Extracto
La evidencia acumulada sugiere que las alteraciones en la función inmune pueden ser importantes en la etiología del cáncer papilar de tiroides (PTC) . Para identificar los marcadores genéticos en las vías relacionadas con la inmunidad, se evaluaron 3.985 etiquetas polimorfismos de nucleótido único (SNP) en 230 regiones de genes candidatos (adhesión extravasación a la migración, el metabolismo del ácido araquidónico /señalización de los eicosanoides, complementar y cascada de la coagulación, la señalización de citoquinas, detección de patógenos innata y antimicrobianos, señalización de leucocitos, de la vía de TNF /NF-kB o de otro tipo) en un estudio de casos y controles de 344 casos y 452 controles de PTC. Se utilizaron modelos de regresión logística para estimar la odds ratio (OR) y calcular un grado de libertad
P
valores de tendencia lineal (
P
SNP-tendencia) para la asociación entre el genotipo ( homocigotos común, heterocigotos, variante homocigótica) y el riesgo de PTC. Para corregir para comparaciones múltiples, se aplicó el método de la tasa de falso descubrimiento (FDR). asociaciones región génica y de nivel de vía (
P
Región
y
P
Camino
) se evaluaron mediante la combinación individuo
P
SNP-tendencia
valores usando el método truncado producto rango de adaptación. Dos SNPs (rs6115 rs6112), en el
SERPINA5
gen se asociaron significativamente con el riesgo de PTC (
P
SNP-FDR /P
SNP-tendencia = 0,02
/6 × 10
-6 y
P
SNP-FDR /P
SNP-tendencia = 0,04
/2 × 10
-5, respectivamente). Estas asociaciones fueron independientes de los antecedentes de tiroiditis autoinmune (OR = 6,4; intervalo de confianza del 95%: 3,0 a 13,4). A nivel de la región del gen,
SERPINA5
se asoció con el riesgo de sugestivamente PTC (
P
Región-FDR /P
Región =
0,07 /0,0003). En general, la vía del complemento y la cascada de la coagulación era la vía más significativo (
P
Camino
= 0,02) asociado con el riesgo de PTC en gran parte debido a la fuerte efecto de
SERPINA5
. Nuestros resultados requieren la replicación, pero sugieren que el
SERPINA5
gen, que codifica para el inhibidor de la proteína C implicados en muchos procesos biológicos, incluyendo la inflamación, pueden ser un nuevo locus de susceptibilidad para PTC
Visto:. Brenner AV, Neta G, Sturgis EM, Pfeiffer RM, Hutchinson A, Yeager H, et al. (2013) Común polimorfismos de nucleótido único en genes relacionados con la función inmune y riesgo de papilar cáncer de tiroides. PLoS ONE 8 (3): e57243. doi: 10.1371 /journal.pone.0057243
Editor: Xiao-Ping Miao, Universidad Huazhong de Ciencia y Tecnología, China
Recibido: 7 Agosto, 2012; Aceptado 18 de enero de 2013; Publicado: 8 de Marzo, 2013
Este es un artículo de acceso abierto, libre de todos los derechos de autor, y puede ser reproducido libremente, distribuir, transmitir, modificar, construir, o de otra forma utilizado por cualquier persona para cualquier propósito legal. El trabajo está disponible bajo la advocación de dominio público Creative Commons CC0
Financiación:. Este proyecto fue apoyado en parte por el Programa de Investigación Intramural de la División de Epidemiología del Cáncer y Genética, Instituto Nacional del Cáncer, Institutos Nacionales de Salud , por fondos federales del Instituto Nacional del cáncer, de los Institutos nacionales de Salud, bajo el Contrato No. HHSN261200800001E, y por una beca de la Asociación Americana de la tiroides (PI: EM Sturgis). El contenido de esta publicación no refleja necesariamente los puntos de vista o las políticas del Departamento de Salud y Servicios Humanos, ni la mención de nombres comerciales, productos comerciales u organizaciones no implica reconocimiento alguno por parte del Gobierno EE.UU.. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. Los autores han las siguientes: los co-autores AH y MIS son empleados por Core Fondo para el genotipado, SAIC-Frederick Inc. Co-autor WW es empleado por los Sistemas de Información de Gestión (SIG), de Silver Spring. No hay patentes, productos en desarrollo o los productos comercializados para declarar. Esto no altera la adhesión de los autores a todas las políticas de PLoS ONE sobre los datos y compartir materiales.
