Extracto
Antecedentes
IL-10 es una importante citocina inmunosupresora que se eleva con frecuencia en microambiente tumoral . Algunos estudios han informado de que la sobreexpresión de serosa IL-10 se correlaciona con un peor pronóstico en pacientes con tumor maligno. A continuación, se realizó un meta-análisis para evaluar el impacto pronóstico de la serosa expresión de IL-10 en pacientes con cáncer.
Métodos
Se realizaron búsquedas en PubMed y EBSCO para los estudios en la evaluación de la asociación de IL 10 expresión en el suero y el resultado clínico en pacientes con cáncer. La supervivencia global (SG) fue el indicador de pronóstico y la supervivencia libre de enfermedad primaria (DFS) fue el indicador secundario. Los datos extraídos se calculan en odds ratio (OR) y el intervalo de confianza del 95% (IC) o un valor de p para la supervivencia a 1, 3 y 5 años. Los datos combinados fueron ponderados mediante el modelo de efectos fijos de Mantel-Haenszel. Todas las pruebas estadísticas fueron de dos caras.
Resultados
Un total de 1788 pacientes con cáncer de 21 estudios publicados fueron incorporados en este meta-análisis. Alto nivel de suero de IL-10 se asoció significativamente con una peor SG a 1 año (OR = 3,70, IC del 95% = 2.81 a 4,87, P & lt; 0,00001), 3 años (OR = 3,33, IC del 95% = 2,53 a 4,39, P & lt; 0,0001) y 5 años (OR = 2,80, IC del 95% = 1.90 a la 4.10, P & lt; 0,0001) de cáncer. El análisis de subgrupos mostró que la correlación entre la serosa IL-10 expresión y evolución de los pacientes con tumores sólidos y neoplasias hematológicas son consistentes. La asociación de IL-10 con peores DFS a 1 año (OR = 3,34, IC del 95% = 1,40 a 7,94; p = 0,006) y 2 años (OR = 3,91, IC del 95% = 1,79 a 8,53; p = 0,0006 ) también fue identificado.
Conclusiones
alta expresión de serosas IL-10 conduce a una supervivencia adverso en la mayoría de tipos de cáncer. IL-10 es un biomarcador útil para la predicción pronóstica y la orientación IL-10 opciones de tratamiento para los tumores sólidos y neoplasias hematológicas
Visto:. Zhao S, D Wu, Wu P, Wang Z, Huang J (2015) concentraciones séricas de IL-10 predice el resultado es peor en pacientes con cáncer: Un meta-análisis. PLoS ONE 10 (10): e0139598. doi: 10.1371 /journal.pone.0139598
Editor: Jian-Xin Gao, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, CHINA
Recibido: Abril 27, 2015; Aceptado: September 14, 2015; Publicado: 6 Octubre 2015
Derechos de Autor © 2015 Zhao et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación: Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81520108024, JH; 81572800, PW) y la Fundación de Ciencias Naturales de la provincia de Zhejiang (LY15H160041, PW. ). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Abreviaturas : IL-10, interleucina-10; OS, la supervivencia global; DFS, la supervivencia libre de enfermedad; OR, odds ratio; Cl, intervalo de confianza; ELISA, ligado a enzima inmuno ensayo
Introducción
La inflamación crónica está estrechamente relacionado con el cáncer [1-4]. la inflamación relacionada con el cáncer promueve el desarrollo y la progresión de tumor por diferentes mecanismos, concretamente por subvertir la respuesta inmune, la inducción de mutaciones genéticas, estimular la angiogénesis y la proliferación celular y la inhibición de apoptosis [5, 6]. citoquinas multifuncionales son un mediador importante en el desarrollo de un tumor maligno mediante la participación en la regulación bidireccional de las respuestas inflamatorias [7, 8]. Un gran número de estudios demostró que las citoquinas podrían facilitar la carcinogénesis por tanto provocando la inflamación [9-11] y provocar inmunosupresión [12-14].
