Extracto
linfotoxina-alfa (LTA) es una citoquina pro-inflamatoria que juega un papel importante en la respuesta inflamatoria e inmunológica. Numerosos estudios han demostrado
LTA
polimorfismos como factores de riesgo para el cáncer, pero los resultados siguen siendo poco concluyentes. El objetivo de la presente meta-análisis es establecer las asociaciones entre los cánceres y cuatro
LTA
variantes (rs1041981, rs2239704, rs2229094 y rs746868). Un total de 30 estudios de casos y controles que implican 58,649 participantes se incluyeron en los metanálisis actuales. Nuestros resultados mostraron asociaciones significativas con mayor riesgo de cáncer para rs1041981 (relación impar (OR) = 1,15, 99% intervalo confidencial (CI) = 01/07 a 01/25, P & lt; 0,0001, I
2 = 12,2%), rs2239704 (OR = 1,08, IC del 99% = 1.1 a 1.16, p = 0,021, I
2 = 0,0%) y rs2229094 (OR = 1,28, 99% CI = 1,09-1,50, p = 0,003, I
2 = 0.0 %). No se encontró evidencia de la asociación entre rs746868 y el riesgo de cáncer (OR = 1,01 IC del 99% = 0,93 a 1,10; p = 0,771, I
2 = 0,0%). Subgrupo meta-análisis sugirió que rs2239704 era probable que aumente el riesgo de malignidad hematológica (OR = 1,10, IC del 99% = 01/01 a 01/20, P = 0,023, I
2 = 0,0%), y rs2229094 era específico para el aumento riesgo de adenocarcinoma (OR = 1,33, IC del 99% = 1,11 a 1,59; p = 0,002, I
2 = 0,0%). En conclusión, nuestro meta-análisis sugiere que el
LTA
rs1041981, rs2239704 y rs2229094 polimorfismos contribuido al aumento del riesgo de cánceres. Se necesitan futuros estudios funcionales para aclarar las funciones mecánicas de las tres variantes en el riesgo de cáncer de
Visto:. Huang Y, X Yu, Wang L, S Zhou, J Sun, Feng N, et al. (2013) cuatro polimorfismos genéticos de la linfotoxina-alfa de genes y el riesgo de cáncer: una revisión sistemática y meta-análisis. PLoS ONE 8 (12): e82519. doi: 10.1371 /journal.pone.0082519
Editor: Anil Kumar, Universidad de Missouri-Kansas City, Estados Unidos de América
Recibido: 18 Agosto, 2013; Aceptado: 24 Octubre 2013; Publicado: December 12, 2013
Derechos de Autor © 2013 Huang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. La investigación fue apoyado por becas de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (31100919), Fundación de Ciencias Naturales de la provincia de Zhejiang (LR13H020003), Medicina y proyectos de ciencia y tecnología de salud de la provincia de Zhejiang (2010KYB094, 2013KYB233), KC Fondo Wong Magna en la Universidad de Ningbo, proyectos de investigación de desarrollo social Ningbo (2011C50028, 2012C50027, 2012C50032), y la innovación científica Proyecto Equipo de Ningbo (2011B82014), y Programas Avanzados clave Científicos y Tecnológicos de Ningbo (2011C51005). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Con la elevada prevalencia y mortalidad, los cánceres se han convertido en una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo [1]. Hay más de 200 diferentes tipos de cáncer conocidos en los seres humanos y los mecanismos de la patogénesis del cáncer sigue siendo oscuro [2]. Grandes estudios epidemiológicos y clínicos han ilustrado que la inflamación puede estar asociada con el desarrollo de cánceres [3,4]. La evidencia creciente sugiere que la predisposición al cáncer está asociado con citoquinas [5,6], tales como factores de necrosis tumoral (TNF) [7,8].
linfotoxina-alfa (LTA) se pertenecen una citoquina pro-inflamatoria a la familia de TNF, que desempeña un papel importante en la respuesta inflamatoria e inmunológica [9]. LTA es un producto de las células T estimuladas [10,11], y puede ayudar a comunicar linfocitos y células del estroma y, posteriormente, que suscitan efectos citotóxicos sobre las células cancerosas [9,12].