Introducción
carcinoma de tiroides es la neoplasia endocrina más común y su incidencia ha aumentado en todo el mundo durante el último 40 años [1] - [3]. A pesar de la mejora del diagnóstico y la notificación probablemente han contribuido a esta tendencia, razones adicionales siguen sin estar claros [3]. El cáncer de tiroides es consistentemente más común en las mujeres, con una relación entre mujeres y hombres en las tasas de incidencia de aproximadamente 3 a 1 [4]. Uno de los factores etiológicos mejor establecidos para el carcinoma de tiroides y su tipo histológico más frecuente, el cáncer papilar de tiroides (PTC), es la exposición a la radiación ionizante durante la infancia [5], [6]. Los estudios de historia familiar sugieren que el cáncer de tiroides puede tener un mayor componente familiar que otros tipos de cáncer con riesgo relativo (RR) las estimaciones de 3-4 o superior para una historia familiar en parientes de primer grado [7], [8]. Recientes estudios de asociación de genoma completo (GWAS) [9], [10] y un estudio de genes candidatos [11] han demostrado claramente que el gen
FOXE1
, anteriormente conocido como
TTF2 gratis (transcripción de tiroides factor de 2), como un locus de susceptibilidad para PTC tanto en las personas expuestas [11] y no expuestos a la radiación ionizante [9], [11]; Sin embargo, la mayoría de los determinantes genéticos de riesgo aún no se han descubierto.
Además de la exposición infantil a la radiación y la predisposición genética, la acumulación epidemiológica, histológico, y la evidencia molecular sugiere que las alteraciones en la función inmune podría estar relacionado con el riesgo de PTC [ ,,,0],12], [13]. La inflamación crónica cada vez se ha asociado con muchos tipos de cáncer, incluyendo PTC [12] - [14]. Si bien el mecanismo exacto de estas asociaciones no está claro, se ha planteado la hipótesis de que la inflamación persistente conduce a un aumento del recambio celular y proporciona una presión de selección que resulta en la aparición de células que se encuentran en alto riesgo de transformación maligna [14]. Una historia de enfermedad autoinmune, en la que inmunes resultados activación inapropiada en la destrucción de tejidos y la inflamación, también se ha asociado con un mayor riesgo de PTC [15]. Las asociaciones más consistentes para PTC se presentan con antecedentes de tiroiditis autoinmune crónica o tiroiditis de Hashimoto (TH) [16], [17], a la vez más común en las mujeres [4], [18]. A nivel histológico, HT y PTC comparten la infiltración linfoide, la expresión de galectina 3, CITED1, citoqueratina 19, y fibronectina 1 a través del cual podría ser mediada la asociación [12], [16]. A nivel molecular, la activación de MAPK proinflamatorias vía de señalización a través de
RET /PTC
reordenación podría contribuir al desarrollo de la HTA asociada PTC [12], [17]. polimorfismos de la línea germinal Recientemente comunes en los genes relacionados con el sistema inmune se han asociado con el riesgo de muchas enfermedades autoinmunes, incluyendo HT [19], [20], pero estos datos en relación con PTC son escasos.
relaciones emergentes dada entre inmunológico disfunción y PTC, hemos tratado de identificar los marcadores genéticos de susceptibilidad para PTC en un estudio de casos y controles de 344 casos de PTC y 452 controles mediante la evaluación de los polimorfismos 3.985 etiqueta de un solo nucleótido (SNP) en 230 regiones de genes candidatos involucrados en diversas vías inmunológicas (adhesión extravasación -migración, el metabolismo del ácido araquidónico /señalización de los eicosanoides, complementar y cascada de la coagulación, la señalización de citoquinas, la detección de patógenos innata y antimicrobianos, la señalización de leucocitos, TNF /señalización y otra NF-kB). Este esfuerzo se extiende estudios basados en genes candidatos anteriores de PTC mediante el aumento del número y la cobertura de los prometedores genes implicados en el desarrollo de la inflamación, autoinmunidad, y la carcinogénesis.
