Extracto
Alto grado de cáncer de ovario seroso (HGSOC) representa la mayoría de los cánceres de ovario y de las cuentas la mayor proporción de muertes por la enfermedad. Una detección oportuna de baja HGSOC volumen debe ser el objetivo de los estudios de cribado. Sin embargo, numerosos estudios de población basados en la detección de la ecografía transvaginal (TVU) para detectar la enfermedad de bajo volumen no han arrojado tasas de mortalidad reducidas. Una invalidación cuantitativa de TVU como una estrategia eficaz de detección HGSOC es un paso necesario. En este documento, se propone un modelo matemático para una explicación cuantitativa sobre el hecho de que al cribado basado en TVU para mejorar la detectabilidad HGSOC de bajo volumen y survival.We general desarrollar una novela
in silico
evaluación matemática de la eficacia de una régimen de monitoreo unimodal TVU como una estrategia dirigida a detectar HGSOC bajo volumen de casos de cáncer positivos, definidos como los casos para los que ya se ha producido el inicio de la primera célula maligna. Nuestros resultados muestran que la ventana de oportunidad mediana de duración del intervalo para el monitoreo y detección TVU HGSOC es de aproximadamente 1,76 años. Esto no se traduce en la reducción de los niveles de mortalidad o la mejora de la precisión de detección en un
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cohorte a través de múltiples frecuencias de monitoreo de TVU o sensibilidad de detección. Demostramos que se espera incluso un protocolo de monitoreo TVU unimodal semianual perderse HGSOC detectable. Por último, encontramos que alrededor del 50% de las curvas de crecimiento HGSOC simulados nunca alcanzan el umbral de detectabilidad de línea de base, y que, en promedio, 5-7 infrecuente, la tasa de limitación cambios estocásticos en los parámetros de crecimiento y su relación con el logro de los umbrales de detectabilidad HGSOC y mortalidad, respectivamente . Enfoque de un tumor maligno poco estudiada en la comunidad oncológica matemática, nuestro modelo capta la evolución dinámica y temporal de la progresión HGSOC. Nuestro modelo matemático es consistente con los informes de casos recientes y los estudios poblacionales de cribado TVU posibles, y proporciona apoyo a la recomendación empírica en contra del examen HGSOC frecuentes
Visto:. Botesteanu DA, Lee JM, Levy D (2016) Modelado de la Dinámica de alto grado de ovario seroso la progresión del cáncer de cribado basado en la ecografía transvaginal y detección temprana. PLoS ONE 11 (6): e0156661. doi: 10.1371 /journal.pone.0156661
Editor: L. Natalia Komarova, Universidad de California, Irvine, Estados Unidos |
Recibido: 5 de Abril, de 2016; Aceptado: 17-may de 2016; Publicado: Junio del 3, el año 2016
Este es un artículo de acceso abierto, libre de todos los derechos de autor, y puede ser reproducido libremente, distribuir, transmitir, modificar, construir, o de otra forma utilizado por cualquier persona para cualquier propósito legal. El trabajo está disponible bajo la advocación de dominio público Creative Commons CC0
Disponibilidad de datos:. Todos los datos relevantes se encuentran dentro del apoyo a sus archivos de información de papel y
Financiación:. El trabajo fue apoyado por el Programa de Investigación intramural de los Institutos nacionales de Salud, Centro de Investigación del cáncer, Instituto Nacional del cáncer como parte de una donación de semillas de la UMD-NCI Asociación para la Tecnología del cáncer. El trabajo de DL fue apoyado en parte por la Fundación John Simon Guggenheim Memorial. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de ovario es una enfermedad relativamente rara, que representa el 2,6% de todos los nuevos casos de cáncer en las mujeres de los Estados Unidos [1]. Sin embargo, el cáncer de ovario es el cáncer ginecológico más letal con aproximadamente el 35% de tasa de supervivencia global a cinco años; en 2015, se estima que 21.290 nuevos casos de cáncer de ovario con un estimado de 14.180 muertes relacionadas con esta enfermedad ocurrirán [2]. La incapacidad para detectar el cáncer de ovario agresivo, etapa temprana tiene importantes consecuencias para las tasas de supervivencia después del diagnóstico mínimos reportados. Este es, posiblemente, en parte, debido a la historia natural de los cánceres de ovario, ya que la mayoría de las mujeres con síntomas vagos presentes enfermedad localizada como el dolor pélvico o abdominal, distensión abdominal, urgencia o frecuencia urinaria y la saciedad temprana [3]. Una caracterización morphomolecular recientemente propuesta de los cánceres de ovario pone de relieve la importancia de la separación clara entre los distintos subtipos de cáncer de ovario con respecto a la futura adecuada orientación terapéutica [4]; en el mismo, se informa de que los cánceres ováricos epiteliales representan el 85-90% de los cánceres de ovario, con un subconjunto de los cánceres epiteliales de ovario, cáncer de ovario seroso de alto grado (HGSOCs) que representan casi el 70% de todos los casos de cáncer de ovario.
