Extracto
Objetivo
El significado pronóstico de la expresión de CD24 para la supervivencia en pacientes con cáncer gástrico sigue siendo controvertido. Hemos llevado a cabo un meta-análisis para investigar el impacto de la expresión de CD24 en las características clínico-patológicos y los resultados de supervivencia en el cáncer gástrico.
Métodos
Una búsqueda exhaustiva de la literatura de las bases de datos electrónicas PubMed, EMBASE, Red de la ciencia y la china National Infrastructure conocimiento (CNKI; hasta al 8 de abril de 2014) se realizó para los estudios pertinentes utilizando múltiples estrategias de búsqueda. Se analizaron las correlaciones entre la expresión de CD24 y las características clínico-patológicas y la supervivencia global (SG).
Resultados
Se incluyeron un total de 1.041 pacientes con cáncer gástrico de 9 estudios. Los odds ratios agrupados (OR) indicaron la expresión de CD24 se asoció con la profundidad del tumor (OR = 0,45, 95% intervalo de confianza [IC] = 0,32 a 0,63; P & lt; 0,00001), el estado de los ganglios linfáticos (OR IC = 0,40, 95% = 0,25 a 0,64; p = 0,0001) y el nodo de la metástasis tumoral () estadio TNM (OR = 0,56, IC del 95% = 0,41 a 0,77; p = 0,0003). El cociente de riesgos instantáneos agrupado (HR) para el sistema operativo mostró sobreexpresión de CD24 redujo OS en el cáncer gástrico (HR = 1,99; IC del 95% = 1.29 a 3.7, P = 0,002). Considerando que, OR combinados mostraron que la expresión de CD24 no tuvo correlación con la diferenciación del tumor o Lauren clasificaciones.
Conclusión
sobreexpresión de CD24 en pacientes con cáncer gástrico indicó peores resultados de supervivencia y se asoció con el pronóstico clínico-patológico común pobres factores
Visto: JX. Wu, Zhao YY, Wu X, Una HX (2014) Importancia clínico-patológicos y pronóstico de la sobreexpresión de CD24 en pacientes con cáncer gástrico: Un meta-análisis. PLoS ONE 9 (12): e114746. doi: 10.1371 /journal.pone.0114746
Editor: Yitao Ding, Nanjing, China
Recibido: 25 Junio, 2014; Aceptado: 13 Noviembre 2014; Publicado: December 12, 2014
Copyright: © 2014 Wu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
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Financiación:. Los autores no tienen ningún soporte o financiación reportar
Conflicto de intereses:. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia.
Introducción
el cáncer gástrico (CG) es el cuarto cáncer más común y la segunda causa principal de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo [1]. A pesar de haber sido sometidos a resección radical y la terapia adyuvante postoperatoria, la mayoría de los pacientes con GC morirán de recurrencia y metástasis. Varios parámetros clínico-patológicos tales como el tamaño del tumor, el tipo histológico, la diferenciación del tumor, la profundidad de la invasión tumoral, afectación de los ganglios linfáticos regionales, metástasis a distancia y el estadio tumoral, se han reportado como factores pronósticos importantes para GC [2] - [6]. Sin embargo, el avance en el tratamiento de GC era relativamente pequeño en las últimas décadas. La comprensión de los mecanismos moleculares que conducen al desarrollo y la progresión de GC sigue siendo un reto importante en la investigación de la traducción.