Materiales y Métodos
Población de estudio
los casos incluyen los cánceres de tiroides (n = 202) diagnosticados dentro de los técnicos de radiología de los Estados Unidos (USRT) de cohortes como se describe anteriormente [21] y el cáncer (n = 142) diagnosticados y tratados en la Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center (UTMDACC ) [22]. Todos los casos fueron confirmados histológicamente. Los controles (n = 452) fueron seleccionados a partir del estudio USRT [23] y la frecuencia coinciden con el tipo casos USRT por sexo y año de nacimiento (+/- 2 años). Estos controles también se utilizaron para la serie de casos combinado (USRT y UTMDACC). Ambos estudios fueron revisados y aprobados por el Consejo de Revisión Institucional de Estudios Especiales de la Junta Nacional de la Universidad de Texas, M. D. Anderson Cancer Center y el Instituto de Cáncer de la opinión Institución, respectivamente. Todos los sujetos dieron su consentimiento informado por escrito.
Para minimizar la posibilidad de estratificación de la población y la heterogeneidad fenotípica de los casos de cáncer de tiroides, se excluyeron los individuos con ascendencia no europea (n = 97) y los casos con cáncer de tiroides folicular (n = 17) dejando 344 casos de cáncer de tiroides papilar (n = 202 yn = USRT 142 UTMDACC) y 452 controles de ascendencia europea con genotipo resultados validados. Las frecuencias alélicas para los casos de cáncer de tiroides papilar de ascendencia europea eran muy similares entre la USRT y los sitios de estudio UTMDACC y entre hombres y mujeres, por lo que estos grupos se combinaron para el análisis genético.
Colección de variables y datos de Armonización
los datos relativos a la demografía, la historia de salud, antecedentes familiares de cáncer, y otros factores de riesgo se recogieron mediante cuestionarios enviados por correo autoadministrados o entrevista telefónica en el estudio USRT o un cuestionario autoadministrado en el momento de la extracción de sangre en el estudio UTMDACC . Raza, el tipo histológico de cáncer de tiroides, y la historia de la tiroiditis autoinmune se definen de manera similar en ambos estudios. Otras variables fueron armonizados en los dos estudios (tabaquismo, consumo de alcohol, la exposición previa a la radiación terapéutica, y la historia familiar de cáncer o cualquier específicamente de cáncer de tiroides). Dado que los controles fueron emparejados a los casos en el año de nacimiento (+/- 2 años), y para permitir la partición de tiempo apropiado de exposición (como el tabaquismo), se asignó una edad referente a los controles que corresponden al momento del diagnóstico de un caso . En concreto, un control para un caso particular fue seleccionado al azar de los estratos definidos por el caso del sexo y año de nacimiento. Si se pudo encontrar ningún control luego a juego en el sexo y año de nacimiento fue relajado (en ese orden). El algoritmo se repite hasta la edad referente se asignó a cada control. exposiciones dependientes del tiempo en los controles fueron contabilizadas hasta la edad referente e ignoraron a partir de entonces.
Métodos de Laboratorio
extracción de ADN.
En el estudio USRT, las muestras de sangre fueron toda la venopunción se entrega con una temperatura de estabilización paquete durante la noche al laboratorio de manipulación en Frederick, MD. En UTMDACC, se recogieron muestras de sangre entera obtenidas por venopunción y serán tratados en la clínica. Ambos estudios extrajeron el ADN de leucocitos de sangre periférica utilizando Qiagen Mini Kits (Qiagen Inc., Valencia, CA) según las instrucciones del fabricante.
genotipificación.