LTA
gen se localiza en el 6p21.3 que alberga la región de la clase III de la (MHC) locus complejo principal de histocompatibilidad [13]. Las variaciones genéticas de los genes relacionados con la inflamación se muestran para alterar tanto la regulación de la respuesta inflamatoria y la modulación de la susceptibilidad al daño de tejido normal inducida por la radiación [14].
LTA
polimorfismos de genes se muestran a asociarse con las enfermedades inflamatorias e inmunomoduladoras incluyendo cáncer [15,16]. La asociación es significativa entre los
LTA
polimorfismos y el cáncer gástrico entre ellos [15] y de mama [17] cánceres en los asiáticos, el cáncer colorrectal [18] en los alemanes, y el linfoma no Hodgkin (LNH) en los europeos [19- 21]. Sin embargo, las discrepancias se mantienen para la asociación de
LTA
polimorfismos con cáncer en diferentes grupos étnicos [15,16,22-24]
Cuatro
LTA
polimorfismos (rs1041981.: Thr26Asn; rs2239704; rs2229094: Cys13Arg; rs746868) han sido ampliamente investigado como posible factor de riesgo para el cáncer. Estas mutaciones pueden ejercer posible regulación regulador en la expresión génica y el nivel de la producción de citoquinas [25,26]. polimorfismo nucleico (SNP) rs1041981 Individual (Thr26Asn) [27] está asociado con la regulación transcripcional de LTA, que puede activar los linfocitos e inducir la apoptosis [27]. rs2239704 SNP pueden modular tanto a nivel LTA y la consiguiente respuesta inflamatoria frente a patógenos [28]. rs746868 SNP se demuestra que es alta en desequilibrio de ligamiento (LD) con rs1041981 (r
2 & gt; 0,8) [29]. rs746868 y rs2239704 SNP son variables predictoras significativas de LTA producción de proteínas [28]. Haplotipo SNP rs2229094 de la muestra que se asocia con alteración de la expresión LTA y niveles de inflamación y vascularización autoinmune mediada [30] aumentado.
Las asociaciones de
LTA
variaciones con el riesgo de cáncer han sido evaluado en varios estudios de casos y controles [18-20,31-52]. Estudios anteriores han sugerido que la rs909253 polimorfismo funcional está asociado con gástrico [15] y de mama [17] cánceres en los asiáticos. Aunque los cuatro SNPs (rs1041981, rs2239704, rs2229094 y rs746868) están presentes en alta LD con rs909253 [27,28], se observaron resultados inconsistentes de los cuatro SNPs y el riesgo de cáncer para los diferentes tipos de cáncer en poblaciones europeas, asiáticas y de América del Norte [18 -20,22-24,31-51]. En el estudio actual, llevamos a cabo un meta-análisis exhaustivo para evaluar los efectos de los cuatro SNPs funcionales (rs1041981, rs2239704, rs2229094 y rs746868) en el riesgo de cáncer.
Materiales y Métodos
Publicación Búsqueda
las literaturas incluidos en el análisis se obtuvieron de las bases de datos de PubMed, web of Science, y china National Infrastructure conocimiento (CNKI). Las palabras clave aplicaron el Medical Subject Headings (MeSH) en la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos de términos como "
LTA
", "linfotoxina alfa", "TNF-beta", "polimorfismo", y "rs1041981", " Thr26Asn "," "rs746868, rs2229094" "," Cys13Arg "o" rs2239704 "emparejado con" cáncer "o" tumor ". Mientras tanto, los manuscritos deben ser publicados en chino o en Inglés hasta julio de 2013. El texto completo se leyeron para seleccionar la información relevante. Los artículos relacionados en el MEDLINE, así como las listas de referencias de todos los estudios recuperados también se revisaron para citas de otras publicaciones relevantes que no fueron identificados inicialmente.
Los criterios de inclusión
Artículos inscritos en nuestro meta -analyses cumplieron los siguientes criterios de inclusión: (1) evaluar la asociación entre el
LTA
rs1041981 polimorfismo, rs2239704, rs2229094 o rs746868 y el riesgo de cáncer; (2) Estudio de casos y controles; (3) Los resultados con datos publicados suficientes para estimar un quirófano con un IC del 95%; (4) la distribución de los genotipos en los controles se reunió Hardy-Weinberg (HWE).
