Extracto
Fondo & amp; Objetivos
estudios de observación reciente mostró que el uso de aspirina postoperatoria reduce la recaída del cáncer y la muerte en las primeras etapas del cáncer colorrectal. Hemos tratado de evaluar el coste-efectividad de la aspirina como terapia adyuvante en estadio I y II pacientes con cáncer colorrectal de 65 años.
Métodos
Dos modelos de cinco estados de Markov se construyeron por separado para el cáncer colorrectal en estadio I y II utilizando TreeAge Pro 2014. Dos cohortes hipotéticas de 10.000 personas a una edad a partir de 65 años y con cáncer colorrectal en remisión fueron puestos a través de los modelos por separado. Coste-efectividad de la aspirina fue evaluada frente a ningún tratamiento (estadios I y II) y capecitabina (Etapa II) durante un período de 20 años desde la perspectiva de la sociedad de Estados Unidos. Amplia sensibilidad de una dirección analiza y se realizaron análisis de sensibilidad probabilístico multivariado (PSA).
Resultados
En el análisis del caso base, la aspirina era más barato y más eficaz en comparación con otros comparadores en ambas etapas. Los análisis de sensibilidad mostró que ningún tratamiento y capecitabina (fase II) pueden ser alternativas rentables si la utilidad de tomar aspirina está por debajo de 0.909, probabilidad anual fatales de eventos adversos de la aspirina supera el 0,57%, el riesgo relativo de la aspirina de la progresión de la enfermedad es de 0,997 o más, o cuando el riesgo relativo de progresión de la enfermedad de capecitabina es inferior a 0,228. Los análisis de sensibilidad probabilístico (PSA) mostraron además que la aspirina podría ser rentable el 50% y el 80% de las veces cuando el umbral disposición a pagar se varió de 20.000 USD a 100.000 USD.
Conclusión
a pesar de un modesto beneficio del tratamiento, la aspirina es probable que sea rentable en la Etapa I y II del cáncer colorrectal, lo que sugiere un papel único potencial en la prevención secundaria en este grupo de pacientes.
Visto : Pronto SS, Chia WK, Chan M-LS, Ho GF, Jian X, Deng YH, et al. (2014) de coste-efectividad de la terapia adyuvante aspirina en la etapa temprana del cáncer colorrectal en pacientes de edad avanzada. PLoS ONE 9 (9): e107866. doi: 10.1371 /journal.pone.0107866
Editor: Talitha L. Feenstra, Instituto Nacional de Salud Pública y Medio Ambiente, Países Bajos
Recibido: 1 de Febrero, 2014; Aceptado: 19 Agosto 2014; Publicado: 24 Septiembre 2014
Derechos de Autor © 2014 Pronto et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio con el apoyo de las siguientes subvenciones del programa: (1) Universidad Nacional de Singapur (NUS) Programa de Oportunidades de investigación de Pregrado en Ciencias (UROPS) (http://www.science.nus.edu.sg/undergraduate-studies/ugenh/urops- principal), (2) del Consejo Nacional de Investigación médica (NMRC) (número de proyecto: NMRC /1226/2009) (http://www.nmrc.gov.sg/content/nmrc_internet/home.html), y (3) la Fundación silenciosa (http://www.silent.org.sg/index.html). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más común en todo el mundo, con más de 1,2 millones de nuevos casos diagnosticados cada año [1]. Más de la mitad de los pacientes diagnosticados con CRC mueren de la enfermedad y es la segunda causa principal de muerte por cáncer en general en los Estados Unidos [2]. Durante la última década, coincidiendo con un rápido aumento de las tasas de incidencia de CCR en Asia [3], hay un aumento dramático en las proporciones de pacientes con CCR diagnosticado con enfermedad en estadio temprano [4] - [6].
la quimioterapia adyuvante se ha demostrado que reduce el riesgo de recurrencia y mejorar la supervivencia global (SG) en pacientes con estadio III CRC. La quimioterapia con 5-fluorouracilo reduce el riesgo relativo (RR) de recurrencia del cáncer en aproximadamente un 30%, y el riesgo absoluto en aproximadamente un 15% [7]. Sin embargo, la quimioterapia adyuvante tiene un papel mucho más limitado en las primeras etapas de CRC (estadios I y II), donde su beneficio es modesto en el mejor, y se limita a los tumores con características de alto riesgo en pacientes menores de 70 años [8], [9].