CD24, un glicosilfosfatidilinositol (GPI) proteína de membrana anclada a, es un ligando de P-selectina, que es una molécula de adhesivo sobre las células y plaquetas endoteliales activadas [7] - [10]. CD24 se expresa por los linfocitos B, células T, neutrófilos, tejido neuronal, queratinocitos y células epiteliales tubulares renales [11] - [13]. Varios estudios han demostrado que el CD24 juega un papel importante en la regulación de la apoptosis de células B, la transducción de señales de leucocitos, la adhesión de leucocitos y la selección de células o la maduración durante la hematopoyesis [8] -. [10], [14], [15]
el uso de inmunohistoquímica, una serie de estudios ha revelado que CD24 se expresó en una variedad de tumores malignos humanos, tales como el carcinoma nasofaríngeo, cáncer de pulmón no de células pequeñas, cáncer de mama, carcinoma hepatocelular, cáncer pancreático, cáncer colorrectal, célula renal carcinoma, carcinoma de vejiga, cáncer de ovario, cáncer de próstata y colangiocarcinoma intrahepático [16], [17]. La expresión de CD24 podría facilitar las interacciones de las células cancerosas con las células endoteliales y las plaquetas, lo que promueve la diseminación de las células cancerosas que expresan CD24-[18], [19]. Estudios anteriores han demostrado que la expresión de CD24 se correlaciona con la progresión tumoral y un mal pronóstico en diversos carcinomas [20]
Aunque existe evidencia de que CD24 es un factor importante implicado en características clinicopatológicas [21] -. [29 ] y el pronóstico de GC [22], [23], se ha informado de algunos resultados contradictorios. Un estudio sobre CD24 en GC informó que la expresión de CD24 positivo tiende a indicar peores resultados de supervivencia, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa [27]. Por otra parte, otros dos estudios recientes sobre un panel de marcadores tumorales demostraron que la expresión de CD24 no fue un factor pronóstico independiente para los pacientes con GC [25], [28]. Ya sea discrepancia en estos datos era debido a los tamaños de muestra limitados o heterogeneidad genuina es aún desconocido. Para abordar las cuestiones controvertidas, un meta-análisis se llevó a cabo para determinar la asociación entre CD24 y los parámetros clínico-patológicos, así como el significado de la expresión de CD24 en la predicción de los resultados clínicos en GC.
Materiales y Métodos
Estrategia de búsqueda de
Una búsqueda exhaustiva de la literatura de las bases de datos electrónicas PubMed, EMBASE, Red de Ciencia y china National Infrastructure conocimiento (CNKI) se llevó a cabo hasta el 8 de abril de 2014. los estudios fueron seleccionados utilizando la siguiente los términos de búsqueda: 'gástrico o de estómago "y" cáncer o neoplasia o carcinoma "y" CD24 ". Las referencias de artículos y reseñas También se realizaron búsquedas de forma manual para estudios adicionales. Los informes elegibles fueron identificados por dos revisores (JX.W. y YY.Z.) y estudios controvertidos fueron adjudicados por un tercer revisor (HX.A.).
Selección de los estudios
recogido todos los artículos elegibles sobre la relación entre CD24 y las características clínico-patológicas y los resultados clínicos en GC en este meta-análisis. Se incluyeron los estudios que cumplieron los siguientes criterios de inclusión: la expresión (1) CD24 fue evaluada en los tejidos GC primaria; (2) la expresión de CD24 fue examinado por inmunohistoquímica (IHC); (3) estudios revelaron la relación entre la expresión de CD24 y los parámetros clínico-GC o el pronóstico; (4) trabajos relacionados con el pronóstico proporcionado información suficiente para estimar los cocientes de riesgos instantáneos (CRI) para la supervivencia global (SG) y el 95% confidenceintervals (IC); (5) si hubo múltiples artículos basados en pacientes similares, sólo se incluyó el artículo más grande o más recientemente publicado. Los criterios de exclusión utilizados en este meta-análisis fueron: (1) las cartas, comentarios, informes de casos, resúmenes de conferencias, editoriales y de opinión de expertos; y (2) los pacientes que habían recibido quimioterapia o radioterapia previa.
