes fueron incluidos en los 27 estudios, entre los cuales 24 (5130 casos) estimó la asociación de fusión de la
EML4-ALK
gen en el CPNM con un historial de tabaquismo; mientras que 17 estudios pusieron de relieve la asociación de la
EML4-ALK
reordenación de los tipos de tejidos (3360 casos); 13 documentos reflejan la relación de la
EML4-ALK
gen de fusión con estadios clínicos (2876 casos) y 26 investigaciones mostraron la asociación de este gen de fusión y el sexo de los pacientes (5797 casos). Para buscar algoritmo, los resultados de los criterios de selección y estrategias de búsqueda se muestran en la Fig. 1, y las características de los pacientes y se detectan los métodos de la
EML4-ALK
gen de fusión se muestran en la Tabla 1.
metanálisis directa y se agruparon los resultados
el meta-análisis de la literatura reveló 27 publicaciones, que incluyeron 6950 pacientes con CPNM; 472 de estos pacientes (6,8%) albergaba el
EML4-ALK
gen de fusión. 24 estudios de 27 documentan la correlación entre los antecedentes de tabaquismo y el
EML4-ALK
gen de fusión. No se detectaron sesgo significativa entre los dos grupos (p = 0,16 I 2 = 23%
) cuando se utilizó el modelo de efectos fijos. El resultado combinado se muestra en la Fig. 2A. En comparación con los casos fumadores, no fumadores con NSCLC tienen un mayor riesgo estadísticamente significativo de la presencia de la
EML4-ALK
gen de fusión (12,6% vs 3,4%, RR = 3,41; IC 95%, 2,72-4,27 ,
P Hotel & lt; 0,01). 17 estudios evaluaron la
EML4-ALK
gen de fusión en grupos de adenocarcinoma y no de adenocarcinoma, y la heterogeneidad fue indentified a través de los 16 informes (
P = 0,26
Me
2 = 17%) . A continuación, se analizaron los datos mediante un modelo de efectos fijos. Los resultados indicaron que la frecuencia de fusión
EML4-ALK
es mayor en el grupo de adenocarcinoma que en el grupo no-adenocarcinoma (11,2% vs 3,3%, RR = 2,30, IC del 95%, 1,60 a 3,31,
P
& lt; 0,01) en la Fig. 2B. 13 estudios expresan la asociación entre el estadio del tumor y el
EML4-ALK
gen de fusión. No existe una tendencia significativa entre la fase I-II y fase III-IV (
P = 0,57
Me
2 = 0%); Por lo tanto, los datos se analizaron mediante un modelo de efectos fijos. Nuestros resultados sugieren que hubo un aumento estadísticamente significativo en la frecuencia de
EML4-ALK
mutaciones en la etapa III-IV que en la etapa I-II (8,2% frente a 4,0%, RR = 0,52, IC del 95%, 0,38 a 0,72,
P Hotel & lt; 0,01) en la Fig. 2C. Además, 26 de estos 27 estudios documentan la
EML4-ALK sobre Fusion en grupos femeninos y masculinos. No se detectaron sesgo significativa entre los dos grupos (
P = 0,08
Me
2
= 30%) y se analizaron los datos mediante un modelo de efectos fijos. Nuestros resultados sugieren que no hubo diferencias significativas entre los grupos de hombres y mujeres. (7,6% frente a 6,3%, RR = 1,06; IC del 95%, 0,89 a 1,27; p = 0,52) en la Fig. 2D
(A los fumadores vs no fumadores; B vs adenocarcinomas no adenocarcinomas, etapas C I-II frente a los estadios III-IV; D macho vs femenina).. Diagrama de bosque del riesgo relativo (RR) de las características clinicopatológicas con
EML4-ALK
pacientes del gen de fusión. La estimación del RR de cada ensayo individual corresponde a la media de los cuadrados y la línea horizontal da la IC del 95%. En cada línea, el número de eventos se representan como fracciones del número total; opciones al azar se muestran para ambos grupos de tratamiento. Para cada subgrupo, la suma de las estadísticas, junto con el RR de resumen se representan por medio de los diamantes sólidos. Una prueba de heterogeneidad entre los ensayos dentro de un subgrupo A continuación se da en el resumen de las estadísticas.