más recientemente, los datos de una serie de estudios de observación han apoyado fuertemente un papel beneficioso del uso de la aspirina después del diagnóstico de CRC, con una reducción a la mitad de la tasa de mortalidad específica de la enfermedad [10]. En estos análisis, la eficacia de la aspirina no se restringió a tumores en estadio III, sino que se extendió a la Etapa I y II de la enfermedad. Los grandes estudios aleatorizados adyuvantes están en marcha en Asia (NCT00565708) y Europa (NTR3370) para confirmar el beneficio de la aspirina en pacientes con CCR.
Dado que la aspirina es barata, fácil de administrar, y tiene un buen perfil de riesgo-beneficio relativa a la quimioterapia, que postula que la aspirina podría representar una estrategia rentable para el tratamiento adyuvante de la Etapa I y II CRC donde el riesgo de recurrencia del cáncer es baja. Tales pacientes que actualmente no se ofrecen rutinariamente quimioterapia adyuvante y son objeto de seguimiento con la observación sola. A medida que el número necesario a tratar (NNT) para prevenir una recidiva CRC o la muerte será mucho más grande para la Etapa I y II CRC que en la enfermedad en estadio III, la rentabilidad global será una consideración importante para defender el tratamiento de los cánceres de bajo riesgo de recaída .
hasta la fecha, los análisis aunque ha habido varios coste-efectividad de la aspirina en la prevención primaria de CRC [11] - [13], no se han realizado estudios para evaluar el coste-efectividad de la aspirina en el ajuste de la prevención del cáncer adyuvante o secundaria. Dados los costos siempre crecientes de la atención del cáncer y las limitaciones en los recursos de salud a nivel mundial, un análisis de coste-efectividad de la aspirina adyuvante en el contexto del tratamiento del cáncer, en particular cáncer de bajo riesgo, es oportuno e importante. El objetivo principal de este estudio es determinar el coste-efectividad de la aspirina como terapia adyuvante para las Etapas I y II del CCR en la población de Estados Unidos (EE.UU.). Los EE.UU. fue elegida como la población objeto de estudio debido a la disponibilidad relativa de los datos de entrada del modelo. El modelo de estudio se centró únicamente en CCR esporádico, ya que es el tipo más común y relevante de CRC [14].
Métodos
Estructura de la
Sobre la base de revisión de la literatura y los médicos 'de entrada, dos modelos diferentes cohortes de Markov para la Etapa I y Etapa II CRC, respectivamente, fueron construidos usando TreeAge Pro 2014 (TreeAge Software, Inc., Williamstown, MA). Aunque los estados de salud fueron idénticas, las estimaciones de las probabilidades de transición, de eficacia y de servicios públicos específicos de cada estado difieren de acuerdo a la etapa del cáncer. Los cinco estados de salud fueron: 'La remisión de Intervención "," Tratamiento de no fatal Eventos Adversos "," la remisión con el tratamiento discontinuados no planificado "," La recurrencia', y 'Muerte' (Figura 1). En la fase I, las opciones de tratamiento son la aspirina o ningún tratamiento; y en la etapa II, la aspirina, la quimioterapia o ningún tratamiento. El régimen de quimioterapia fue seleccionado el protocolo estándar de capecitabina, un profármaco oral de 5-fluorouracilo. La capecitabina se utilizó como elemento de comparación en la enfermedad en estadio II, ya que es un agente oral, tiene mejor perfil de efectos secundarios del 5-fluorouracilo [15], y se utiliza comúnmente en el tratamiento de pacientes en estadio II CRC con características tumorales de alto riesgo.
los pacientes entran en el modelo de la "remisión con la intervención" estatal para ambas etapas. Para el brazo "ningún tratamiento" de ambas etapas, los eventos adversos fatales y no fatales se considerarán nulas. 'El tratamiento de Eventos Adversos no fatal' estado se modela como un estado temporal donde los pacientes permanecen en ese estado durante un solo ciclo.