Extracción de datos
Dos investigadores (J-X.W. y H-X.A.) extrajeron los datos de los estudios elegibles. Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión y consenso. Dos investigadores revisaron todos los estudios que cumplieron los criterios de inclusión y exclusión. La siguiente información se registró para cada estudio: nombre del primer autor, año de publicación, fuente de ejemplo, el número de casos, los parámetros clínico-patológicos, clasificación de Lauren para los adenocarcinomas gástricos [30], el nodo metástasis tumoral (TNM) etapa, la técnica de inmunohistoquímica, definición de un CD24 positivo, y la supervivencia de los pacientes. Si los recursos humanos o errores estándar (SE) no se informaron en los estudios incluidos, se ha calculado o estimado la HR a partir de datos disponibles o curvas de Kaplan-Meier utilizando los métodos reportados por Tierney et al. [31]
Evaluación de la Calidad Estudio
Dos autores (J-X.W e Y-Y.Z..) Evaluaron de forma independiente la calidad de todos los estudios sobre la base de un sistema de puntuación de 9.; es decir, la escala Newcastle-Ottawa (NOS) [32]. En este sistema de puntuación, cada estudio incluido en el meta-análisis fue juzgado en tres amplias perspectivas: la selección de los casos de estudio (cuatro artículos, una puntuación para cada elemento), la comparabilidad de las poblaciones de estudio (un artículo, hasta dos puntajes) y la comprobación de cualquiera de la exposición o el resultado de interés (tres artículos, una puntuación para cada elemento). Decenas de artículos se suman y se utilizaron para comparar la calidad del estudio de una manera cuantitativa. Una puntuación más alta indica el estudio individual era de mayor calidad. Las discrepancias en la puntuación se resolvieron mediante discusión entre los autores.
Métodos Estadísticos
El meta-análisis se realizó utilizando el Stata 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX, EE.UU.) y Review Manager 5.2 programas (Cochrane Collaboration, Oxford, Reino Unido). Las comparaciones de la expresión de CD24 en grupos con diferentes características clínico se realizaron estimaciones combinadas de los odds ratios (OR), así como el IC del 95%. La significación estadística se determinó a α = 0,05. En consideración a la posibilidad de heterogeneidad entre los estudios, una prueba estadística para la heterogeneidad fue examinado por el Q-test basado Chi-cuadrado, y el nivel de significación se fijó en P & lt; 0,10. El índice de inconsistencia I
2 también se calculó para evaluar la variación causada por la heterogeneidad. Un alto valor de I
2 indica una mayor probabilidad de la existencia de heterogeneidad. Se utilizó el DerSimonian y Laird modelo de efectos aleatorios [33] si se detectó heterogeneidad significativa (Q-estadística: P & lt; 0,10; I
2 & gt; 50%). De lo contrario, un modelo de efectos fijos de Mantel-Haenszel [34] se aplicó en ausencia de heterogeneidad entre los estudios (Q-estadística: p & gt; 0,10; I
2 & lt; 50%). El sesgo de publicación se evaluó mediante la prueba de correlación de rangos de Begg y una prueba de Egger asimetría de regresión [35], [36].
Resultados
Resultados de la búsqueda de
Se identificaron Veintinueve artículos utilizando la estrategia de búsqueda descrita anteriormente. Veinte de ellos fueron excluidos debido a ser irrelevantes para el presente análisis, los artículos no originales (opinión) o tener los datos de resultado primaria insuficientes. Había nueve estudios finalmente incluidos en el metanálisis actual (Fig. 1).
Los estudios excluidos con las razones de la exclusión se enumeran en la Tabla S1.
Nueve publicaciones entre 2004 y 2014 fueron elegibles para el metanálisis. Sus características se resumen en la Tabla 1. Se incluyeron un total de 1.041 pacientes procedentes de China, Corea, Turquía y Japón, incluyendo 707 hombres y 334 mujeres. CD24 sobreexpresión se encontró en 521 pacientes (50,0%). La inmunohistoquímica fue el único método utilizado para evaluar la expresión de CD24 en muestras de GC. La definición de la tinción de CD24 positivo varió entre los estudios. Seis investigaciones definidas expresión de CD24 por diferentes porcentajes de células positivas, mientras que sólo un estudio determinó la expresión de CD24 mediante puntuación intensidad de la tinción y el porcentaje de células positivas.