Centrándose en HGSOC, características clínicas de su progresión antes de la detección son difíciles de observar. Sólo alrededor del 15% de HGSOC se localiza exclusivamente a las trompas de Falopio ovario o en el momento del diagnóstico [1, 5] y alrededor del 35% de lo que se piensa que es una masa maligna es en realidad una masa anexial benigna [6]. Por otra parte, el ambiente normal tuboovárico es considerado como temporal heterogénea en ambas etapas pre y posmenopáusicas con respecto a las fluctuaciones hormonales, factores de crecimiento y reactiva
O
2 especies, por lo que una desviación de la homeostasis saludable difíciles para observar [7]. HGSOC la causalidad, el inicio y la duración de su etapa de pre-diagnóstico de este modo siguen siendo difíciles de estudiar
in vivo
o estimación de
in vitro
.
existentes estrategias de cribado de detección temprana para otro tipo de cáncer tipos, incluyendo la próstata, de colon, de mama y de cuello uterino, plantean la cuestión de si HGSOC es susceptible de estrategias de cribado similares. ideas emergentes en la progresión de la enfermedad de HGSOC sugieren que la detección temprana de bajo volumen en estadio avanzado, en lugar de gran volumen etapa temprana HGSOC, puede ser un objetivo más clínicamente accionable de estudios de cribado, ya que las tasas de supervivencia relativa a cinco años para los cánceres en etapa avanzada al momento del diagnóstico son significativamente inferior a la de etapas tempranas del cáncer al momento del diagnóstico [2, 3, 5, 6, 8-10]. Por otra parte, HGSOC no sigue un continuo patológica claramente distinguible de la neoplasia en comparación con, por ejemplo, los subtipos de cáncer de mama, colon o cánceres de cuello uterino [6, 11], y la detección de HGSOC en su fase de etapa temprana no específica sigue siendo un reto [5, 10 , 12]. Estos resultados son especialmente relevantes en la evaluación de la eficacia de la ecografía transvaginal (TVU) basado en la detección HGSOC, como TVU representa una parte integral de todas las pruebas de detección del cáncer de ovario reportados, a pesar de sus limitaciones bien reconocidos (por ejemplo, enfermedad bilateral, o múltiples focos de propagación toda la cavidad peritoneal) [13]. TVU es exacta en la detección de anormalidades en el volumen ovárico y la morfología, pero es menos fiable en la diferenciación entre tumores benignos y malignos [7, 8, 14-18]. Como resultado, si HGSOC constituye un objetivo válido para la detección del cáncer de ovario sigue sin respuesta y muy polémico con respecto a cualquiera de riesgo general o mujeres de alto riesgo genético, como la línea germinal
BRCA1
y
BRCA2
portadores de la mutación, o las mujeres con antecedentes familiares importantes de cáncer de mama o de ovario.