Una cohorte hipotética de 10.000 personas a una edad a partir de 65 años fue simulado en cada modelo que tenía una longitud de ciclo de un año y pasó por encima de 20 años. La edad de ingreso de 65 años fue seleccionado ya que la edad media de diagnóstico para la Etapa I y II de cáncer de colon y recto oscilaban entre el 66 73 [16]. Sobre la base de la esperanza de vida media de 19,1 años a 65 años de edad en 2010 [17], se eligió un horizonte temporal de 20 años. Todos los sujetos entraron en el modelo de la "remisión con la intervención" estado de salud, recibieron la intervención especificada, y luego progresaron a través del modelo en ciclos anuales. La perspectiva de la sociedad EE.UU. fue adoptado para el análisis y la publicación de datos sobre los insumos de costos de las bases de datos públicas y estudios de costos fueron utilizados. Los resultados de salud se midieron en términos de coste incremental por año de vida ajustado por calidad (AVAC), y el coste incremental por año de vida ganado (AVG).
Supuestos Modelo
El modelo asume un tratamiento uniforme beneficiarse efecto y el riesgo de mortalidad en las distintas regiones del colon ascendente, transverso, descendente y el colon sigmoide y el recto, y todos los efectos del tratamiento se supone que ser inmediata. relaciones de supervivencia libre de enfermedad y relaciones de supervivencia específica del cáncer de capecitabina y la aspirina, respectivamente, fueron utilizados para la imputación de los beneficios del tratamiento en el modelo [9], [18]. Los pacientes que experimentaron Grado 3 o 4 acontecimientos adversos (AA) de la aspirina o capecitabina se supone que interrumpir su uso. Además, el modelo supone que no más de un AE podría ocurrir dentro de cada ciclo. Los riesgos de efectos secundarios relacionados con el tratamiento fueron asumidos a cesar inmediatamente después de la finalización del tratamiento adyuvante (cinco años para la aspirina y seis meses para capecitabina), y después del tratamiento se terminó prematuramente debido a acontecimientos adversos graves. Después de cinco años, se pensaba que el riesgo de muerte por otras causas para que sea igual a la de la población general de la misma edad. el riesgo de hemorragia se estimó a partir de estudios cardiovasculares y aspirina supone que es igual en los pacientes con CRC resecado. riesgo de sangrado de la aspirina se supone que es uniforme en todo el período de exposición y se asumieron efectos beneficiosos de la intervención a aplicar durante el régimen de aspirina de cinco años. Del mismo modo, para la capecitabina, se suponía que los efectos beneficiosos de aplicar durante los primeros cinco años de la simulación
.
A todos los pacientes se supone que el tratamiento ingenuo al principio del tratamiento. Para simplificar, todas las recurrencias fueron consideradas incurables, aunque se reconoce que el 6% de las Etapas I, II y III se podría esperar que tenga recidivas curables quirúrgicamente [19]. Por lo tanto, la transición de vuelta 'Recurrencia' a cualquiera de los estados de la "remisión" no era admisible en nuestro modelo. efectos y beneficios de quimioprevención cardiovasculares de la aspirina en otros tipos de cáncer no se incluyeron en este modelo.
probabilidades de transición
Las probabilidades de transición se refieren a la probabilidad de que ocurra un evento en un periodo de tiempo determinado y se diferencian de las tasas de los cuales son instantáneos. Las matrices de transición (Archivo S2) muestran la probabilidad de transición de estados en las filas de los estados en las columnas.
Validación del Modelo
Para garantizar la validez aparente, las estructuras de modelos y supuestos fueron desarrollados en consulta con oncólogos médicos. entonces el brazo ningún tratamiento fue validado usando los datos derivados de la Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER) del programa SEER * Stat base de datos (versión 8.1.2) para simular la historia natural de la CRC etapa temprana. Los detalles de la validación utilizando datos SEER se pueden encontrar en S1 Archivo.
