Extracto
Antecedentes
virus del papiloma humano de alto riesgo (VPH) es un virus oncogénico que causa el cáncer de orofaringe, y tiene un resultado favorable después del tratamiento. A diferencia de en el cáncer orofaríngeo, la prevalencia y el papel de VPH de alto riesgo en la etiología del carcinoma de células escamosas de la hipofaringe (HPSCC) es incierto.
Objetivo
El objetivo del presente estudio fue evaluar el efecto y la importancia pronóstica de VPH de alto riesgo en pacientes con HPSCC.
Métodos
en el estudio participaron 64 sujetos con HPSCC que se sometieron a cirugía radical con o sin terapia adyuvante basada en la radiación. sitios tumorales primarias fueron el seno piriforme en 42 pacientes, de la pared posterior de la faringe en 19 pacientes, y el área poscricoidea en 3 pacientes. El VPH de alto riesgo de hibridación in situ se realizó para detectar la infección por VPH.
Resultados
La tasa positiva de VPH de alto riesgo de hibridación in situ fue del 10,9% (7/64). Hubo una diferencia significativa en la fracción de positivos de VPH de alto riesgo entre el cáncer de seno piriforme (16,7%), el cáncer de la pared posterior de la faringe (0%), y el cáncer área poscricoidea (0%) (p = 0,042). El examen de laringoscopia reveló una apariencia granulomatosa y exofítico en el 85,7% (6/7) de los pacientes con cáncer de seno piriforme VPH-positivo de alto riesgo, pero sólo en el 31,4% (11/35) de los pacientes con alto riesgo de VPH-negativas piriforme cáncer de seno (p = 0,012). Se encontraron correlaciones significativas entre positivo de VPH de alto riesgo y una menor edad (p = 0,050) y la condición de no fumadores (p = 0,017). pacientes VPH-positivos tuvieron una supervivencia significativamente mejor libre de enfermedad (p = 0,026) y la supervivencia específica de la enfermedad (p = 0,047) que los pacientes negativos de VPH.
Conclusiones
El VPH de alto riesgo la infección está significativamente relacionado con el cáncer piriforme sinusal en pacientes con HPSCC
Visto:. Joo YH, Lee YS, Cho KJ, Parque JO, Nam CI, CS Kim, et al. (2013) Características y sus implicaciones pronósticas de Alto Riesgo cánceres asociados al VPH hipofaringe. PLoS ONE 8 (11): e78718. doi: 10.1371 /journal.pone.0078718
Editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: 22 Julio, 2013; Aceptado: 18 Septiembre 2013; Publicado: 11 de noviembre 2013
Derechos de Autor © 2013 Joo et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. No hay corriente fuentes externas de financiación para este estudio
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
carcinoma de células escamosas de la hipofaringe (HPSCC) es el más agresivo. malignidad de la región de cabeza y cuello que se produce en el tracto aerodigestivo; 70-80% de los casos se encuentran en una fase avanzada III y IV debido a las características agresivas del tumor, la máxima frecuencia de metástasis ganglionar y submucosa extensión [1]. El consumo de tabaco y el consumo excesivo de alcohol son, probablemente, los factores de riesgo más conocidos para HPSCC. Sin embargo, alrededor del 20% de los pacientes con esta enfermedad no están expuestos a estos factores de riesgo, y sólo una pequeña proporción de individuos que están expuestos al tabaco desarrollar carcinoma de células escamosas (SCC) de la cabeza y el cuello [2]. Recientemente, el virus del papiloma humano (VPH) se ha demostrado ser de importancia pronóstica, sobre todo en SCC de la orofaringe. Algunos estudios sugieren que el VPH, especialmente los tipos 16 y 18, puede ser responsable de un pequeño subgrupo de SCC oral y hasta 50% de la orofaringe SCC [3], [4]. VPH-positivo orofaríngea SCC parece ser diferente de SCC orofaríngeo VPH-negativo con respecto a la diferenciación tumoral, factores de riesgo y los cambios genéticos que están presentes, lo que indica que el VPH-positivo orofaríngea SCC representa una entidad tumoral separado de SCC orofaríngeo VPH-negativas, que tiene vías moleculares específicos asociados con su tumorigenicidad [4], [5]. En contraste con SCC de la orofaringe, se sabe poco acerca de la importancia del VPH en otros subsitios tumor en la cabeza y el cuello. En concreto, no está claro si las correlaciones encontradas en la orofaringe SCC pueden ser extrapolados a HPSCC. El objetivo del presente estudio fue examinar la presencia de VPH en las muestras de HPSCC. Por otra parte, las características clínico-patológicos y enfermedades resultados se correlacionaron con la condición de VPH.