hasta ahora, la evidencia de un beneficio en la mortalidad sigue eludiendo la detección HGSOC. Varios estudios han evaluado la eficacia del cribado TVU uni o multi-modal en poblaciones de riesgo general y su impacto en el beneficio en la mortalidad por varias histologías de cáncer de ovario [14-16, 19, 20]. Por ejemplo, en las cohortes que comprenden de las mujeres de alto riesgo genético, las estrategias de cribado convencionales multimodales no lograron detectar, volúmenes tumorales microscópicas HGSOC etapa temprana [21-23]. En la próstata, pulmón, colorrectal y de prueba de detección del cáncer de ovario (PLCO), simultánea TVU y CA-125 de detección en una población de riesgo general de las mujeres no redujo las tasas de mortalidad general, en comparación con un grupo ofrecieron su atención médica habitual [14, 15]. Este ensayo controlado aleatorio demostró que resultados anormales llevaron a procedimientos quirúrgicos innecesarios realizados en mujeres falsos positivos, una proporción significativa de que posteriormente experimentaron complicaciones graves. Más recientemente, los datos de la prueba de Colaboración del Reino Unido de cáncer de ovario La detección (UKCTOCS), el más grande de estos estudios de cribado realizado hasta la fecha, subrayaron el fracaso de los exámenes de TVU unimodales para mejorar la capacidad de detección del cáncer de ovario y tasas de supervivencia general [8, 24]. El estudio, que consta de 202,638 mujeres de riesgo generales, demostró que el cribado multimodal que incluye de serie TVU y nivel de CA125 prueba produjo una tasa de reducción de la mortalidad del 15% en comparación con un 0% sin cribado o 11% de tasa de unimodal basada en la detección de cohortes TVU reducción de la mortalidad durante 0- 14 años de seguimiento. Por último, el Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos (USPSTF) ha confirmado recientemente su recomendación anterior contra el cribado del cáncer de ovario en mujeres asintomáticas y sin mutaciones genéticas conocidas que aumentan el riesgo de cáncer de ovario [25].
Una amplia variedad de matemática existen modelos en el cáncer y el crecimiento tumoral, por ejemplo, [26-29], sin embargo, pocas investigaciones se han preocupado con cualquiera de los subtipos de cáncer de ovario. modelos matemáticos actuales abordan crecimiento primario de ovario tumor de cáncer [30-32], la secuenciación de la cirugía y la quimioterapia [33-35] o las características óptimas de biomarcadores [36], pero hay datos limitados sobre los subtipos de cáncer de ovario y la correspondiente elaboración de modelos matemáticos de su la cinética de crecimiento. Aunque estos modelos tienen como objetivo reproducir la dinámica HGSOC, HGSOC carcinogénesis se limita a ser modelado como un proceso de crecimiento exponencial o logística [30, 31, 36]. Por otra parte, los esfuerzos realizados matemáticos existentes hacia el modelado de la carcinogénesis de ovario o de la estimación de la eficacia de las estrategias de cribado no lo hacen adecuadamente a través de la heterogeneidad considerable entre pacientes en la iniciación y progresión maligna. Por último, ninguno de los modelos existentes incluye un mecanismo potencial que se correlaciona con la
in vitro
cese temporal del crecimiento del tumor, o proporciona una evaluación cuantitativa de la viabilidad de la supervisión TVU frecuente con respecto a HGSOC detectabilidad de bajo volumen y sobrevivencia promedio. Es precisamente esta ausencia de inferencias a partir de los modelos matemáticos en relación al avance HGSOC que motivó este estudio de las estrategias de detección basados en TVU.
En esto, proponemos una novela
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modelo matemático que proporciona una cuantitativa explicación detrás del hecho de que al TVU para mejorar HGSOC detectabilidad de bajo volumen y las tasas de supervivencia global. Desarrollamos una evaluación matemática de la eficacia de un régimen unimodal monitoreo TVU como una estrategia dirigida a detectar HGSOCs de bajo volumen en los casos de cáncer positivos, definidos como los casos en los que ya se ha producido el inicio de la primera célula maligna HGSOC. Nuestro modelo refleja la evolución dinámica y temporal del crecimiento y la progresión HGSOC, y proporciona estimaciones cuantitativas de los parámetros clínicos de otro modo desconocidos, tales como la duración de la etapa de pre-diagnóstico de HGSOC y la ventana de detección de oportunidades longitud del intervalo.
Métodos
Se desarrolla un
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modelado marco incipientes cinética de crecimiento HGSOC matemáticos en un escenario sin tratar, sujeto a las fluctuaciones estocásticas heterogéneos. En este documento, nos referimos a un HGSOC sin tratar como un tumor maligno detectado radiográficamente, clínicamente asintomática, sin tratamiento en el que no hay cirugía y /u otras terapias sistémicas aún no se ha realizado /administrados. Inspirado en un modelo numérico estocástica de crecimiento del cáncer de mama [37], que siguen un enfoque similar para modelar la historia natural y la progresión hasta HGSOC detectabilidad TVU clínica. La característica clave de este modelo incorporado en el presente trabajo consiste en la progresión HGSOC modelado como la cinética de crecimiento Gompertzian que se caracteriza además por los cambios estocásticos, que limitan la velocidad poco frecuentes en los parámetros de crecimiento.