También extendemos nuestro estudio para llevar a cabo tres métodos (FISH, RT-PCR y IHC) para la comparación directa de sensibilidad y especificidad. Entre los 3.813 pacientes incluidos en el estudio FISH, se encontró que 336 pacientes (8,8%,) para tener el
EML4-ALK
reordenamiento. Entre los 5.236 pacientes, 280 (5.3%) fueron significativamente positivo por detección de RT-PCR. Un total de 2.688 pacientes tuvo éxito detección de tinción IHC de la
EML4-ALK
expresión de la fusión y de 191 pacientes albergaba el
EML4-ALK
gen de fusión (7,1%) en la Tabla 2.
en este análisis, 27 estudios evaluó el
EML4-ALK
gen de fusión en diferentes grupos étnicos. La diferencia de las tasas de fusión de la población asiática y no asiático fue significativa; había 6.950 pacientes seleccionados de 27 ensayos aleatorios, 4906 en Asia y 2.044 de poblaciones no asiáticas. Los pacientes en los grupos de etnia no asiáticos tenían una tasa de mutación más alta que las de los grupos de origen asiático (8,5% frente a 6,1% χ
2 = 12.80, P = 0,00) en la Tabla 3.
Había 694 pacientes con
EGFR
mutaciones y 107 pacientes con
KRAS
mutaciones. Además, había 214 pacientes con el gen de fusión
EML4-ALK
, tal como se resume en la Tabla 4. 199 pacientes que albergan el
EML4-ALK
gen de fusión tenía de tipo salvaje
EGFR Opiniones y
KRAS
. El análisis estadístico demostró una asociación significativa del gen de fusión
EML4-ALK
con el tipo salvaje
EGFR gratis (
P = 0.00
prueba de McNemar) y
KRAS
(
P = 0.00
prueba de McNemar). Sin embargo, se identificaron 15
EML4-ALK sobre Fusion pacientes con CPNM en nuestro estudio que mostraban mutaciones coexistentes en
EGFR
en la Tabla 4.
Publicación Bias
El sesgo de publicación puede existir cuando los resultados no significativos permanecen inéditos. gráfico en embudo de Begg se realizó para evaluar el potencial de sesgo de publicación en toda la literatura. Como se muestra en la Fig. 3, la forma simétrica de los gráficos en embudo no revela ninguna evidencia de sesgo de publicación
(fumadores frente a los no fumadores;. Adenocarcinomas B vs los no adenocarcinomas, etapas C I-II frente a los estadios III-IV; D macho vs femenina).
Discusión
de acuerdo con las características biológicas específicas de tumor, las terapias molecularmente dirigidos demostraron recientemente una nueva estrategia que demostró la importancia de los pacientes del subgrupo pequeños. El gen de fusión
EML4-ALK
representa un nuevo subgrupo de pacientes con CPNM que responden positivamente a los inhibidores de ALK [11].
En la actualidad, el más completo meta-análisis sobre las características clínicas de la
EML4-ALK
gen de fusión se hizo en nuestro estudio. Se analizaron 6.950 casos plenamente de 27 artículos. Nuestros resultados mostraron una incidencia más baja (6,8%) del
EML4-ALK
translocación entre los pacientes con CPNM no seleccionados; esto resultó ser coherentes con los informes anteriores (1,4% ~ 11.6%) [16,17,20]. Dado que la incidencia de
EML4-ALK
es baja en pacientes con CPNM, es necesaria para dilucidar las características clínico-patológicas de la
EML4-ALK sobre Fusion cáncer de pulmón gen positivo para mejorar la eficiencia de cribado. Nuestros resultados indican que el
EML4-ALK
gen de fusión se produjeron predominantemente en no fumadores, pacientes con adenocarcinoma, aunque no se encontró ninguna diferencia estadística entre los pacientes masculinos y femeninos. La interpretación probable de este fenómeno es que cuenta adenocarcinoma para una parte importante de los pacientes de sexo femenino que rara vez fuman. Los resultados mostraron que por encima de
EML4-ALK sobre Fusion carcinogénesis relacionado con el gen podría ser diferente de la inflamación crónica inducida por el tabaquismo o la tuberculosis [41]. Por lo tanto, creemos que las características clínicas, tales como el consumo de tabaco, y el adenocarcinoma, se deben utilizar para seleccionar a los pacientes para
EML4-ALK
detección del gen de fusión.