Materiales y Métodos
Ética declaración
El protocolo de estudio fue aprobado por el Consejo de la Catholic Medical Revisión Institucional Centrar. escrito el consentimiento informado se obtuvo de todos los pacientes.
Pacientes y muestras tumorales
Los datos clínicos y patológicos de 105 pacientes que fueron diagnosticados con HPSCC y se sometieron a cirugía en el Departamento de Otorrinolaringología SNP, la Universidad Católica de Corea, Seúl, Corea, de 1996 a 2011, se revisaron retrospectivamente. Los criterios para la inscripción son los siguientes: (1) pacientes fueron previamente no tratados por HPSCC; (2) pacientes tenían SCC demostrado por biopsia; (3) pacientes recibieron la cirugía para el tratamiento primario; (4) la disponibilidad de las muestras patológicas originales. Se excluyeron los pacientes que cumplan al menos uno de los siguientes criterios: (1) pacientes recibieron quimioterapia para el tratamiento primario antes de, o como una alternativa a la cirugía; (2) de los pacientes que reciben tratamiento para la recurrencia del tumor primario; o (3) pacientes con metástasis a distancia en el momento de la presentación inicial. Un total de 64 pacientes cumplieron estos criterios y fueron incluidos en el estudio. El período de seguimiento varió de 5 a 126 meses, con un período de seguimiento medio de 32,0 meses. En nuestra institución, la elección inicial para la terapia radical es principalmente una cirugía, incluyendo faringectomía parcial, en el que la metástasis de los ganglios linfáticos del cuello se trata mediante la disección del cuello. Todos los pacientes fueron tratados con resección del tumor primario y la disección del cuello. Para la escisión del tumor, 12 (19%) pacientes fueron sometidos a faringectomía parcial con preservación laríngea, 32 (50%) pacientes fueron sometidos a una laringectomía parcial con faringectomía parcial, 14 (22%) pacientes fueron sometidos a una laringectomía total con faringectomía parcial, 5 (8%) pacientes fueron sometidos laringofaringectomía total y 1 paciente (1%) fueron sometidos a laryngopharyngoesophagectomy total. Indicaciones y modalidades para la radio adyuvante (quimio) terapia variado con el tiempo; márgenes positivos o cercanos se encuentran en la resección, en estadio avanzado T, invasión linfovascular, invasión perineural, metástasis ganglionar múltiple o propagación extracapsular son las conclusiones que requieren un tratamiento adicional. Los pacientes sometidos a un examen endoscópico de la hipofaringe laringoscopia o rígido con documentación fotográfica antes de la cirugía. Los pacientes se clasifican de acuerdo a la edición de 2007 de la clasificación T /N /M del Comité Americano Conjunto sobre el Cáncer (AJCC).