estimación de la tasa de crecimiento HGSOC
para estimar un límite inferior para las tasas de crecimiento HGSOC iniciales, se identificó el estudio de cribado basados en TVU existente con la mayor cohorte de pacientes con cáncer de ovario [17]. En este estudio, los datos relativos al volumen de ovario se obtuvieron de 13,963 pacientes que fueron sometidos a exámenes anuales de TVU de 1 a 11 años. Definimos la ampliación anormal de los ovarios como dos desviaciones estándar por encima del volumen normal de los ovarios en mujeres pre y posmenopáusicas, ver [38]. Sobre la base de 58,673 observaciones volumen ovárico, el límite superior de la normalidad en el mismo volumen de ovario se encontró que era 20 cm
3 para pre y 10 cm
3 para las mujeres posmenopáusicas [38]. La menopausia se define como algo que ocurre 12 meses después del último ciclo menstrual de la mujer y se confirma mediante la estimulación de los niveles de hormona folículo & gt; 40 IU /L [39]. posteriormente Suponemos que cualquier volumen del tumor HGSOC mayor que la diferencia entre los dos umbrales predefinidos (es decir, 10 cm
3) representaría un hallazgo TVU sospechoso, y posteriormente ser diagnosticado como un caso HGSOC radiográficamente detectable. Los puntos de datos ilustrados en la figura 1 representan estimaron límites inferiores para las tasas de HGSOC iniciales utilizadas para inicializar nuestro modelo. Corresponden a 9 hallazgos clínicos HGSOC reportados en base a exámenes TVU de las regiones de ovario anexiales disponibles 12 meses o menos antes del momento en el diagnóstico preoperatorio de la malignidad [40]. Los casos reportados no mostraron anomalías aparentes volumen ovárico 2 a 12 meses antes del diagnóstico TVU. Observamos que, a lo mejor de nuestro conocimiento, estos hallazgos representan los únicos datos disponibles temporales en la progresión de la previamente oculto, radiográficamente detecta HGSOCs.
reportados mediciones bidimensionales de 9 incidental, previamente no detectada tamaños tumorales HGSOC (longitud, anchura) se convirtieron en una, una medición dimensional ponderada (es decir, radio esférico): radio ponderada, donde
a
y
b ¿Cuáles son los radios de los ejes menor y mayor de una elipsoide, respectivamente.
r representa el radio
ponderada de los tamaños de los tumores HGSOC reportados (como se deriva de la Tabla 1 en [40]). Para calcular los volúmenes tumorales inicial HGSOC, suponemos tumores a ser esférica y calcular su volumen de acuerdo con la fórmula. Suponemos volúmenes ováricos normales eran 20 cm
3 para el pre y 10 cm
3 para las mujeres posmenopáusicas reportados en la Tabla 1 de [37]. Calculamos los límites inferiores para las tasas de crecimiento HGSOC inicial de acuerdo con la siguiente fórmula:, donde
T
representa el número de días entre el momento del anterior examen TVU, no sospechoso y el diagnóstico de malignidad, convertido de el número de meses que corresponden a cada caso de un paciente como se informa en [40] (HGSOC tasa de crecimiento inicial mediana = 0,0133 días
-1, rango = 0,0014 a 0,0448). Cada punto representa (número de caso, hayan calculado límite inferior para la tasa de crecimiento inicial) se corresponde con el número de caso (3-11) presenta en la Tabla 1 de [40].
HGSOC crecimiento curva de tiempo se mide desde el inicio de la primera célula maligna hasta que el tiempo necesario para alcanzar el umbral de detección TVU línea de base, o hasta que se alcanza el volumen del tumor en peligro la vida de línea de base. En esto, se supone que el mínimo, la línea de base umbral de detectabilidad TVU para un caso de cáncer positivo es de 10 cm
3 (equivalente a 10
10 células, oa un tumor de diámetro HGSOC 2.673 cm esférica. Del mismo modo, seguimos el definición del volumen del tumor HGSOC sin tratar potencialmente mortal a ser 10
3 cm
3 (equivalente a 10
12 células, oa un tumor de diámetro esférico 12.407 cm), tal como se publicó anteriormente [41]. la dos umbrales pueden ajustarse si se desarrollan técnicas de diagnóstico más sensibles, o si se utilizan diferentes valores de volumen de tumor HGSOC sin tratar que amenazan la vida. asumimos la conversión de células de número a volumen a ser de 1 cm
3 = 1 cc = 10 células
9 HGSOC [42]. los umbrales de referencia fueron elegidos para estimar cotas inferiores conservadoras para el momento del diagnóstico y la hora de llegar a las distribuciones de volumen del tumor que amenazan la vida. en esto TVU, definimos el
ventana de oportunidad
intervalo como la diferencia entre los dos umbrales basados en las curvas de crecimiento que alcanzan los dos puntos finales.