Efectos del tratamiento
Para crear un modelo de los efectos beneficiosos de la aspirina y la capecitabina, el riesgo relativo de recurrencia de la enfermedad en la aspirina o la quimioterapia versus ningún tratamiento se aplicó a las probabilidades de transición asociadas con la progresión de la enfermedad. El efecto del tratamiento de la aspirina era específico para la tableta estándar oral 325 mg de aspirina cada día [18]. El efecto del tratamiento de capecitabina por vía oral se asumió que era equivalente a la de la administración intravenosa de 5-fluorouracilo usando el régimen de la Clínica Mayo [15]. Las estimaciones de los efectos beneficiosos fueron tomadas del estudio QUASAR como su población de estudio, con un 91% de los pacientes inscritos que tienen la enfermedad en estadio II, fue el más similar a nuestra cohorte hipotética [9].
En la aspirina, la edad fatales (muerte hemorrágico) relacionados con EA y no mortales (principales sangrado gastrointestinal y hemorragia intracraneal) fueron utilizados [20] - [22]. Para los efectos secundarios relacionados con capecitabina, tanto no fatal AE (grado 3 o 4 síndrome mano-pie y diarrea) y fatal AE se incluyeron en el modelo [15], [23].
La AVAC y AVG se suman a través de todos los ciclos de modelo. efectividad incremental se calcula como la diferencia entre los brazos de tratamiento en términos de AVAC o AVG.
Utilidades
Se calcula que las respectivas puntuaciones medias de servicios públicos específicos de la etapa para mantenerse en remisión durante la Etapa I y II CRC de servicios públicos específicos de fase obtenido de pacientes con CRC [24]. Para el estado de recurrencia, se aplicaron significan utilidad calificaciones de la fase IV. Una utilidad de 0.999 (es decir desutilidad de 0.001) se aplicó al período de la aspirina fue tomada [25]. Esto representa la disminución de la calidad de vida debido a la inconveniencia de tomar una píldora todos los días [25], [26].
Entradas Cost
A medida que se adoptó el punto de vista social, los costos médicos directos, indirectos gastos médicos y no médicos fueron considerados (Tabla 1). Estos costos incluidos de fármacos (aspirina y capecitabina), vigilancia (visita al médico, análisis de sangre, antígeno carcinoembrionario (CEA) Ensayo de nivel, la tomografía computarizada y la colonoscopia), atención médica (costo de la atención de CCR metastásico), eventos adversos y los costos indirectos (tiempo del paciente). Los gastos derivados de vigilancia utilizado tasas de no instalación en el Horario de Pago Médico de los Centros de Servicios de Medicare & amp; Medicaid Services [27], mientras que los relativos a los eventos adversos fueron extraídos de los precios y la Utilización del Proyecto Salud (HCUP) sobre la base de los cargos facturados por categorías clínicamente significativas desarrolladas por la Agencia para la Investigación y Calidad [28]. Todos los costos fueron inflados a 2013 dólares (noviembre) mediante el Cuidado Médico de Precios al Consumidor Índice [29] y se descontaron a 5% en el caso base, mientras que los resultados se descuentan a una menor de 3% para tener en cuenta el aumento en el valor futuro de efectos en la salud [30]. Se tomaron todos los costos y los resultados que se incurra al final del año.
Los costes indirectos relacionados con la pérdida de un trabajo paciente pueden ser sustanciales [31]. Para calcular esto, se utilizaron las estimaciones de tiempo asociados con el cuidado de CRC [32].
incremental salida de coste-efectividad se calcula dividiendo el total de los costos incrementales por la efectividad incremental y se expresa como el coste por AVAC o coste por AVG. El umbral disposición a pagar la sociedad adoptada fue 100.000 dólares [33].