La hibridación in situ de VPH
Las secciones de tejido (4- m de espesor) se preparó a partir de tejidos fijados con formalina, incluidos en parafina y se monta en 3-aminopropylmethoxysilane recubierto de diapositivas. La hibridación in situ se procesa en un sistema de referencia automatizado de Ventana Medical Systems (Tucson, AZ, EE.UU.) utilizando INFORM
® VPH III Familia 16 de la sonda (cóctel de HPV subtipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45 , 51, 52, 56 y 66, Ventana Medical Systems) como se describe anteriormente [6], [7]. Este sistema elimina la cera de parafina del tejido, somete a digestión por proteasas, y luego se hibrida el tejido con una sonda. El complejo sonda-diana se detecta por la acción de la fosfatasa alcalina en el tetrazolio nitroazul cromógeno y bromochloroindolyl fosfato, que produce un color azul oscuro con un colorante de contraste de color rosa para las células VPH negativo debido a rojo rápido nuclear. Evaluación de la señal de hibridación nuclear fue realizada por un patólogo que se había especializado en la cabeza y el cuello de la patología (YS Lee).
El análisis estadístico
Para determinar la importancia de la asociación entre la alta -Riesgo VPH y las características clínico-patológicas, prueba exacta de Fisher, análisis de regresión logística múltiple, el análisis de regresión lineal múltiple y análisis de correlación se realizaron, según el caso. La supervivencia se determinó utilizando el método de Kaplan-Meier. Se utilizó el modelo de riesgos proporcionales de Cox con las estadísticas de coeficiente de riesgo para identificar las variables asociadas de forma independiente con la supervivencia. Un p & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativo. Todos los cálculos se realizaron con el programa SPSS ver el software. 16.0 (SPSS, Chicago, IL, EE.UU.)
Resultados
Características de los pacientes
La mediana de edad fue de 60,6 años (rango, 43-80 años).; había 63 hombres y 1 mujer. El hábito de fumar se registró en todos los pacientes: los no fumadores (18 pacientes nunca habían fumado), los ex fumadores (6 pacientes habían dejado de fumar al menos 1 año antes de la cirugía) o fumadores actuales (40 pacientes seguían fumando). El consumo de alcohol también se registró: 28 pacientes eran no bebedores, 10 pacientes eran bebedores moderados (1-3 bebidas por semana), y 26 pacientes eran grandes bebedores (4-7 bebidas por semana). El sitio del tumor primario original se registró en todos los pacientes y comprendía el seno piriforme en 42 pacientes, la pared posterior de la faringe en 19 pacientes, y el área poscricoidea en 3 pacientes. En cuanto a las etapas patológicas, había 6, 24, 20, y 14 pacientes con estadio T1, T2, T3, T4 y el cáncer, respectivamente. En cuanto a la etapa de los ganglios linfáticos cervicales, había 16, 11, 35, y 2 casos en N0, N1, N2, N3 y, respectivamente. En cuanto a la diferenciación de las células tumorales, hubo 12, 41, y 11 casos de bien diferenciado (G1), moderadamente diferenciado (G2), y pobremente diferenciado HPSCC (G3), respectivamente. se observó implicación margen patológica en 15 (23%) de los 64 pacientes, y 44 pacientes recibieron radioterapia postoperatoria. Se observó invasión linfovascular en 43 pacientes, y se observó diseminación extracapsular de un ganglio metastásico del cuello en 34 pacientes.
La relación entre la positividad de VPH de alto riesgo y parámetros clínico (Tabla 1) guía
Alto se observó HPV de riesgo (subtipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, y 66) en 7 (10,9%) de 64 pacientes HPSCC. Hubo una correlación significativa entre los resultados de VPH de alto riesgo positivos y localización del tumor primario (p = 0,042). La tasa de resultados de la prueba de VPH de alto riesgo positivos entre los 42 pacientes con cáncer de seno piriforme fue del 16,7%, mientras que el de los 19 pacientes con cáncer de la pared posterior de la faringe y 3 pacientes con cáncer área poscricoidea fue del 0%. examen de laringoscopia de los tejidos de la hipofaringe demostró que 6 de los 7 pacientes (85,7%) con cáncer de seno piriforme VPH-positivo de alto riesgo mostraron una apariencia granulomatosa y exofítico, pero sólo 11 de los 35 pacientes (31,4%) con VPH de alto riesgo cáncer de seno piriforme -negativa mostró este aspecto (p = 0,012) (Fig. 1). Además, la edad más joven y el estado de no fumar se asociaron con resultados positivos de VPH de alto riesgo en HPSCC (p = 0,050 yp = 0,017, respectivamente). Sin embargo, no hubo una relación significativa entre el género, el consumo de alcohol, el estadio T, metástasis en ganglios linfáticos cervicales, la diferenciación de las células tumorales, invasión linfovascular, extensión extracapsular y de VPH de alto riesgo. El análisis multivariado mostró que sólo el estado de no fumadores se correlacionó significativamente con la positividad de VPH de alto riesgo (p = 0,015). El odds ratio fue de 18,02 (intervalo de confianza del 95% [IC]: 1,76 a 184,11) para los no fumadores en comparación con los fumadores actuales.