Genotipificación de 27,904 SNPs, incluyendo etiqueta SNPs en 1.316 genes candidatos y sus regiones circundantes (a menos de 20 kb 5 'del inicio de la transcripción en el primer exón y 10 kb 3' del último exón) y SNPs intergénicas incluidos en la plataforma debido a las asociaciones con varios tipos de cáncer, se realizó en el Fondo para el Instituto Nacional del Cáncer en genotipado (Centro de Tecnología avanzada, Gaithersburg, MD; http://cgf.nci.nih.gov/) utilizando el ensayo iSelect Infinium de diseño personalizado (Illumina, www.illumna.com). fueron seleccionados etiqueta SNPs para las regiones de genes diana de los SNPs comunes (alelo menor frecuencia, MAF & gt; 5%) genotipo por el Proyecto HapMap (Data Release 20 /Fase II, NCBI construir 36,1, montaje dbSNPb126) en la población caucásica (CEU) utilizando software TagZilla (http://tagzilla.nci.nih.gov/) basado en el método de intervalos por pares de Carlson et al. [24] con un umbral de intervalos de r
2 & gt;.. 0.8
Control de calidad
Fuera de 27,904 SNPs incluido en la plataforma de genotipado, 722 fallaron genotipado (sin amplificación o agrupación) y 208 tenían llamadas monoallelic y fueron excluidos del análisis. SNPs con & lt;% de concordancia 95 (n = 656) o & lt; 90% de avance (n = 740) entre los distintos recipientes de control de calidad insertados al azar, y 740 SNPs que no pasaron la prueba de Hardy-Weinberg en los controles (
P
valor & lt; también fueron excluidos 0,00001). De los 947 participantes en el estudio con muestras de ADN (n = 232 USRT casos, n = 223 casos UTMDACC, n = 492 USRT controles), se excluyeron los sujetos si sus muestras fallaron genotipado (n = 18), no fueron analizadas (n = 4) , o tenía la tasa de finalización de menos de 90% (n = 15).
último conjunto de SNPs etiqueta, Sub-vías, y analítica Población
Después de exclusiones relacionadas con el control de calidad, sino que también excluye en los análisis de 1.607 SNPs intergénicas que habían sido previamente implicadas en la etiología de los cánceres no tiroideas, y 5.706 SNPs etiqueta con el MAF & lt; 10% o el nivel de significación más bajos posibles, calculada a partir de los totales marginales & gt; 1
-30 [25 ]. Después de todas las exclusiones, había 17.525 SNPs etiqueta en 1.129 regiones de genes disponibles para el análisis. De estos, 3.985 SNPs fueron en 230 regiones de genes implicados en las vías relacionadas con la inmunidad que son el objeto del análisis actual. Las regiones de genes candidatos se subdividen en ocho
a priori
vías definidas (adhesión extravasación-migración, metabolismo del ácido araquidónico /señalización de los eicosanoides, complementar y cascada de la coagulación, la señalización de citoquinas, la detección de patógenos innata y antimicrobianos, la señalización de leucocitos, TNF /NF-kB de señalización, y otros) en gran medida sobre la base de las clasificaciones de Loza et. [26]. En la asignación de las regiones de genes con una amplia gama de funciones conocidas, permitimos que para la asignación de múltiples vías. Una lista completa de las 230 regiones de genes y su asignación a las respectivas vías está disponible en la Tabla S1.