Análisis de sensibilidad
Consciente de las muchas suposiciones subyacentes y la base de pruebas aleatorias limitadas disponibles, los análisis de sensibilidad unidireccional , se analiza la vasta sensibilidad de una dirección, y multivariable análisis de sensibilidad probabilístico (PSA) se realizaron para evaluar el impacto de los supuestos del modelo sobre los hallazgos del estudio
.
una forma de análisis de sensibilidad, representada en forma de diagramas de tornado, se llevaron a cabo para las variables que se muestran en la Tabla 2. la relación coste-efectividad incremental (ICER) depende de la exactitud de las estimaciones de estas variables. Los intervalos de confianza del 95% a partir de fuentes primarias se utilizan siempre que se disponga de esos datos; donde ausente, un rango de ± 20% se aplicó con la excepción de las probabilidades de transición que tenían entre 0 y 0,01. Por estas probabilidades de transición, los límites límite inferior y superior de los 0 y 10 veces el valor del caso base (o 0,01, el que sea mayor) se aplicaron respectivamente. Para las variables con valores que variaron durante los ciclos simulados, la gama de ± 20% se calculó usando el valor más grande caso base. Además, cuesta más de 100.000 dólares se variaron ampliamente entre 50% y 200% de los valores del caso base para reflejar el impacto de los valores atípicos. Variables excluidas de los análisis de sensibilidad estaban empezando la edad, la mortalidad de fondo, los costos de vigilancia, y la probabilidad de transición de no mortal y fatal AE AE para el brazo de ningún tratamiento.
Las variables con altos niveles de incertidumbre, identificados como aquellos con extensión superior a 50.000 de la sensibilidad inicial de un solo sentido los análisis, se sometieron primero extensa sensibilidad de una dirección análisis para dilucidar la robustez de los resultados del caso base antes de ser incluidos en el PSA multivariable. Los rangos de valores probados en la extensa sensibilidad de una vía de análisis son de 0 a 1 para todas las variables con este límite límite inferior y superior, hasta un 10% de probabilidades de transición relacionadas con las proporciones AE fatales, hasta un 30% de probabilidades de transición relacionados con AE no fatal, hasta 100.000 USD para el costo del medicamento, y hasta USD600,000 de costo de la atención CRC metastásico. PSA Multivariable se llevó a cabo con una simulación Monte Carlo de 10.000 iteraciones utilizando la distribución apropiada para el tipo correspondiente de parámetro (Tabla 3) [34]. Debido a las limitaciones de la evidencia disponible para la construcción de los modelos en este estudio, un enfoque pragmático para adaptar distribuciones de parámetros basados en la información disponible tiene que ser tomado [34]. Coste-efectividad (CE) curvas de aceptabilidad se representa gráficamente a continuación, con el porcentaje de iteraciones rentables contra umbrales disposición a pagar que van desde USD0 a 100.000 USD.
Resultados
Base de análisis de casos
los resultados del análisis del caso base de costo-eficacia se muestran en la Tabla 4. tanto en la fase I y II CRC, el caso base análisis proporcionan resultados preliminares que sugieren que la aspirina es una opción rentable en comparación con las otras opciones.
La estrategia de tratamiento no permaneció dominada (es decir, más costoso y menos eficaz que la aspirina) en ambas etapas. Del mismo modo, la capecitabina también fue dominado. En general, aunque las diferencias en QALY y AVG de las estrategias dominadas fueron sólo 0,15-0,28 menor que la de la aspirina, las diferencias de coste fueron sustanciales con una gama de USD9,864 a USD61,277. La aplicación adicional de una utilidad de 0.999 durante el período de la aspirina fue tomada no parecen tener un impacto en los resultados.
Análisis de sensibilidad
unidireccionales Análisis de sensibilidad.
sobre la base del análisis de sensibilidad de una vía (Figura 2), las variables sensibles para la Etapa I CRC fueron: (i) utilidad de tomar aspirina, (ii) la probabilidad de transición del fatal AE cuando el ácido acetilsalicílico, (iii) el costo de CCR metastásico en el estado de recurrencia, (iv) Resultado de utilidad de permanecer en remisión sin la intervención, (v) el riesgo relativo de progresión de la enfermedad, cuando el ácido acetilsalicílico, (vi) Resultado de utilidad de permanecer en remisión con la intervención, (vii) la probabilidad de transición de no fatal AE cuando el ácido acetilsalicílico
AE:. evento adverso; CRC:. El cáncer colorrectal
En la Etapa II CRC, las variables sensibles fueron los siguientes: (i) la utilidad de tomar aspirina, (ii) Resultado de utilidad de permanecer en remisión con la intervención, (iii) la probabilidad de transición de fatal AE cuando el ácido acetilsalicílico, (iv) la probabilidad de transición del fatal AE cuando el capecitabina, (v) el riesgo relativo de progresión de la enfermedad, cuando en la capecitabina, (vi) el riesgo relativo de progresión de la enfermedad, cuando el ácido acetilsalicílico, (vii) el costo de 8 ciclos de capecitabina, (viii) la probabilidad de transición de no fatal AE cuando el ácido acetilsalicílico, y (ix) el costo de CCR metastásico en el estado de recurrencia.