interleucina 10 (IL-10) es una citocina inmunorreguladora producida principalmente por regulador las células T y las células T helper [15, 16]. La función principalmente de la IL-10 es considerado inicialmente como una citoquina antiinflamatoria eficaz, que funciona a través de la supresión de la expresión de citoquinas de células de macrófagos /T e inhibir su capacidad de presentación de antígenos mediante la activación de STAT3 señal vía [17-19]. La acumulación de pruebas mostró que la IL-10 juega un papel pleiotrópica tanto en la estimulación inmune y la supresión en el microambiente tumoral inflamatoria [20-23]. Como una citoquina inflamatoria modulador, IL-10 se informó de ejercer tanto anti-tumor y la función pro-tumor [19, 24, 25]. En estudios anteriores, se informó de alto nivel de IL-10 que se correlaciona con escasa supervivencia de algunos pacientes de cáncer [26-29], mientras que algunos otros estudios proporcionaron resultados opuestos [30-32]. Tanto humana recombinada IL-10 y IL-10 antagonista han puesto en marcha para la terapia del cáncer [33-36]. Hoy en día, se necesita urgentemente un conocimiento profundo de las polémicas funciones de la IL-10 en el cáncer. Por otra parte, el potencial de la IL-10 como un marcador biológico eficaz en la predicción pronóstica y la terapia dirigida es necesaria para ser explorado.
A continuación, se realizó este metanálisis para probar OS y DFS como resultados en pacientes con cáncer con conocidos IL-10 niveles en suero. El propósito de este estudio fue resumir cuantitativamente la asociación entre el suero de IL-10 sobreexpresión y los resultados clínicos en pacientes con cáncer, y por lo tanto arrojar más luz sobre el valor clínico de la IL-10 como un biomarcador pronóstico y la diana terapéutica para ambas lesiones malignas sólidas y hematológicas .
Métodos
búsqueda y selección de estudios
Se realizaron búsquedas en PubMed y EBSCO para los estudios que evalúan la expresión de IL-10 en el suero y la supervivencia en pacientes con cáncer de 1993 a diciembre 2012. El término investigación fue ( "Neoplasias" [Mesh]) Y ( "interleucina-10" [Mesh]). Los resultados se limitan a la detección en suero de IL-10 en el cáncer humano. Un total de 2023 y 3091 entradas fueron identificados en PubMed y EBSCO, respectivamente. Los criterios de inclusión fueron la medición de la IL-10 mediante un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA), los datos disponibles de la supervivencia global (SG) o la supervivencia libre de enfermedad (SLE) durante al menos 1 año, y la publicación en Inglés. Los criterios de exclusión incluyeron los estudios que evalúan la expresión del gen de la IL-10, IL-10 detectar en los tejidos, y los estudios en animales o en el laboratorio. La asociación entre IL-10 y la supervivencia era la principal consideración para la selección de los estudios. El estudio más completo fue elegido cuando un ensayo clínico tenía más de una publicación. Todos los estudios seleccionados fueron evaluados por la escala Newcastle-Ottawa (NOS).
Los puntos finales de interés en
OS a los 1, 3 y 5 años se registró como el resultado primario de interés, y DFS a 1 y 2 años se registró como los resultados clínicos secundarios. Cut-off de la IL-10 nivel de expresión definidos en los estudios individuales clasificadas pacientes de cáncer en grupos de alta y baja
Recogida de datos
Los datos fueron extraídos de forma independiente por dos autores (Shuai Zhao y Wu Dang ) mediante formularios de extracción de datos estandarizados. Los siguientes datos se obtuvieron de los estudios individuales: tipos de tumor, el número de pacientes, el tiempo de seguimiento, técnica para la detección de IL-10, y de corte para determinar IL-10 positividad. En todos los casos, los datos de supervivencia fueron extraídos de tablas o curvas de Kaplan-Meier para los dos IL-10 negativo (grupo de control) y IL-10 (grupo experimental) de los pacientes positivos.
Síntesis de datos
todos los datos del estudio de inclusión se agruparon en este meta-análisis inicialmente. Odds ratio (OR) y su intervalo de confianza del 95% (IC) se derivaron de expresar la frecuencia relativa de supervivencia a 1, 3 y 5 años entre los grupos negativos y positivos. Dos subgrupos se generaron para pacientes de neoplasias hematológicas y tumores sólidos.