Datos de extracción
Dos investigadores (YH y XY) extrajeron de forma independiente los datos de todas las bases publicaciones elegibles para la selección criterios enumerados anteriormente. Cualquier desacuerdo se establecieron mediante discusión hasta que se alcanzó un consenso. Si hubo numerosas publicaciones del mismo grupo de estudio, se extrajeron los resultados más completos y recientes. información útil recopilada de cada estudio comprenden el apellido del primer autor, el año de publicación, país, la población étnica, fuente de grupos de control el tipo de cáncer (poblacional o de base hospitalaria),, el tamaño total de la muestra, el método de determinación del genotipo y el número de distribución de los genotipos en los casos y controles.
los análisis estadísticos
RUP y IC del 99% en los estudios de casos y controles se emplearon para evaluar la asociación entre los
LTA
polimorfismos y el riesgo de cáncer. Los OR agrupados se realizaron bajo el aditivo, dominante, y los modelos recesivos. Se empleó la prueba Z para estimar la importancia de los OR agrupados. La salida de HWE para la distribución de los genotipos en los controles se analizaron mediante el programa Arlequin (versión 3.5) [53]. Los metanálisis se realizaron con el pesebre de la opinión y el software Stata (versión 11.0, Stata Corporation, College Station, TX) [54]. Se calculó una prueba Q-estadística basada chi-cuadrado para la heterogeneidad de los estudios en el metanálisis [55,56]. El índice de inconsistencia (I
2 Estadística) se examinó para juzgar la heterogeneidad entre los estudios [56]. Un I
2 & gt; 50% sugirió una heterogeneidad significativa en el meta-análisis. De efectos aleatorios [57] o de efectos fijos [55,58] modelos fueron utilizados para, el metanálisis con heterogeneidad significativa (I
2 & gt; 50%) o el que tiene un mínimo de heterogeneidad a moderada (I
2 & lt; 50%), respectivamente. Subgrupo meta-análisis se realizaron según el tipo de cáncer, la población, y la fuente de control. Un análisis de sensibilidad se realizó también mediante la exclusión de cada estudio. El de gráficos de embudo y pruebas de regresión Egger Begg se utilizaron para evaluar el sesgo de publicación [59]. P & lt Una de dos colas; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo.
Resultados
Literatura flujo
Como se muestra en la Figura 1, la búsqueda bibliográfica identificó un total de 248 registros potencialmente relevantes. Después de leer el título o el resumen, 50 estudios relativos a la asociación para los cuatro
LTA
polimorfismos y el riesgo de cáncer fueron considerados para el siguiente paso. Se excluyó un total de 16 artículos de información insuficiente determinación del genotipo, o muestras no elegibles, u otro
LTA
polimorfismo, o estudios duplicados. Por último, se recogieron 24 artículos [18-20,31-52] (incluyendo 30 etapas de estudio) se centra en la relación de rs1041981, rs2239704, rs2229094 o rs746868 polimorfismos con el riesgo de cáncer.
Características del estudio
Características de los estudios incluidos fueron resumidos en la Tabla 1. de los 24 estudios elegibles, 8 artículos [18,20,31,34,35,39,48,52] (incluyendo 11 etapas con 7.483 casos y 11.938 controles ) se centró en la asociación entre rs1041981 y cánceres. Un total de 10 estudios [19,33,36,38,40,41,43,46,47], informó la asociación de los cánceres con rs2239704 incluyendo 13 etapas entre 6.049 casos y 7.621 controles. Y 5 estudios (con 9 etapas) [19,31,46,51,52] entre 7.133 casos y 10.305 controles evaluó la contribución de rs2229094 con el riesgo de cáncer. Hubo 7 artículos (incluidos 3.487 casos y 4.633 controles) [] 32,37,42,44-46,49 integrados en la asociación entre rs746868 y cánceres. Todos los registros se obtuvieron de publicaciones en inglés. Hubo 7 estudios asiáticos, 9 estudios europeos, y 14 estudios norteamericanos. La mayoría de los tipos de cáncer fue de adenocarcinoma, cáncer hematológico incluyendo gástrica [31,34,42,45,46,49], de mama [32,51,52], pulmón [31], de próstata [38,44], y los cánceres de cuello uterino [35,39,48], adenoma colorrectal [18,37], el linfoma no Hodgkin (LNH) [19,20,33,36,40,47], leucemia linfocítica crónica (LLC) [43] y de testículo de células germinales tumores (TGCT) [41]. Los 30 estudios seleccionados en el meta-análisis incluyeron 13 estudios con controles basados en el hospital, 17 estudios con controles basados en la población. Los controles fueron principalmente los basados en la población agrupados por origen étnico, edad, sexo o estudiar región.