Mientras tanto, se encontró que la incidencia de EML4-ALK pacientes fusión III-IV fue ligeramente mayor que en los pacientes en estadio I-II. Sugerimos que los pacientes con CPNM deben terminarse
EML4-ALK
detección de fusión ALK antes del tratamiento inhibidor molecular. Además, esta etapa de distribución desequilibrada podría haber sido debido a la disponibilidad de tejidos congelados frescos para la RT-PCR, que es más probable en pacientes operables (estadio I y III), pero difícil para la etapa II y IV pacientes. Sin embargo, las incidencias de
EML4-ALK
reordenamientos en pacientes en estadio III fueron mayores que en las otras etapas [25,42,43]. En el estudio de Takamochi, la proporción de afectación de los ganglios linfáticos en el
EML4-ALK sobre Fusion adenocarcinoma gen positivos fue significativamente más frecuente que en la contraparte negativa [34]. Según el informe de Paik,
EML4-ALK sobre Fusion adenocarcinomas de genes positivos pueden hacer metástasis a los ganglios linfáticos [44], y Vincent informó que
EML4-ALK
tumores con genes de fusión positivo tienden a tener linfático nodo y metástasis cerebrales [45]. Todos los hallazgos mencionados anteriormente han sido potencialmente involucrados en la determinación de por qué el gen de fusión se observa con más frecuencia en el CPNM avanzado.
En la actualidad, varias metodologías se utilizan para detectar
EML4-ALK sobre Fusion, incluyendo pescado, RT-PCR y IHC. En nuestro meta-análisis, la tasa positiva de FISH, RT-PCR y IHC fue del 8,8%, 5,3% y 7,1%, respectivamente. Un método preciso y fiable para la detección de
EML4-ALK sobre Fusion es crucial para la selección de pacientes con NSCLC que son candidatos para el tratamiento con
ALK
inhibidores. Aunque el ensayo FISH se ha utilizado para identificar a los pacientes con el
EML4-ALK
gen de fusión en los ensayos clínicos, un método estándar de oro para determinar el
EML4-ALK
gen de fusión no se ha establecido. Nuestra investigación reveló que los métodos populares utilizados para detectar la
EML4-ALK
gen de fusión son el pescado y RT-PCR. Teóricamente, RT-PCR y FISH dos enfoques para la detección de genes de fusión; Sin embargo, ambos tienen limitaciones considerables en la práctica clínica. RT-PCR requiere muestras de tejido fresco para la extracción de RNA y un ensayo de FISH fiable requiere un buen alcance de fluorescencia y experiencia técnica. IHC para probar
EML4-ALK sobre Fusion es un método bien establecido, sobre todo porque el costo de IHC es mucho menor que la de los peces. Así IHC podría ser un método de detección mucho más conveniente y rentable para la
EML4-ALK
gen de fusión en pacientes con NSCLC [41]. Sin embargo, debido a la metodología de RT-PCR puede no identificar nuevos reordenamientos de parejas de fusión previamente no EML4-ALK variantes o desconocidas y su proceso puede estar contaminada con facilidad, su sensibilidad y especificidad aún no se han validado [35]. IHC tiene las ventajas de ser ampliamente disponible, relativamente fácil de realizar y conserva la información morfológica, lo que permite la evaluación de confianza de genes aberrantes en las células tumorales. Varios anticuerpos ALK, reportados en estudios recientes, muestra que IHC tiene alta concordancia con el pescado. Por lo tanto, estos resultados sugieren que en la práctica habitual, IHC ensayo es una herramienta de valor para la preselección de los pacientes con gen de fusión ALK en la práctica clínica, y la prueba FISH se puede realizar como un método de confirmación. Esto es consistente con los informes anteriores [34,35,46].