Amplia una vía de análisis de sensibilidad.
en general, el extenso análisis de sensibilidad de una vía (S3 File) mostró que los resultados de la base de caso no se vieron afectados en gran medida sobre amplias gamas de las variables identificadas en la sensibilidad inicial de una vía análisis. En la Etapa I CRC, se encontró que la aspirina a ser más barato y más eficaz (es decir, dominante) de la estrategia de tratamiento cuando una de las condiciones siguientes situaciones: (i) utilidad de tomar aspirina era 0.948 o más, (ii) probabilidad anual de fatal AE no superó el 0,03% relacionados con la aspirina, (iii) el coste para las CCR metastásico era más de USD7,200, (iv) Resultado de utilidad de permanecer en "remisión sin intervención 'de 0 a 1, (v) el riesgo relativo de progresión de la enfermedad, cuando el ácido acetilsalicílico de 0 a la 0,96, (vi) Resultado de utilidad de permanecer en "remisión con la intervención 'de 0 a 1, (vii) la probabilidad anual de no fatal AE cuando en la aspirina fue del 16,8% o menos. La aspirina fue dominado (es decir, más caro y menos eficaz) por la estrategia de tratamiento cuando el riesgo relativo de progresión de la enfermedad cuando la aspirina fue en 0.997 o más. La estrategia de tratamiento podría ser una alternativa rentable cuando la utilidad de tomar aspirina fue de 0.909 o menos, o cuando la probabilidad anual de la aspirina fatal EA fue de 0,57% o más.
En la Etapa II CRC, la aspirina fue la opción dominante cuando: (i) utilidad de tomar aspirina fue 0,959 o más, (ii) Resultado de utilidad de permanecer en "remisión con la intervención 'era 0.311 o más, (iii) probabilidad anual de la aspirina fatal EA fue de 0,31% o menos, (iv) probabilidad anual de capecitabina fatal AE era 10% o menos, (v) el riesgo relativo de progresión de la enfermedad cuando en capecitabina era 0.507 o más, (vi) el riesgo relativo de progresión de la enfermedad cuando en la aspirina fue 0.959 o menos, (vii) coste de 8 ciclos de capecitabina fue USD0 a 100.000 USD, (viii) la probabilidad anual de la aspirina no fatal AE fue del 12% o menos, o (ix) costo de la atención de CCR metastásico en el estado de recurrencia fue USD9,000 o más.
La estrategia de tratamiento era una alternativa rentable en la Etapa II cuando la utilidad de tomar aspirina fue menor de 0,931, la probabilidad anual de la aspirina fatal EA fue de 0.49% o más, o el riesgo relativo de progresión de la enfermedad, cuando el ácido acetilsalicílico era 0.976 o más. La capecitabina podría ser una opción rentable cuando el riesgo relativo de progresión de la enfermedad, cuando el capecitabina fue inferior a 0,228.
Los análisis multivariable probabilístico de sensibilidad.
El uso de las distribuciones de las variables asignadas identificadas por su altos niveles de incertidumbre para cada etapa (Tabla 3), las curvas de aceptabilidad CE generados usando PSA multivariable se muestran en la Figura 3.
en la etapa I CRC, la aspirina era rentable consistentemente alrededor del 70% de 80% del tiempo en comparación con la estrategia de tratamiento cuando la disposición a pagar se varió de 20.000 USD a 100.000 USD. En USD0, la estrategia no tratamiento podría ser rentable 80% del tiempo. Sin embargo, disminuyó abruptamente hasta aproximadamente el 30% cuando la disposición a pagar era de 20.000 dólares. Para la Etapa II CRC, cuando la disposición a pagar fue igualmente variada, la aspirina era rentable al menos el 50% de las veces cuando el umbral fijado entre 20.000 dólares a 100.000 dólares. Del mismo modo, la estrategia de tratamiento no se convirtió rápidamente en rentable a aproximadamente 45% del tiempo en un umbral de 20.000 USD a pesar de ser rentable para más de 80% del tiempo cuando la disposición a pagar era USD0. La capecitabina podría ser rentable a aproximadamente el 2% de las veces en toda la gama de umbral de la prueba.