Análisis estadístico
Los datos extraídos se combinaron en un metanálisis mediante RevMan 5.3 software de análisis (Cochrane Collaboration, Copenhague, Dinamarca). Las estimaciones agrupadas de las RUP se calcularon utilizando el modelo de efectos fijos de Mantel-Haenszel. Q de Cochran y yo
2 estadísticas se utilizaron para evaluar la heterogeneidad estadística. Las diferencias entre los subgrupos se evaluaron utilizando métodos como los descritos anteriormente por Deeks et al [37]. Efectos de lote se evaluó entre la supervivencia global y por lotes mediante el combate. Los análisis de sensibilidad se realizaron para la corrección por lotes y diferentes puntos de corte en la definición de la expresión de IL-10 para evaluar la solidez. Todas las pruebas estadísticas fueron de dos caras, y el valor de p inferior a 0,05 se consideraron estadísticamente significativos.
Resultados
Resultados de la búsqueda
La búsqueda de resultados se han mostrado en la figura 1. la investigación de la literatura primaria recuperó 5114 registros. Después de revisar el título de citaciones, 3010 registros fueron excluidos debido a la no relevancia con el tema y literaturas duplicados. A continuación, se excluyeron 2083 citas después de revisar los resúmenes de los registros. Luego leemos cuidadosamente el texto completo de las citas izquierda y en últimos 21 estudios fueron incluidos.
IL-10 = interleucina-10.
Descripción de los estudios
se identificaron 21 estudios que incluyeron 1788 pacientes para la evaluación de la expresión de IL-10 [38-58]. Todos los estudios fueron evaluados por la escala Newcastle-Ottawa (NOS), y estaban de acuerdo con los criterios de inclusión y adecuado para la consolidación de datos. La Tabla 1 y la Tabla 2 muestran las características de los estudios incluidos para OS y DFS, respectivamente. Siete estudios evaluaron linfoma, dos de leucemia linfocítica evaluados, cinco de cáncer gastrointestinal evaluados, tres evaluado de carcinoma hepatocelular, y uno de cabeza y cuello evaluado cáncer, cáncer de páncreas, melanoma y cáncer de pulmón. Dieciocho estudios informaron datos para OS 1 año, SO y SG a 5 años de 3 años y tres estudios informaron datos de 1 año DFS y 2 años DFS.
Evaluación y Expresión de IL-10
nivel en suero de IL-10 en las muestras se ensayó por ELISA en las empresas de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El punto de corte de alto nivel depende de la concentración sérica de IL-10. No se observó ninguna diferencia significativa del nivel de IL-10 entre los diferentes tipos de cáncer.
Asociación de IL-10 con la supervivencia
Un total de 16 estudios informaron datos de la SG a 1 año. Los resultados mostraron que la sobreexpresión de IL-10 se asocia a una peor OS 1 año en pacientes con cáncer (OR = 3,70, IC del 95% = 2.81 a la 4,87, P & lt; 0,00001) (figura 2). No hubo heterogeneidad significativa entre los estudios (Sistema operativo de Cochran Q P = 0,04, I
2 = 41%). En el análisis estratificado por tipos de cáncer, la IL-10 sobreexpresión se asocia con una peor SG a 3 años de cáncer del sistema digestivo (OR = 3,79, IC del 95% = 2.61 a la 5.50, P & lt; 0,0001) y el linfoma (OR = 2,23, 95 CI% = 01/24 a 04/01, P & lt; 0,0001) (Fig 3). lesiones malignas sólidas y hematológicas fueron ambos incluidos en nuestro estudio, por lo que realizaron metanálisis de subgrupos para explorar si los resultados fueron consistentes en diferentes tipos de cáncer.