ecuaciones de modelado
utilizamos el modelo de cinética de crecimiento HGSOC incipiente para estudiar el momento de la iniciación relativa HGSOC para llegar a TVU detectabilidad y los tamaños de los volúmenes tumorales no tratados que amenazan la vida, como se definió anteriormente, y sus posteriores consecuencias sobre los protocolos de monitoreo de TVU. Elegimos utilizar el 'TVU monitoreo' terminología en lugar de 'screening TVU', ya que éste sería un término más apropiado para una estrategia de detección centrado en una cohorte de mujeres sanas asintomáticas cáncer-negativas, general o de alto riesgo [ ,,,0],18], en oposición a un pre-seleccionado, sesgada
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cohorte de cáncer positivo, para los que el primer término es más apropiado.
un punto final principal del estudio para este modelo fue HGSOC la mortalidad específico de, específicamente el número de
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curvas de crecimiento HGSOC que se perderían incluso bajo la supervisión TVU frecuente. Con este fin, hemos desarrollado un marco matemático modelado incipiente crecimiento del volumen HGSOC sin tratar con el fin de satisfacer dos propósitos: uno, para simular la historia natural de la enfermedad maligna, y dos, para cuantificar la relación entre TVU frecuencia de monitoreo y detección de tiempo de un no -La vida en peligro volumen HGSOC.
Para obtener una estimación temporal del comportamiento de crecimiento efectivo de una curva de crecimiento HGSOC simulada, dejamos que N (t) el volumen total del tumor HGSOC, es decir, el número de células HGSOC encuentra en el sitio del tumor primario (por ejemplo, uno de los ovarios o las trompas de Falopio), en el tiempo t. N
0 representa el pre-diagnóstico recuento de células HGSOC inicial, establecido como 1 por conveniencia computacional, y el tiempo t se mide desde el inicio de la primera célula maligna. Si dejamos que k
crecimiento representa la tasa de crecimiento constante y HGSOC inicial k
decaimiento describen la tasa de crecimiento de saturación, donde ambos parámetros tienen la dimensión de tiempo inverso (por ejemplo, en nuestro caso, el día
-1), el crecimiento del tumor de modelado función de Gompertz puede expresarse como (1) el normalizado N (t) por lo tanto satisface la siguiente ecuación diferencial: (2) la capacidad de carga N (∞) = N
∞ se supone que es finito y distinto de cero. De ello se deduce que k
descomposición & gt; 0, y que. Para encontrar el punto de N (t) de inflexión, es decir N
i (t
i), que requirei.e., El derivado del cambio en la tasa de crecimiento HGSOC se establece como 0. Como N (t ) & gt; 0 para t finito, entonces (3) (4)
En este caso, la carga de células tumorales puede superar su tamaño en el punto de inflexión en un factor de e. El punto de inflexión representa un punto de inflexión en la dinámica cuando la tendencia de crecimiento observada comienza desacelerando. Sin embargo, mientras que la ecuación de Gompertz describe una tasa de crecimiento dependiente de la densidad, que no tiene en cuenta cualquier irregularidad estocásticos, por ejemplo los patrones de crecimiento por etapas, también ver [37]; tales mesetas gompertziano temporal (es decir, el cese en el crecimiento del tumor) puede correlacionarse, según ha informado
in vitro
, con la latencia del tumor en esferoides de cáncer de ovario [43, 44], líneas celulares de cáncer de ovario humano [45, 46], o
in vivo
con xenoinjertos de tumores implantados en ratones [45], y puede estar asociado con la latencia en HGSOC sin tratar, indetectable. Una tasa de crecimiento constante podría no ser factible modelo de progresión. Con este fin, mediante la incorporación de saltos raros pero relativamente grandes en la tasa de crecimiento de la saturación k
decaimiento, suponemos que el crecimiento HGSOC ralentiza debido a las condiciones ambientales adversas (por ejemplo reactiva
O
2 presencia, agotamiento de los nutrientes). La cinética de crecimiento del tumor irregulares ilustran en nuestras cuentas de modelo para la heterogeneidad observada en la progresión de HGSOCs clínicos [47] y se destacan las historias naturales diferencial HGSOC que conducen a los resultados clínicos idénticos o presentaciones (por ejemplo, ver el número de casos (4) y (11) reportado en la Tabla 1 de [40]). La cinética de crecimiento del tumor declarado en la presente por lo tanto podrían ser válidos tanto fenomenológicamente
in vivo
y en
in vitro
.