Evaluación cualitativa
La calidad de los estudios se evaluó mediante la escala de evaluación de la calidad de Newcastle-Ottawa, generar puntuaciones que van del 5 al 8 (con una media de 6,56), con un valor más alto indica una mejor metodología. Los resultados de la evaluación de la calidad se muestran en la Tabla 1.
Síntesis cuantitativa
Correlación de la expresión de CD24 y las características clínico-patológicas.
La asociación entre CD24 y la diferenciación histológica se investigó en ocho estudios. Los resultados fueron significativamente heterogéneos (p = 0,0001, I
2 = 76%). Por lo tanto, se utilizó un modelo de efectos aleatorios para el metanálisis. La expresión de CD24 OR combinado reveló que no estaba relacionado con la diferenciación del tumor (OR = 0,81, IC del 95% = 0,43 a 1,53; p = 0,52, Fig. 2A).
Los cuadrados y las líneas horizontales corresponden al estudio- o específica e IC del 95%. El área de los cuadrados refleja el peso específico del estudio (inversa de la varianza). Los diamantes representan el OR agrupados e IC del 95%. La línea vertical continua está en el valor nulo (OR = 1). A La relación entre la expresión de CD24 y la diferenciación del tumor. CD24 expresión no estaba relacionado con la diferenciación del tumor (OR = 0,81 IC 95% = 0,43 a 1,53; p = 0,52). B La relación entre la expresión de CD24 y la clasificación de Lauren. la expresión de CD24 no fue diferente en tipo intestinal y difuso de tipo de adenocarcinoma gástrico. (OR = 1,78, IC del 95% = 0,66 a 4,83; p = 0,26). C La relación entre la expresión de CD24 y la profundidad del tumor. la expresión de CD24 se asoció con la profundidad del tumor (OR = 0,45; IC del 95% = 0,32 a 0,63; P & lt; 0,00001). D La relación entre la expresión de CD24 y el estado de los ganglios linfáticos. expresión CD24 se asoció con el estado de los ganglios linfáticos (OR = 0,40, IC del 95% = 0,25-0,64; P = 0,0001). E La relación entre la expresión de CD24 y la estadificación TNM. la expresión de CD24 se asoció con la clasificación TNM del cáncer gástrico (OR = 0,56, IC del 95% = 0,41 hasta 0,77; P = 0,0003).
G del tour;
T
tumoral;
N
nodo.
Cinco estudios descritos expresión de CD24 de acuerdo con las clasificaciones Lauren. Se encontró que la expresión de CD24 no fue diferente en tipo intestinal y difuso de tipo de adenocarcinoma gástrico. (OR CI = 1,78, 95% = 0,66 a 4,83, P = 0,26, Fig. 2B). Se encontró heterogeneidad significativa entre los estudios (p = 0,0006, I
2 = 79%).
siete, ocho y seis de los nueve estudios investigaron la relación de la expresión de CD24 a la profundidad de la invasión tumoral, estado de metástasis en los ganglios linfáticos y el estadio TNM, respectivamente. Los resultados del meta-análisis mostró que la expresión de CD24 se asoció con la profundidad del tumor (OR = 0,45, 95% CI = desde 0,32 hasta 0,63; P. & Lt; 0,00001, figura 2C), el estado de los ganglios linfáticos (OR IC = 0,40, 95% = 0,25-0,64;. P = 0,0001, figura 2D) y el estadio TNM (OR = 0,56, IC del 95% = 0,41-0,77; p = 0,0003, figura 2E).. La heterogeneidad se observa en el análisis de la expresión de CD24 con el estado de los ganglios linfáticos (P = 0,05; I
2 = 51%). Y, por lo tanto, se utilizó un modelo de efectos aleatorios
CD24 como un pronóstico factor para el cáncer gástrico.
Cuatro de los nueve estudios incluidos había estimado la relación entre el sistema operativo y la expresión de CD24. La heterogeneidad entre los estudios fue estadísticamente significativa, por lo que se utilizó un modelo de efectos aleatorios. El CR agrupado para OS mostró sobreexpresión de CD24 se asoció significativamente con OS reducida en GC (HR = 1,99; IC del 95%: 1.29 a 3.7, p = 0,002, Fig. 3).