Nueve estudios proporcionaron 1 año OS para tumores sólidos, y siete estudios de lesiones malignas hematológicas. En el análisis estratificado por tipos de cáncer, la sobreexpresión de IL-10 se asocia a una peor OS 1 año en tumores sólidos (OR = 4,00, IC del 95% = 2.88 a la 5,55, P & lt; 0,0001). El resultado similar se observó también en neoplasias hematológicas, de alto nivel de IL-10 se correlacionó con una peor SG a 1 año (OR = 3,07, IC 95% = 1.85 a la 5.08, P & lt; 0,0001) (Fig. 4)
Un total de 15 estudios informaron datos para el sistema operativo a los 3 años. IL-10 sobreexpresión también se asoció con una peor SG a 3 años en pacientes con cáncer (OR = 3,33, IC del 95% = 2.53 a la 4.39 P & lt; 0,0001) (figura 2). No se observó heterogeneidad significativa entre los estudios (de Cochran Q P = 0,12, I
2 = 31%). También se realizó metanálisis de subgrupos para explorar si los resultados fueron consistentes en diferentes tipos de cáncer.
Siete estudios proporcionaron SG a 3 años para los tumores sólidos, ocho estudios de lesiones malignas hematológicas. Se encontró IL-10 sobreexpresión de estar asociado con una peor SG a 3 años en ambos tumores sólidos (OR = 3,38, IC del 95% = 2.22 a 5.15, P & lt; 0,0001) y lesiones malignas hematológicas (OR = 3,29, IC del 95% = 2,28 a 4.74, P & lt;. 0,0001) (figura 5)
Un total de 8 estudios informaron datos de la SG a 5 años. El resultado fue similar a la de 1-año y 3-años, IL-10 sobreexpresión se asoció significativamente con una peor 5-años OS de cáncer (OR = 2,80, IC del 95% = 1,90 a 4,10, P & lt; 0,0001) (Fig 2). No hubo heterogeneidad significativa entre los estudios (de Cochran Q P = 0,35, I
2 = 11%). El análisis de subgrupos mostró que la IL-10 sobreexpresión se asocia con una peor SG a 5 años en neoplasias hematológicas (OR = 3,59, IC 95% = 2.26 a la 5,72, P & lt; 0,0001), sin embargo la cantidad de datos de SG a 5 años en tumores sólidos no fue suficiente para el metanálisis.
Un total de 3 estudios informaron datos para la SSE a 1 año y 2 años. Los resultados mostraron que la IL-10 sobreexpresión se asocia con un peor de 1 año DFS (OR = 3,34, 95% CI = 1,40-7,94; p = 0,0006) y peor de 2 años de la SSE (OR = 3,91, IC del 95% = 1,79-8,53 , P = 0,0006) de cáncer. No hubo heterogeneidad significativa entre los estudios (1 año: QP de Cochran = 0,44, I
2 = 0%; 2 años: QP de Cochran = 0,60, I
2 = 0%). (Figura 6)
análisis de sensibilidad
corrección por lotes utilizando el método de combate no tuvo un impacto importante en los resultados durante 1 año, 3 años o 5 años OS. Los resultados de resumen no se vieron afectadas de manera significativa cuando se eliminaron 3 estudios que informaron asocial valor de corte (OR = 4,05, IC del 95% = 2.88 a la 5,70; OR = 3,36, IC del 95% = 2.42 a la 4,66; OR = 3,48, 95% CI = 2,12-5,69, respectivamente). No se observó heterogeneidad evidente después de la exclusión de estos estudios (QP de Cochran = 0,02, I
2 = 49%, QP de Cochran = 0,06, I
2 = 42%; QP de Cochran = 0,89, I
2 = 0%, respectivamente).
Discusión
IL-10 muestra sus funciones bidireccionales tanto en pro del tumor y el efecto anti-tumoral. En los estudios de cáncer anteriores, se informó de alto nivel de IL-10 que se correlaciona con un mal resultado clínico [29], mientras que otros sugirieron IL-10 como factor beneficioso en el pronóstico del cáncer [32]. A continuación analizamos los meta-datos publicados sobre la expresión de IL-10 en el suero de pacientes con cáncer 1788 de 21 estudios publicados y su asociación con la supervivencia de los estudios que evaluaron la IL-10 mediante ELISA.
IL-10 era generalmente conocido como una citoquina inmunosupresora que principalmente promovió la proliferación y metástasis de células tumorales [20]. Sin embargo, IL-10 fue recientemente encontró que la inmunidad anti-tumor activo en microentorno del tumor [36]. Nuestros resultados mostraron que el alto nivel de IL-10 en suero se asocia a una peor 1, 3 y 5 años OS y peor de 1 año DFS durante 21 estudios analizados por completo, lo que sugiere la IL-10 es un biomarcador potencial para la evaluación pronóstico y IL-10-terapia dirigida. Creemos que nuestro estudio proporciona evidencia estadística significativa para declarar el valor pronóstico importante de la IL-10 como un promotor de tumores en pacientes con cáncer por primera vez
.