hipótesis de modelado
Asumimos el inicio de la primera célula maligna HGSOC ocurre a veces durante años premenopáusicas, y por lo tanto incremento de tiempo en intervalos de 28 días (la duración media de un ciclo menstrual [48]) para un total de 460 ciclos menstruales, la longitud acumulada promedio de un ciclo menstrual de por vida . Hemos establecido el k inicial
decaimiento ser inicial. La variación de este parámetro inicial no produciría substancialmente diferentes valores de la mediana o rango de los estimados de la FCD. a continuación, ponemos en práctica los cambios en la tasa de saturación de crecimiento inicial, k
decaimiento, de una manera en dos etapas. En primer lugar, se genera un número α ~ ln N (10
-2, 25 ⋅ 10
-2), que es una distribución logarítmica normal con media = 10
-2, varianza = 25 x 10
-2, y el rango = 0,0094 - 0,150 (0,01 probabilidad media de cambio en cada período de 28 días, o 26% significa probabilidad de cambio de 2 años). En este documento, α refiere a la probabilidad de cambio aleatorio en k
descomposición. Con el fin de poner en práctica las estimaciones conservadoras para el clínicamente oculta al azar α variables, elegimos una función de distribución de probabilidad asimétrica, derecho asimétricos. En segundo lugar, comprobamos si α es menor que un número generado al azar entre 0 y 1. Si ese es el caso, entonces generamos un segundo número aleatorio entre 0 y 1 y calcular el k actualizado
decaimiento como (5) A continuación, permitir que el número de células HGSOC, N (t), para seguir la ley de crecimiento gompertziano hasta que la probabilidad de un cambio aleatorio en k
descomposición se produce de nuevo, lo que conduce a una nueva actualización.
Dado un soporte fijo capacidad, variando k
crecimiento o k
decaimiento hay mucha diferencia cualitativa desde una perspectiva matemática; por lo tanto podemos inferir que la modificación de cualquiera de los parámetros cualitativos produce efectos similares. Desde un punto de vista molecular, se optó por centrarse en los cambios en la tasa inicial de saturación de crecimiento HGSOC, k
decaimiento, ya que estos cambios poco frecuentes, que limitan la velocidad podría estar asociada en parte, con las diversas (epi) alteraciones genéticas en los genes supresores de tumores y /o cambios en los genes implicados en la reparación del ADN vías daños. La reducción de la tasa de crecimiento de la saturación, k
decadencia, de la carga de células tumorales HGSOC el programa aumenta la capacidad actual HGSOC realización, de una manera estocástica. Los cambios se implementan a nivel mundial, lo que significa que una vez que un salto estocástico en
k
decaimiento
ocurre, las células proliferan de acuerdo con la ley de crecimiento de tipo Gompertz recién actualizado. tiempo de simulación continúa hasta que se alcanza el umbral de volumen del tumor que amenaza la vida HGSOC sin tratar (por ejemplo, correspondiente a 10 células
12 HGSOC), o hasta 38,5 años ya han transcurrido el inicio de la primera célula HGSOC. Si la curva de crecimiento HGSOC respectiva alcanza TVU detectabilidad, se calcula el tiempo transcurrido desde el inicio de la primera célula HGSOC hasta que se alcanza la detección clínica. Del mismo modo, se calcula el tiempo hasta que se alcanza el volumen del tumor HGSOC en peligro la vida clínica si la curva de crecimiento HGSOC respectiva llega a esa etapa. Para una curva de crecimiento individual, la inicial
k
crecimiento
se muestrea de manera uniforme desde los valores ilustrados en la figura 1. Los cálculos se realizan para
n = 1000
simulado curvas de crecimiento. Un diagrama de flujo del modelo de cálculo se muestra en la figura A en S1 Archivo. Las definiciones y supuestos utilizados en la aplicación de la carcinogénesis, el crecimiento y la progresión del modelo HGSOC se proporcionan en las Tablas 1 y 2, respectivamente.