Los cuadrados y las líneas horizontales corresponden a la HR específica estudio- e IC del 95%. El área de los cuadrados refleja el peso específico del estudio (inversa de la varianza). Los diamantes representan la CR agrupado e IC del 95%. La línea vertical continua está en el valor nulo (HR = 1). El CR agrupado para OS mostró sobreexpresión de CD24 redujo OS en el cáncer gástrico (IC HR = 1,99, 95% 1.29 a 3.7, P = 0,002).
Análisis de sensibilidad y sesgo de publicación
un análisis de sensibilidad, en el que un estudio se eliminó a la vez, se realizó para evaluar la estabilidad de los resultados. Los correspondientes RUP y los CRI agrupados no se alteraron de manera significativa, lo que sugiere la estabilidad de nuestros resultados.
Egger y de las pruebas de Begg indicaron que no hubo sesgo de publicación entre estos estudios con respecto a la AR para el sistema operativo con los valores de p de 0,272 y 0,734, respectivamente. Los gráficos de embudo fueron en gran parte simétrica (Fig. 4), que también sugirió ninguna evidencia de sesgo de publicación en este meta-análisis.
El embudo de las presentaciones de gráficos de registro de recursos humanos en contra de su error estándar (S. E.) para cada estudio individual. La línea horizontal representa la estimación del CRI general, con las líneas de trazos indican el CI esperado del 95% para un error estándar dado. No se observó evidencia de sesgo de publicación en el meta-análisis.
Discusión
CD24 es una molécula de la superficie celular que desempeña un papel importante en la migración y adhesión de las células [19] . La correlación entre la expresión de CD24 y GC ha sido estudiada por varios investigadores. Algunos de ellos mostraron sobreexpresión de CD24 se asocia con varias características clinicopatológicas y un mal pronóstico [21] - [29]. Sin embargo, la relevancia clínica de CD24 como un factor pronóstico en GC sigue siendo controvertido. Para la adquisición de una conclusión razonable, se combinaron 9 estudios elegibles, incluyendo 1.041 casos para realizar esta meta-análisis.
La profundidad de la invasión tumoral, metástasis en los ganglios linfáticos y metástasis a distancia son los principales factores pronósticos en GC. Se ha informado de que la expresión de CD24 aumenta la proliferación de células tumorales, induce la motilidad celular y la invasión y promueve la propagación de células [11]. CD24 fue identificado como un ligando para P-selectina, que es una molécula de superficie expresado por las células y plaquetas endoteliales activadas. Las células tumorales con aumento de la expresión CD24 adquirieron la capacidad de formar estabilizado trombos de plaquetas tumor y luego adherido a las células endoteliales en los sitios de metástasis distales, que protegían a las células tumorales de la destrucción y promueven la penetración del tejido y la extravasación del tumor [11], [16], [ ,,,0],22], [37]. Por otra parte, mediante una técnica de sustracción, CD24 fue revelado como uno de los genes asociados a metástasis y confirmó que se sobreexpresa en el fenotipo metastásico [23]. Un metanálisis anterior investigación de la relación entre la expresión de CD24 y parámetros de pronóstico en diferentes carcinomas sugirió la expresión de CD24 se asoció con metástasis en los ganglios linfáticos en el cáncer de mama y estadios clínicos avanzados en los carcinomas uroteliales. Limitado por casos insuficientes (151 pacientes fueron incluidos), se encontró que la expresión de CD24 a ser no asociada con la metástasis de los ganglios linfáticos en GC [20]. En el presente meta-análisis, encontramos expresión de CD24 se relaciona con la profundidad del tumor, el estado de los ganglios linfáticos y estadificación TNM en una muestra expandida. En línea con los estudios básicos, los resultados de nuestra investigación apoyados CD24 que estaba involucrado en las interacciones célula-célula y célula-matriz. Aunque el mecanismo de la progresión del cáncer causado por alteraciones expressional sigue siendo desconocida, CD24 sobreexpresión puede ser considerada como un marcador de GC que indica la invasividad. investigación más funcional de la actividad de CD24 en GC puede aclarar la importancia de CD24 en la progresión de la enfermedad.