Análisis estadístico
Hemos organizado el enfoque analítico mediante el examen de la relación primera de SNPs individuales con PTC riesgo, seguido por el examen de las relaciones a nivel región del gen, el nivel de vía, y en general también para detectar pequeños efectos SNP que sólo podían ser detectados en el agregado.
asociaciones basados en SNP.
logística los modelos de regresión fueron utilizados para estimar los odds ratios (OR) y para calcular los intervalos de confianza del 95% (IC) de la asociación de riesgo PTC con cada genotipo SNP, codificado como 0, 1, 2, con 0 a 2 que indica el número de alelos menores . Se calculó el lineal
P>
P
SNP-tendencia
& lt; 0,001), se repitió el análisis de los efectos principales y al mismo tiempo (1) de ajuste para la historia de la tiroiditis autoinmune, (2) que limita a individuos sin tiroiditis autoinmune y (3) la limitación a las hembras. Para los mejores SNPs también realizaron análisis de la interacción con la edad alcanzada y la historia de la tiroiditis autoinmune. Estos análisis se basan en un grado de pruebas de coeficiente de libertad de probabilidad que comparan el ajuste de dos modelos: (1), incluido el efecto principal del genotipo (0, 1, 2) y la edad continua o historia de tiroiditis autoinmune (0, 1), y ( 2) que incluye también el término multiplicativo interacción entre el genotipo y la edad o la tiroiditis autoinmune. Para corregir para comparaciones múltiples, se utilizó el método de control de tasa de falso descubrimiento (FDR) [27].
región génica y análisis basados en la vía.
Hemos combinado SNP específico
P
valores de tendencia lineal dentro de la misma región del gen (
P
región
) usando un producto truncado rango de adaptación (ARTP) método [28]. Este método representa la estructura de desequilibrio de ligamiento (LD) dentro de la región del gen y representa el número de SNPs incluido en el
cálculo P
valor. Para el subconjunto de genes con
P
Región Hotel & lt; 0,01, se evaluaron los índices pares de LD (D 'y r
2) en los controles utilizando el paquete de Haploview [29]. A nivel de la región del gen
Los valores P
se combinaron aún más en el
Los valores P Opiniones de vías (
P
Camino
) y un valor global P para todo el grupo de genes inmunes (
P
general
) usando el método ARTP. análisis basados en la vía se repitieron incluyendo y excluyendo las regiones de genes con múltiples asignaciones.
Los análisis estadísticos se realizaron en SAS versión 9.1 (SAS Institute, Cary, NC) y en
R
, a menos que se indique lo contrario .
resultados
Las características de PTC 344 casos y 452 controles se resumen en la Tabla 1. Hubo una menor proporción de mujeres entre los casos en comparación con los controles (79,7% vs. 93,6%), debido al hecho de que los controles de estudio se seleccionaron originalmente de la cohorte USRT para que coincida con los casos USRT (90,6% mujeres), pero posteriormente se utilizaron para los casos UTMDACC que contienen una menor proporción de las mujeres (64,1%). La distribución de la edad referente en casos y controles fue comparable. Después de controlar por sexo y edad, los casos fueron menos propensos a fumar (
P Hotel & lt; 0,001) o tener varios miembros de la familia con antecedentes de cáncer (
P = 0,009
). Los casos fueron también menos probabilidades que los controles a beber alcohol, aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa (
P = 0,073
), pero más probabilidades de tener al menos un miembro de la familia con antecedentes de cáncer de tiroides (
P = 0,006
), un índice de masa corporal más alto (
P Hotel & lt; 0,001), y una historia personal de tiroiditis autoinmune (
P Hotel & lt; 0,001). Asociaciones
basados SNP-
Mientras que la distribución observada de
P: fue 6,4 (3,0 a 13,4 IC 95%) La OR ajustada asociada con antecedentes de tiroiditis autoinmune.