Las secciones verticales de los especímenes de cáncer de seno piriforme izquierdo positivas para el VPH de alto riesgo (B ).
La relación entre la positividad de VPH de alto riesgo y la tasa de supervivencia
La supervivencia libre de enfermedad a 5 años (DFS), la supervivencia específica de la enfermedad (DSS), y la supervivencia global tasa (OS) en nuestra cohorte fueron 52%, 60% y 57%, respectivamente. Los pacientes con negatividad VPH de alto riesgo tenían una significativamente peor SSE a 5 años (p = 0,026) y DSS (p = 0,047) en comparación con los pacientes con positividad de VPH de alto riesgo de acuerdo con las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier (Tabla. 2 ) (Figura 2). Por otro lado, sitio del tumor primario, cervical metástasis de los ganglios linfáticos y la propagación extracapsular se encontraron estar asociada con 5-años DFS, DSS, y OS por análisis univariado. Multivariante de Cox análisis de regresión confirmó la asociación significativa entre la extensión extracapsular y DFS 5 años (hazard ratio [HR], 4,70; IC del 95%, 1,88-11,75; p = 0,001) y DSS (HR, 4,50; IC del 95%, 1.63- 12,43; p = 0,004). Los detalles del análisis multivariante se proporcionan en la Tabla 3.
Discusión
La hipofaringe se extiende desde el borde superior de la epiglotis y la faringoepiglótico pliegues del hueso hioides a la el borde inferior del cartílago cricoides. Se divide en tres subsitios anatómicas principales: los senos piriformes, la zona poscricoidea, y la pared posterior de la faringe [8]. HPSCC es un cáncer muy agresivo que generalmente se diagnostica en una etapa avanzada, y por lo tanto tiene un mal pronóstico y una tasa de supervivencia baja. Tratamiento multidisciplinario incluyendo la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia se ha aplicado para el tratamiento de este tumor, y se ha mejorado el pronóstico de los pacientes [9] - [11]. En este estudio, se investigó la correlación entre el VPH de alto riesgo y su importancia pronóstica en pacientes con HPSCC que fueron tratados con cirugía radical con o sin terapia adyuvante. Aunque una proporción ligeramente mayor de pacientes con tumores positivos para VPH de alto riesgo recibieron radiación adyuvante (71%, 5 de los 7 pacientes) en comparación con aquellos con tumores negativos de VPH de alto riesgo (68%, 39 de 57 pacientes), la tasa de DSS 5 años aumentó dramáticamente con la positividad de VPH de alto riesgo (100% vs 54%). tumores negativos de VPH de alto riesgo parecen ser más agresivo con o sin radioterapia adyuvante. Los pacientes con VPH de alto riesgo HPSCC positivo tenían un DFS 100% y DSS. Sin embargo, sólo los pequeños pacientes con VPH de alto riesgo HPSCC positivo tratados con cirugía primaria se incluyeron en este estudio. Este resultado tiene que ser probado en un número mayor de HPSCC paciente tratado con cirugía o quimiorradioterapia
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En un estudio comparativo internacional en ocho zonas geográficas, la seroprevalencia frente a partículas similares al virus HPV y el ADN del VPH de alto riesgo HPV16 y HPV18 fue relativamente baja en Corea [12]. A pesar de la prevalencia de la infección por VPH varía según los grupos de edad, áreas geográficas y métodos de detección; los informes sobre la prevalencia global de la infección por el VPH es del 10-15% [13]. Hemos informado anteriormente de que la prevalencia de la infección por VPH en el cáncer bucal y orofaríngeo fue de 6,7% y 27,3%, respectivamente [6]. En este estudio, la