En estudios previos, sólo uno de los cuatro estudios sugirieron CR estadísticamente significativos para el sistema operativo de la expresión de CD24 elevada [23] y los tres estudios restantes mostraron una tendencia a la reducción de las tasas de supervivencia [22], [27], [28]. Tamaño de la muestra, como un fuerte predictor de estudios epidemiológicos, puede desempeñar un papel importante en esta controversia. En la actual meta-análisis, se agruparon los datos de estos estudios juntos, y demostró una notable asociación entre la expresión de CD24 y la SG de los pacientes con GC.
De acuerdo con el sistema de clasificación de Lauren [30], eran adenocarcinomas gástricos clasifican en un tipo difuso o intestinal. El tipo difuso, que se produce con mayor frecuencia en las mujeres más jóvenes, tiene un patrón de crecimiento infiltrante difuso y es por lo general un adenocarcinoma pobremente diferenciado. En contraste, el tipo intestinal se produce con más frecuencia en hombres de edad avanzada y se caracteriza por estructuras glandulares bien definidos y siempre está asociado con la gastritis atrófica y metaplasia intestinal en la mucosa adyacente [38]. El tipo difuso de GC tiene una tendencia familiar, se refiere a la disminución de E-cadherina, y tiene un pronóstico menos favorable, mientras que el tipo intestinal se asocia con etiología ambiental, la inestabilidad de microsatélites y la poliposis adenomatosa coli (APC) mutación [39]. Estos hallazgos indican que el difuso e intestinal typesof GC tienen vías moleculares distintos. Estudios previos revelaron que había una relación potencial entre las clasificaciones de Lauren y la expresión de CD24. Sin embargo, nuestra meta-análisis de estos pacientes agrupados, mostró que la sobreexpresión de CD24 no se asoció con la difusa o tipos intestinales de GC.
Se hicieron
Los esfuerzos para llevar a cabo un análisis exhaustivo, pero algunas limitaciones que deben ser acusados . En primer lugar, no se realizó el análisis de supervivencia mediante análisis multivariados en la mayoría de los estudios reportados. Nosotros, por lo tanto, calculó el HR para el sistema operativo a partir de datos disponibles o curvas de Kaplan-Meier. En segundo lugar, estaba claro que los dos tipos de GC pueden tener diferentes comportamientos biológicos. Aunque nuestro estudio demostró la expresión de CD24 no se asoció con clasificaciones Lauren, si CD24 juega un papel diferente en tipo intestinal y difuso de tipo GC es aún desconocido. Limitado a la información insuficiente para estimar la relación entre CD24 y características clínico-patológicas en diferentes tipos de GC, se necesitan más esfuerzos en el futuro. En tercer lugar, las diferentes concentraciones de anticuerpos y las definiciones de las variables de la expresión de CD24 usado en los estudios incluidos podrían haber influido en los resultados de nuestro meta-análisis. En cuarto lugar, la mayor parte de los estudios incluidos se llevaron a cabo en Asia Oriental y los resultados pueden ser diferentes en los países occidentales.
Nuestra meta-análisis indicó que la sobreexpresión de CD24 en GC no sólo se asoció con la expansión exterior del tumor, linfa metástasis en los ganglios y el estadio TNM avanzada, pero también fue un biomarcador de mal pronóstico. Otros estudios clínicos se pueden realizar para aclarar el significado pronóstico preciso de CD24 en GC.
Apoyo a la Información
S1 tabla.
estudios y las razones de la exclusión Excluidos
doi:. 10.1371 /journal.pone.0114746.s001 gratis (DOC)
S1 Lista de verificación.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0114746.s002 gratis (DOC)