Debe tenerse en cuenta, que por primera vez en nuestros estudios, hemos detectado que el
EML4-ALK
gen de fusión apareció más con frecuencia en pacientes no asiáticos, a diferencia de sus homólogos de Asia; esto significa que la prevalencia de
EML4-ALK sobre Fusion en la población no asiática es mayor que en otros grupos étnicos. Este resultado indica que el
EML4-ALK sobre Fusion pueden estar relacionados con el origen étnico no asiático, en lugar de
EGFR
mutaciones, que están vinculados a los asiáticos. Wu informó recientemente que entre los pacientes con CPNM con fecha disponible en los datos etnia y tipo de variante para el
EML4-ALK
gen de fusión, variante 3 (52,3%) era el tipo más común en la población china, mientras que la variante 1 ( 75.7%) fue más común en la población caucásica [47]. Estos resultados indican además que la prevalencia del gen de fusión
EML4-ALK
puede variar entre los diferentes grupos étnicos.
A pesar de
EML4-ALK sobre Fusion y
EGFR
mutaciones se informó anteriormente a ser mutuamente excluyentes, varios estudios han demostrado que
EML4-ALK
reordenamientos pueden ocurrir simultáneamente con
EGFR
mutaciones [48,49]; sin embargo, estos pueden ser eventos raros. Nuestros datos demuestran que hay 15 (15/6950) de los pacientes que albergaban concomitante
EML4-ALK sobre Fusion y
EGFR
mutaciones. Además, la comparación de
EML4-ALK
reordenamiento con el
KRAS
mutaciones en las mismas muestras de NSCLC reveló que el
EML4-ALK
gen de fusión se excluyen mutuamente de la
KRAS
mutaciones. Por lo tanto, se sugiere un modo paso a paso para seleccionar las mutaciones genéticas en CPNM: en primer lugar para
KRAS
, en segundo lugar para
EGFR
,
EML4-ALK
translocación, y luego por concomitante
EML4-ALK sobre fusion y
EGFR
mutaciones. Si un paciente es positivo para un
KRAS
mutación, no se requerirán pruebas moleculares más. El enfoque de tratamiento se centrará en la quimioterapia, como tumores con mutaciones somáticas en
KRAS
, que codifica una GTPasa aguas abajo de
EGFR
, presentan una mayor resistencia a los fármacos dirigidos. Si el paciente es negativo para
KRAS mutaciones
, será necesario para la detección de
EGFR
mutaciones y la
EML4-ALK
gen de fusión. Un resultado positivo para cualquiera indicará el tratamiento molecular utilizando
EGFR
inhibidores de tirosina quinasa (TKI) o
ALK
inhibidor. Cuando los pacientes albergan concomitante
EML4-ALK sobre Fusion y
EGFR
mutaciones, las estrategias de tratamiento pueden ser útiles, ya que este subgrupo tiene un genotipo específico con objetivos terapéuticos duales. Como el informe de Yang [40], las pruebas de los niveles de fosforilación relativa de
EML4-ALK
y
EGFR
podría ayudar a guiar la selección de
ALK
inhibidor o
EGFR
-TKIs en la práctica clínica.
Conclusión
Nuestro análisis indica que
EML4-ALK-positivo
NSCLC comprendía un subgrupo único de los adenocarcinomas con características clinicopatológicas distintas. También llegamos a la conclusión de que
EML4-ALK
fusión se excluyen mutuamente de mutación de EGFR
KRAS
mutaciones. En comparación con los no-
EML4-ALK-positivo
NSCLC, este grupo se enriquece significativamente en los pacientes no fumadores con adenocarcinoma. La tasa positiva del
EML4-ALK
la expresión del gen de fusión en las mujeres fue ligeramente superior a la de los hombres, pero no de forma significativa. Estos pacientes suelen presentar en las etapas finales, que no es susceptible de la resección quirúrgica. Por lo tanto, los regímenes de diana molecular que se dirigen a la
EML4-ALK
proteína de fusión sería un método terapéutico efectivo, novedoso para ellos. Nuestros estudios representan
EML4-ALK
de fusión basada en las características clinicopatológicas únicas. Además, el ensayo de HC es una herramienta de valor para la preselección de los pacientes con gen de fusión ALK en la práctica clínica, y la prueba FISH se puede realizar como un método de confirmación.
Apoyo a la Información
S1 PRISMA Lista de verificación.
doi: 10.1371 /journal.pone.0117333.s001 gratis (DOC)