tasa positiva de VPH de alto riesgo de hibridación in situ fue del 10,9%. Shin et al informaron de que el cáncer orofaríngeo relacionado con el VPH aumentó significativamente durante el período 1999-2009, sobre todo en los jóvenes, mientras que los sitios no relacionados con el VPH, tales como la laringe e hipofaringe, disminuyeron notablemente en ambos sexos [14]. Durante las últimas décadas, Corea ha experimentado un crecimiento rápido socioeconómica; que tiene una de las tasas de crecimiento más altas del mundo. Hay cambios rápidos en el estilo de vida, incluyendo el comportamiento sexual en Corea, a partir de un estilo de vida asiática conservadora a un estilo de vida occidental más abierto. Por lo tanto, se necesitarán una mejor comprensión del impacto de la infección por el VPH y el cáncer asociado de la cabeza y el cuello con el fin de gestionar esta población en crecimiento con eficacia
En el presente estudio., Hemos demostrado que HPSCC en el seno piriforme eran más propensos a ser VPH relacionada que en otros subsitios de la hipofaringe. El cáncer de seno piriforme surge de la mucosa del subsitio anatómico de la hipofaringe representado como análoga a una pirámide invertida situado lateral a la laringe, con la base situada por encima y el anterior, lateral, y las paredes medial estrechamiento inferiormente para formar el vértice con su punta que se extiende ligeramente por debajo del cartílago cricoides [8]. El mecanismo exacto de la infección por VPH en la región de la hipofaringe sigue siendo incierto, pero el fácil acceso al seno piriforme y los factores microambientales favorables pueden ser las causas de la alta frecuencia de VPH identificada en el seno piriforme. También se observó que el estado de infección por VPH se relaciona con las características generales característicos de los tumores. Al igual que en los cánceres orofaríngeos relacionados con el VPH, el cáncer de seno piriforme VPH-positivo mostró una tendencia a que granulomatosa y el crecimiento exofítico, mientras que el VPH-negativos de cáncer de seno piriforme tendía a demostrar ulcerosa o crecimiento plano.
Hubo algunas limitaciones a este estudio. La principal limitación es que se empleó un análisis retrospectivo. La segunda preocupación era el sesgo de selección en el que sólo los pacientes tratados con cirugía primaria fueron incluidos. En tercer lugar, los pacientes con HPSCC en diferentes subsitios y etapas T no se distribuyen por igual. En cuarto lugar, no hemos podido probar el funcionamiento de los tejidos HPSCC para el VPH utilizando ensayos basados en PCR. Por último, la mediana del período de seguimiento de este estudio fue relativamente corto. Se pensaba que había limitaciones de los datos de DFS y DSS. Se requieren estudios prospectivos y aleatorizados futuros que evalúen los resultados oncológicos tras diferentes modalidades de tratamiento para abordar estas cuestiones.
En conclusión, los resultados presentados en este estudio sugieren que la infección por VPH de alto riesgo es más probable que esté asociado con el seno piriforme cáncer de cáncer en otros subsitios en pacientes con HPSCC. Sobre la base de nuestros resultados, creemos que la infección por VPH de alto riesgo es un predictor significativo de la reducción de la recurrencia y la supervivencia prolongada. Una adecuada evaluación de la condición de VPH de alto riesgo puede proporcionar una valiosa información pronóstica en pacientes con HPSCC.
Reconocimientos
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