valores de tendencia lineal para todos los 3.985 SNPs no fue estadísticamente diferente de la distribución esperada uniforme (null), hubo alguna sugerencia de salida de la hipótesis nula en la zona de más bajo
los valores P
(Figura 1) . Siete SNPs en cuatro regiones de genes estaban asociados con el riesgo de PTC a
P
SNP-tendencia Hotel & lt; 0,001 (Tabla 2, una lista completa de todos los
P
SNP-
valores de tendencia está disponible en el cuadro S2). De éstos, cuatro SNPs (rs6115, rs6112, rs6108, rs10139508) estaban en el
SERPINA5
genes y los SNPs restantes estaban en el
MASP1 gratis (rs850316),
HEMGN
(rs10984462), y los genes
Ticam1 gratis (rs2292151), respectivamente. Dos SNPs (rs6115, rs6112) siguieron siendo significativas después de la corrección FDR (
P
SNP-FDR = 0,02
y
P
SNP-FDR =
0,04, respectivamente); Ambos estaban en
SERPINA5
. La estructura de LD para la
SERPINA5
gen se presenta en la Figura 2. Hay pruebas de que los dos SNPs más significativos (rs6115 y rs6112) están en LD con otros (D '= 0,95 y r
2 = 0,47). Las asociaciones con los mejores SNPs no cambiaron de manera significativa cuando los análisis se ajustaron por la historia de la tiroiditis autoinmune o restringidos a individuos sin historia de tiroiditis autoinmune o llevan a cabo solamente en las mujeres (datos no mostrados). Además, no había pruebas de que estas asociaciones varían significativamente según la edad o la historia de la tiroiditis autoinmune alcanzado (datos no mostrados).
La cifra representa LD basado en los datos de genotipos del estudio controla con ascendencia europea . LD se mide por los parámetros D '(panel superior) y el r
2 coeficiente de correlación (panel inferior). D 'y r
2 valores de uno se interpretan como LD completa.
Las asociaciones con sede en región del gen
coincide en gran medida con el individuo SNP análisis, cuatro regiones de genes (
SERPINA5
,
HEMGN, Ticam1, España y
FCGR2A
) se asociaron con un riesgo de PTC en
P
Región Hotel & lt; 0,01 (Tabla 3). Después del ajuste comparaciones múltiples, sólo el
SERPINA5
permaneció sugestivamente asociado con el riesgo de PTC en
P
Región-FDR = 0,069
. Todos los resultados basados en regiones de genes están disponibles en el cuadro S3.
basada en las vías Asociaciones
Dos vías de inmunidad, complementar y cascada de la coagulación incluyendo el
SERPINA5
de genes y TNF /NF-kB vía de señalización que incluye el
HEMGN
gen, se asociaron significativamente con el riesgo de PTC (
P
Camino = 0,02
incluyendo y
P
= Camino
0,02 excluyendo la superposición; y
P
Camino = 0,05
incluyendo y
P
Camino = 0,04
excluyendo la superposición, respectivamente) (Tabla 4). La vía de la inmunidad en su conjunto no fue estadísticamente significativamente asociado con el riesgo de PTC.
Discusión
Se evaluaron las asociaciones de 3.985 etiqueta SNPs en 230 genes candidatos de varias vías inmunológicas en relación con riesgo de PTC. El general de recaudación de gen no se asoció significativamente con el riesgo de PTC. En los análisis basados en la vía, el complemento y la cascada de la coagulación y la vía de señalización de TNF /NF-kB se asociaron significativamente con el riesgo de PTC. Estos resultados se atribuyen en gran medida a los efectos de
SERPINA5
y
HEMGN
genes, respectivamente. A nivel SNP, se encontró que las asociaciones más fuertes para los dos SNPs en los
SERPINA5
gen (rs6115 y rs6112), ambos de los cuales persistieron después de la corrección FDR y eran independientes de la historia de la tiroiditis autoinmune. Aunque nuestros hallazgos requieren la replicación, sugieren fuertemente que el
SERPINA5
región del gen podría ser un nuevo locus de susceptibilidad para PTC.