Discusión
Nuevas pruebas se destacan algunos beneficios de la aspirina en varios cánceres de tumores sólidos. En este primer estudio de la hipotética relación coste-efectividad de la aspirina en el tratamiento adyuvante del cáncer, encontramos la aspirina para ser más rentable en comparación con una estrategia de tratamiento en la fase I y II CRC. La aspirina también era más rentable en comparación con capecitabina. Nuestra PSA mostró además aspirina para ser rentable aproximadamente el 50% y el 80% de las veces en las dos etapas cuando el umbral disposición a pagar fue de entre 20.000 dólares a 100.000 dólares.
En nuestro modelo, tanto ningún tratamiento y capecitabina fueron dominados por la aspirina en amplios intervalos. Sin embargo, ningún tratamiento o capecitabina (fase II) pueden ser alternativas rentables en ambas etapas, si la utilidad de tomar la aspirina está por debajo de 0.909, la probabilidad AE fatal anual de la aspirina supera el 0,57%, el riesgo relativo de la aspirina de la progresión de la enfermedad es de 0,997 o más, o cuando el riesgo relativo de progresión de la enfermedad de capecitabina es inferior a 0,228.
a diferencia de la capecitabina, que tiene un régimen bien definido para su uso en la Etapa II CRC, hay una escasez de literatura sobre todo de la dosis y la duración óptima de la aspirina terapia. En este estudio, hemos modelado aspirina para ser una terapia de cinco años, que abarca el período crítico en el que es más probable recurrencia. Tanto la aspirina y capecitabina también se supone que ejercen sus efectos durante los primeros cinco años de la simulación. A pesar de la aplicación de una utilidad de 0,999 para el período durante el cual la aspirina fue tomada con el fin de tener en cuenta la inconveniencia de la toma de pastillas, que no produjo una diferencia apreciable. Esto es posiblemente debido al pequeño margen de desutilidad asumido
.
Más recientemente, el costo del tratamiento del CCR metastásico ha aumentado rápidamente [35] con la incorporación de nuevos tratamientos biológicos como bevacizumab, cetuximab, panitumunab, aflibercept y regorafenib [36] - [38]. Por lo tanto un costo de tratamiento médico anual de hasta USD600,000 de CCR metastásico ya no es una posibilidad oscuro. Análisis adicionales mostraron que la aspirina sigue siendo rentable en ambas etapas del CRC, incluso en un escenario extremo en el que el costo anual de la atención de CRC metastásico recurrente era USD6million.
Nos reconoció que este estudio no está exento de limitaciones, debido principalmente a los supuestos uniforme requerido. En primer lugar, los datos del modelo se estimaron a partir de una variedad de fuentes. Por ejemplo, los costos indirectos en forma de tiempo del paciente se incluyó en costos de insumos que utilizan ciertas estimaciones de salarios y de tiempo. Estas estimaciones no incluyen los gastos efectuados con AE y pueden no ser generalizables a todos los pacientes con CCR. Sin embargo, nuestros hallazgos en los análisis de sensibilidad se mantuvo similar en un amplio rango de estimaciones. En segundo lugar, una serie de los estudios que atrajo datos de, aunque consistentes en sus resultados, fueron de naturaleza observacional [31], [32], [35], [39]. Como tal, las limitaciones asociadas con los estudios de observación (por ejemplo sesgo) se aplicaría. En tercer lugar, nuestro modelo puede ser criticado por ser excesivamente simplificada. Sin embargo, dada la escasez de datos, un modelo más simple es probablemente más adecuado para la finalidad prevista de este estudio. Además, nuestro modelo no permitió que los individuos en el estado de la "recurrencia" para volver al estado de "remisión" a pesar de que esto es plausible clínicamente [19]. Sin embargo, como esto sucede sólo en un pequeño número de pacientes con CRC con metástasis hepáticas que podrían regresar a la remisión después de la resección quirúrgica, no fue eficaz para aumentar la complejidad del modelo para tener en cuenta esta probabilidad evento de baja.