En realidad, la IL-10 se ha explorado como una nueva diana terapéutica por mucho tiempo. Significativo contener de tumores de colon y de mama en ratones se indujo mediante la entrega de anticuerpo anti-IL-10-receptor en combinación con CpG y CCL16, que apoya la eficacia de anti-IL-10 tratamiento [35]. Por el contrario, un estudio reciente informó que recombinada IL-10 inducida por rechazos tumorales dirigido específicamente a la memoria infiltrantes de tumor de células T CD8 + para activar la respuesta inmune anti-tumor [36]. Por lo tanto, la aplicación de la IL-10 recombinante o antagonista de IL-10 es todavía un tema de debate. Nuestros resultados proporcionan evidencia estadística para este argumento. Alto nivel de IL-10 en suero mostró mal pronóstico de pacientes con cáncer, lo que sugiere IL-10 antagonista puede ser una técnica terapéutica novedosa para el tratamiento clínico de pacientes con cáncer.
Se realizó un análisis de subgrupos de los tumores sólidos y neoplasias malignas hematológicas para identificar el efecto de la IL-10 en diferentes tipos de cáncer. IL-10 mostró una correlación estrecha con mal pronóstico de los tumores sólidos y neoplasias malignas hematológicas. Curiosamente, los pacientes con tumores sólidos mostraron RUP superiores leves a 1 año y 3 años que los pacientes con neoplasias hematológicas. Entre los tipos de cáncer específicos, tanto digestivo cáncer del sistema y el linfoma vinculados con un mal pronóstico para los pacientes que expresaron séricos elevados de IL-10. Este hallazgo sugiere que la IL-10 desempeña un papel crucial en la progresión tumoral, tanto en tumores sólidos y neoplasias hematológicas, probablemente mediante la inducción de la inmunosupresión sistémica.
varias implicaciones importantes se presentaron en estos análisis. En primer lugar, se muestra que alto nivel de suero de IL-10 tiene una estrecha correlación con mal pronóstico en pacientes con cáncer, lo que sugiere que la IL-10 es un biomarcador prometedor para la evaluación de la progresión de la enfermedad y el tiempo de supervivencia. En segundo lugar, proporciona evidencia estadística para apoyar que la IL-10 antagonista en la terapia contra el cáncer diana podría tener una mejor respuesta que la IL-10 humana recombinante. Finalmente, este análisis hace hincapié en la aplicación discrepante de medicamentos dirigidos-IL-10 hacia tumores sólidos y neoplasias malignas hematológicas. A raíz de estos descubrimientos, más ensayos clínicos sobre la IL-10 antagonista es imperativamente necesario para detectar la respuesta clínica en pacientes con cáncer.
Varias limitaciones deben tenerse en cuenta en este análisis. Es difícil eliminar el sesgo de publicación en un análisis basado en la literatura. Los estudios que informaron resultados negativos pueden tener pocas posibilidades de ser publicados. Además, el análisis por separado para cada tipo de cáncer no se ha permitido en este estudio debido a que algunos tipos de cáncer no tienen suficientes datos. La diferenciación sólido /hematológica-tumor puede aumentar la heterogeneidad en cada subgrupo.
En conclusión, nuestros análisis muestran que el alto nivel de IL-10 en suero se asocian con un peor resultado clínico de los pacientes con cáncer, lo que indica que la IL 10 podría ser un biomarcador potencial para la predicción de pronóstico y tratamiento específico en el cáncer humano. Además, nuestros hallazgos en la evidencia estadística presentes en la aplicación clínica de los antagonistas de IL-10 en la terapia del cáncer.
Apoyo a la Información sobre Table S1. Características de los datos incluidos
doi: 10.1371. /Journal.pone.0139598.s001 gratis (DOCX)
Reconocimientos
gracias a todos los miembros del laboratorio que ayudó en este estudio.