Los principales resultados de nuestro estudio son internamente consistentes en que en el SNP, región del gen, y el nivel de la vía que se atribuyen a la
SERPINA5
gen. Este gen está localizado en el cromosoma humano 14 en la posición 14q32.1 y los códigos el inhibidor de proteína C (PCI), un miembro de la familia de inhibidores de la proteasa serina plasma [30]. Mientras que originalmente se descubrió como un inhibidor de la proteína C activada, hoy PCI se sabe que juega un papel en muchos procesos biológicos más allá de la hemostasis y la trombosis, incluyendo la inflamación, la inmunidad innata, la carcinogénesis, y la fertilización [30] - [33]. análisis proteómico reciente de múltiples lesiones de esclerosis humanos por espectrometría de masas sensible implicado PCI en el desarrollo de placas crónica activa y sugirió una intersección inesperada entre la coagulación y la inflamación [34]. La expresión de
fue encontrado SERPINA5
a reducirse significativamente en estadio avanzado de ovario seroso tumores borderline y carcinomas serosos, en comparación con sus homólogos en etapa temprana, y dicha reducción se relacionó con características más agresivas de la frontera de ovario tumores [35]. No hemos podido encontrar ningún informe de los cambios en la
SERPINA5
expresión en el cáncer de tiroides, aunque varios estudios informaron sobre-expresión en
SERPINA1 gratis (que pertenece al mismo grupo de genes en el cromosoma 14q32.1 humana ) en los cánceres de tiroides y esporádicos relacionados con la radiación [36], [37]. La relación de la expresión excesiva en
SERPINA1
a
SERPINA5
SNPs está claro y debe ser interpretado con cautela. Hasta donde sabemos, no ha habido informes de los polimorfismos de la línea germinal en
SERPINA5
en relación con el riesgo de cáncer de tiroides o cualquier otro tipo de cáncer, pero ha habido varios informes de asociaciones con la tasa de fracaso de la fertilización [38] o riesgo de la granulomatosis de Wegener [39], un síndrome de vasculitis autoinmune. Es intrigante que uno de los dos SNPs vinculados en
SERPINA5
gen (rs6115), que resistió la corrección para comparaciones múltiples, resulta en un cambio de serina a asparagina de aminoácidos en la posición 64. Sin embargo, si la asociación positiva observada entre el polimorfismo rs6115 y el riesgo de PTC se debe a cambios en las propiedades PCI relacionadas con sustitución de aminoácidos o de LD potencial con otra variante no identificada sigue siendo desconocido y requiere una evaluación adicional.
La asociación segundo más fuerte se encontró en nuestras SNPs en cuestión de estudio en el
HEMGN
gen, aunque éstos no soportan la corrección para comparaciones múltiples en el SNP y el nivel de genes. Curiosamente, el
HEMGN
gen se localiza en el cromosoma 9q22.33 dentro de una región LD incluyendo el gen
FOXE1
necesaria para el mantenimiento del estado diferenciado de la tiroides [40]. Varios GWAS reciente y un estudio de genes candidatos en paralelo informado de la asociación entre las variantes consistentes en el
FOXE1
región (rs965513, rs1867277, rs7850258) y el riesgo de cáncer de tiroides papilar y /o hipotiroidismo primario [9] - [11], [41], [42]. Por desgracia, el
FOXE1
gen no se incluyó en nuestra plataforma de genotipado, pero debido a la amplia vinculación en la zona, señal asociada con
es poco probable que sea independiente HEMGN Opiniones y está de acuerdo con informó anteriormente asociaciones de variantes en
FOXE1
.