Resultados
Modelo de simulación de HGSOC
en silico
curvas de crecimiento
con base en los hallazgos clínicos HGSOC reportados en [40] sobre los exámenes de TVU 12 meses o menos antes del momento en el diagnóstico de la neoplasia, se calculó una tasa de crecimiento inicial HSGOC mediana de k
crecimiento = 0,0133 días
-1 (rango = 0,0014 a 0,0448). Los puntos de datos ilustrados en la figura 1 representan estimaron límites inferiores para las tasas de HGSOC iniciales utilizadas para inicializar nuestro modelo. Cinco curvas de crecimiento representativos generados por el modelo HGSOC en nuestra cohorte simulada cáncer positivo se ilustran en la figura 2. El mismo conjunto de línea de base de parámetros y de células de número a volumen diámetros y tumorales se utilizan conversiones (Tablas A-B en S1 File) . Mediante la incorporación de saltos raros pero relativamente grandes en la tasa de saturación de crecimiento k
decaimiento, que ilustran cómo un volumen HGSOC crece en los patrones de paso a paso y puede no aumentar de relativamente gran cantidad de tiempo (Fig 2), en oposición a la exposición de una duplicación constante hora. Este enfoque también nos permite generar una distribución de historias naturales HGSOC preclínica heterogéneos en un
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cohorte de cáncer positivo. Las estadísticas generadas a partir de una simulación representativa del modelo de crecimiento y la progresión HGSOC utilizando
n = 1.000 curvas de crecimiento
HGSOC se reportan en la Tabla B en S1 Archivo. En ella, los datos generados ilustran el tiempo necesario para alcanzar la línea de base volumen HGSOC TVU-detectable de 10 cm
3, el volumen de partida en peligro la vida del tumor de 10
3 cm
3, y la ventana de oportunidad la longitud del intervalo. El número de curvas de crecimiento HGSOC que nunca se alcance el umbral de base detectabilidad TVU (oculta), o el umbral de amenaza para la vida (sucumbido) También se informa de ella. Los resultados posteriores descritas a continuación se basan en el mismo cálculo que se obtuvieron los datos generados en la Tabla B en S1 Archivo.
Esta simulación muestra del modelo de progresión HGSOC que ilustra cinco de crecimiento y progresión curvas representativas se genera utilizando el mismo parámetro de línea de base conjunto se indica en las Tablas AB en S1. Cada una de las curvas de crecimiento representativa es una realización independiente del modelo de crecimiento HGSOC estocástico y la progresión, inicializado con el mismo conjunto valor del parámetro. Valora la línea de base y el umbral de detectabilidad TVU tumor sin tratar en peligro la vida son como se informó anteriormente. En esta simulación representativa, dos curvas alcanzan el umbral de detección (inferior línea continua) en 16,4 y 31,2 años, respectivamente, y el umbral de volumen del tumor que amenaza la vida (línea continua superior) en 19,3 y 32,6 años, respectivamente. La ventana calculada de longitud de intervalo de oportunidad es por lo tanto de 2,9 y 1,4 años, respectivamente. Una curva alcanza sólo el umbral de detección, en 35,0 años, y dos curvas permanecen por debajo de ambos umbrales. El tiempo se mide desde el inicio de la primera célula HGSOC. Las curvas están ordenados de izquierda a derecha. Tenga en cuenta que la probabilidad de que un cambio aleatorio en k
se produce la caries es independiente de que la capacidad de transporte de corriente se alcanza o no.