en un intento de dar una estimación conservadora de la relación coste-efectividad de la aspirina en pacientes con CRC, no se incluyeron los posibles beneficios de la prevención del cáncer de cardio-protector y primaria de la aspirina. Aunque no existe un estudio reciente con un enlace preliminar del uso de aspirina para la degeneración macular relacionada con la edad [40], dada la evidencia relativamente rudimentario y el pequeño aumento en el riesgo, este efecto fue también no modelada. Más recientemente, los datos de observación ha sugerido que la mutación PIK3CA tumor o la expresión de COX2 alta tumor pueden servir como biomarcadores útiles para el beneficio de la aspirina [41] - [43]. análisis de expresión génica, aunque útil en pronosticar recaídas de cáncer, aún no se han demostrado predecir beneficio de la quimioterapia adyuvante. Por estas razones, hemos optado por restringir el análisis a las poblaciones no seleccionadas CRC.
El Instituto Nacional del Cáncer ha marcado la actividad de la aspirina en la reducción de la incidencia de CCR y la mortalidad como una de las cuestiones más provocativa en el cáncer [44], lo que subraya la importancia y amplia relevancia de este enfoque de tratamiento. Mientras que
primaria
la prevención del cáncer con aspirina requiere el tratamiento de un gran número de individuos de salud durante períodos prolongados de tiempo, con la toxicidad y los beneficios equilibrados; papel ascendente de la aspirina en el
secundaria
prevención de cánceres resecados sigue siendo extremadamente atractiva. Por lo tanto la aspirina, si demostrado su eficacia en ensayos prospectivos aleatorizados es probable que desempeñe un papel único en el tratamiento adyuvante de la Etapa I y II de cáncer en el que debe ser tratado con el fin de prevenir una muerte por cáncer de un gran número de pacientes. Nuestros resultados tienen dos implicaciones importantes. En primer lugar, el alto costo-eficacia de la aspirina en los cánceres de riesgo extremadamente bajo altera el paradigma terapéutico de riesgos extremadamente bajos de cáncer y ofrece potencial para el tratamiento adyuvante del cáncer en un grupo de pacientes (es decir, la etapa I CRC) que actualmente se sometería única observación. Es compatible con un modelo de desarrollo de medicamentos fuera de los citotóxicos tradicionales, donde el riesgo de sobre-tratamiento es más alto, hacia las drogas antiguos reutilizados como la aspirina. En segundo lugar, el elevado coste-efectividad de la aspirina adyuvante subraya su amplia relevancia social para los países de bajos ingresos que opera bajo los presupuestos sanitarios limitados. Por último, las conclusiones que la aspirina es rentable incluso hasta una relación de beneficio terapéutico extremadamente baja (es decir, una reducción relativa del riesgo del 1%), llama la atención sobre la dificultad en la producción de la evidencia clínica suficiente que es necesario cambiar la práctica clínica. Un ensayo estadístico suficiente para una razón de riesgo de 0,99 en poblaciones bajas de cáncer riesgo requeriría más de 300.000 sujetos y sería imposiblemente caros bajo los paradigmas de desarrollo existentes. Sin embargo, los beneficios potenciales de la aspirina como agente adyuvante y su elevado coste-efectividad justifica el apoyo público sólido para la investigación de su mayor uso en la prevención secundaria del cáncer.
Información de Apoyo
archivo S1.
Modelo de Desarrollo y Validación
doi:. 10.1371 /journal.pone.0107866.s001 gratis (DOCX)
Archivo S2.
Matrices de transición de la fase I y II CRC
doi: 10.1371. /journal.pone.0107866.s002 gratis (DOCX)
Archivo S3. Entrada
del modelo y de salida de un amplio análisis de sensibilidad de una manera
doi:. 10.1371 /journal.pone.0107866.s003 gratis (DOCX)