en la interpretación de los resultados de nuestro estudio, varios puntos fuertes y limitaciones deben tenerse en cuenta. Dado que las tasas de supervivencia de los PTC son excepcionalmente altos, todas las asociaciones que podrían ser debido al sesgo de supervivencia es poco probable. Nuestro estudio tenían altos índices de participación, lo que minimiza la posibilidad de sesgo de selección. Para reducir al mínimo las preocupaciones sobre estratificación de la población, todos los análisis se limitan a las personas de ascendencia europea. Por otra parte, los casos de los dos estudios fueron similares en cuanto a edad al momento del diagnóstico, el tabaquismo, el tamaño del tumor, y la frecuencia de muchos alelos. Otros puntos fuertes de nuestro estudio incluyen una selección minuciosa de los genes relacionados con una variedad de rutas de inmunidad. La proporción de mujeres en los casos UTMDACC fue menor que en los casos y los controles respectivos USRT; para asegurar que las asociaciones observadas no se confunden, los análisis se ajustaron por sexo. Resultados basados en análisis ajustado, así como en el análisis restringido a las mujeres no fueron significativamente diferentes. Del mismo modo, las asociaciones observadas parecían ser independiente de la historia de la tiroiditis autoinmune. En relación con los GWAS, la cobertura de las regiones de genes seleccionados fue mayor, aunque podríamos haber perdido importantes asociaciones con SNPs en regiones de genes no están incluidos dentro de la plataforma de genotipado, como en
FOXE1
. Mientras que entre los estudios más amplios en el campo con respecto al número de casos de cáncer de tiroides y controles, nuestro estudio tenía un poder limitado (& lt; 80%) para detectar modesto-a débil asociaciones (O & lt; 1,7), especialmente para los menos comunes genética variantes (MAF ≤10%). Otra limitación es el uso de la etiqueta SNPs que son en sí mismos poco probable que sean los SNPs relacionados con la enfermedad, pero se supone que son en LD con la variante causal. Para hacer frente a estas limitaciones, se excluyeron los SNPs con MAF & lt; 10% y dependíamos de los genes robusta /ARTP métodos que combinan la vía SNP específicos
valores de P Red de tendencia lineal para confirmar asociaciones con riesgo de PTC. Aunque nos centramos en los genes con una fuerte evidencia previa y ajustado para comparaciones múltiples utilizando el método de FDR, no podemos excluir la posibilidad de falsos positivos
En resumen., Hemos identificado un locus de susceptibilidad prometedora para PTC en el
SERPINA5
gen perteneciente a la vía del complemento y la cascada de la coagulación y confirmada se informó anteriormente asociaciones con polimorfismos en el
FOXE1 - HEMGN
región. estudios de replicación posterior y cartografía fina con una potencia adecuada son esenciales para establecer variantes causales en el
SERPINA5
región.
Apoyo a la Información sobre Table S1.
regiones de genes y su asignación a los respectivos caminos: U. S. tecnólogos radiológicos Estudio y la Universidad de Texas MD Anderson Cáncer Center Estudio de cáncer papilar de tiroides.
doi: 10.1371 /journal.pone.0057243.s001 gratis (XLS)
Tabla S2.
valores de P Red de tendencia lineal de 3.985 SNPs en los genes relacionadas con la inmunidad: U. S. tecnólogos radiológicos Estudio y la Universidad de Texas MD Anderson Cáncer Center Estudio de cáncer papilar de tiroides.
doi: 10.1371 /journal.pone.0057243.s002 gratis (XLS) sobre Table S3.
génica basada región
Los valores P
para una asociación con el cáncer de tiroides: U. S. tecnólogos radiológicos Estudio y la Universidad de Texas MD Anderson Cáncer Center Estudio de cáncer papilar de tiroides.
doi: 10.1371 /journal.pone.0057243.s003 gratis (XLS)
Reconocimientos
Estamos muy agradecidos a los técnicos de radiología que participaron en la U. S. tecnólogos radiológicos Estudio; Jerry Reid del Registro Americano de Tecnólogos Radiológicos para el apoyo continuo de este estudio; Diane Kampa y Allison Iwan de la Universidad de Minnesota para la recolección de datos y estudiar la coordinación; Liliana Mugartegui para el reclutamiento de pacientes, recogida de datos, y la coordinación del estudio de la Universidad de Texas, M. D. Anderson Cancer Center; Laura Bowen de los Sistemas de Gestión de Información para el apoyo estadístico informática biomédica. Es con gran tristeza que nos informan de la muerte de nuestro colega, el doctor Elaine Ron durante el proyecto. Sus ideas astutas y la ayuda institucional son muy apreciadas.