El número de eventos HGSOC carcinogenéticas que conducen al crecimiento y la progresión HGSOC
los resultados computacionales indican que para las 491 muestras curvas de crecimiento HGSOC que alcanzan el umbral de detección de línea de base TVU, el número de eventos poco frecuentes, que limitan la velocidad asociados a los cambios en la tasa de saturación inicial de crecimiento, k
descomposición es de alrededor de 7 ( mediana = 7, modo = 6, rango = 3-10, Fig 3A). Curiosamente, para esta simulación representativa, el número medio de eventos requeridos tenía 5 años, y el máximo informado de tales eventos fue de 10. Tenga en cuenta también la heterogeneidad sustancial en el número de eventos necesaria para dar lugar a un volumen tumoral HGSOC TVU-detectable. Del mismo modo, para las 418 curvas de crecimiento que alcanzan el umbral del volumen del tumor que amenaza la vida de línea de base, el número de eventos que limitan la velocidad asociados a los cambios en la tasa de saturación inicial de crecimiento, k
decaimiento, es de alrededor de 7 (mediana = mode = 7 , rango = 4-10, la figura 3B), y el máximo reportado fue de tales eventos 10. Obsérvese nuevamente la heterogeneidad sustancial en el número de eventos necesaria para dar lugar a un volumen tumoral HGSOC en peligro la vida, sin tratar desde el inicio de la primera de células malignas. Uno o dos
son necesarios
eventos adicionales para que un volumen tumoral HGSOC detectable a ser peligrosa para la vida.
En una simulación representativa del modelo de la generación de 1000 el crecimiento HGSOC inicialmente las lesiones no palpables cáncer positivo curvas, (a) 491 de muestra curvas de crecimiento HGSOC progreso para alcanzar el umbral de detectabilidad y (B) 418 alcanzan el umbral de volumen en peligro la vida. (A) La Compañía registra la frecuencia de los fenómenos que limitan la velocidad asociados a los cambios en la tasa de saturación de crecimiento inicial, k
descomposición de los
n = 491
curvas de crecimiento. Para esta simulación representativa, la moda y la mediana del número de este tipo de eventos son 5, y 7, respectivamente. (B) Registramos el número de eventos que limitan la velocidad asociados a los cambios en la tasa de crecimiento inicial de saturación, curvas k
decaimiento, fuera de
n = 418
de crecimiento. Para esta simulación representativa, la moda y la mediana del número de tales eventos son 7, y 7, respectivamente. Un número máximo de 10 eventos asociados con cambios en la tasa de saturación inicial de crecimiento, k
decaimiento, se registra en ambos paneles.
Estimación de la ventana de oportunidad longitud del intervalo
para producir estimaciones de la duración de las fases previas y posteriores al diagnóstico de HGSOC, nos informan de los rangos generados valor (mediana, rango), con valores medios de los tiempos necesarios para alcanzar el umbral de detección TVU línea de base, el volumen del tumor en peligro la vida de línea de base, y la ventana de oportunidad longitud de intervalo; elegimos reportar valores de la mediana como la mediana era una estadística más robusto en comparación con la media a lo largo de todos los modelos de simulación de la muestra, y por lo tanto constituye un descriptor más preciso de la dinámica poblacional de cáncer HGSOC positivos agregados. Las funciones empíricas acumuladas generadas por modelos de distribución (CDF) para alcanzar el umbral de detección de línea de base, el volumen del tumor en peligro la vida y la ventana de la línea de base del intervalo de longitud oportunidad se presentan en la Figura 4A-4D. Para esta simulación representativa, un total de 498 curvas de crecimiento alcanza el umbral de detección de línea de base TVU (mediana = 26,7 años, rango = 4,52 a 38,5), un total de 418 curvas de crecimiento alcanza el umbral del volumen del tumor que amenaza la vida de línea de base (media = 27,65 años , rango = 7,28 a 38,6), y un total de 418 curvas de crecimiento alcanzan ambos umbrales, y por lo tanto se incluyen en la ventana de oportunidad de cálculo y estimación intervalo de longitud CDF (mediana = 1,76 años, rango = 0,3 a 14, figura 4C). Como una alternativa a la figura 4C, se ilustra en la figura 4D la fracción de detectados radiográficamente, curvas de crecimiento HGSOC libres de tratamiento que progresan a la umbral de volumen que amenaza la vida se ilustra. Aumentar el número de curvas de crecimiento HGSOC simulados (
n & gt; 1000).
No produce sustancialmente diferentes valores de la mediana o rango de los estimados de la FCD
funciones de distribución empírica acumulada de tiempo (A) hasta umbral de detección de línea de base se alcanza TVU (TD); (B) el tiempo hasta que el volumen del tumor que amenaza la vida se alcanza (TLV); (C) la ventana de longitud de intervalo de oportunidad; (D) la fracción de casos detectados radiográficamente, HGSOC libres de tratamiento que alcanza progresivamente el umbral que amenaza la vida a partir del momento umbral de detección de línea de base.