El primer autor (año): perfil del caso /control de
tipo de cáncer
Poblaciones
SNP
Fuente Coincidencia de control de
Takei K (2008) 570 /581ACAsianrs2229094, rs1041981HBEthnicity, estudio regionTakei K (2008) 159 /581ACAsianrs2229094, rs1041981HBEthnicity, estudio regionTakei K (2008) 177 /581ACAsianrs2229094, rs1041981HBEthnicity, estudio regionMahajan R (2008) 301 /415ACEuropeanrs2229094, rs2239704, rs746868PBAge, sexo, región de estudio, ethnicityWang SS (2009) 990 /827HMNorth Americanrs2229094, rs2239704PBEthnicity, frequencyWang SS (2009) 434 /515HMNorth Americanrs2229094, rs2239704PBEthnicity, frequencyWang SS (2009) 518 /462HMNorth Americanrs2229094, rs2239704PBEthnicity, frequencyAbbas S (2010) 3136 /5477ACEuropeanrs2229094, rs1041981PBAge, región de estudio, ethnicityMadeleine MM (2011) 848 /866ACNorth Americanrs2229094PBAge, ethnicityWang SS (2006) 1029 /842HMNorth Americanrs2239704PBAge, genderLan Q (2006) 417 /499HMNorth Americanrs2239704PBAge, etnia, residenceLiu X (2006) 822 /861ACNorth Americanrs2239704PBAge, el origen étnico, la fecha de sangre collectionPurdue MP (2007) 210 /602OC
bNorth Americanrs2239704PBAge, el género, el origen étnico, la fecha de collectionPurdue MP (2007) 296 /602OC
bNorth Americanrs2239704PBAge, el género, el origen étnico, la fecha de collectionPurdue MP (2007) 352 /463HMEuropeanrs2239704HBAge, género, residenceCerhan JR (2008) 441 /474HMNorth Americanrs2239704HBAge, género, residenceJacobs EJ (2008) 453 /1184ACNorth Americanrs2239704, rs746868HBAge, el origen étnico, la fecha de collectionEnnas sangre MG (2008) 38 /112HMEuropeanrs2239704PBAge, genderLee SG (2004) 328 /253ACAsianrs1041981PBGender, estudio regionNiwa Y (2005) 44 /320ACAsianrs1041981HBGender, estudio regionNiwa Y (2005) 87 /320SC
bAsianrs1041981HBGender, estudio regionNiwa Y (2007) 110 /220ACAsianrs1041981HBAge, genderAissani B (2009) 135 /140HMNorth Americanrs1041981HBCD4 + recuentos, la duración del VIH infectionCastro FA (2009) 951 /1707SC
bEuropeanrs1041981PBAge, el origen étnico, el estudio regionSainz J (2012) 1760 /1727ACEuropeanrs1041981PBAge, el género, el estudio regionGunter MJ (2006) 219 /205ACNorth Americanrs746868HBAge, género, etnia, estudio regionGaudet MM (2007) 1622 /1288ACNorth Americanrs746868PBAge, residenceGarcia-González (2007) 404 /404ACEuropeanrs746868HBAge, género, etnia, residenceCrusius JB (2008) 428 /1124ACEuropeanrs746868PBAge, sexo, residencia, fecha de collectionGarcía-González (2009) 57 /24ACEuropeanrs746868HBEthnicity, estudio regionTable 1. Características de los estudios incluidos en el meta-análisis
a una
:. PB, Población, con sede; HB, basada en el hospital; AC: El adenocarcinoma; HM: malignidad hematológica; SC: El carcinoma escamoso; OC: Otros cancerb: Los dos estudios de carcinoma escamoso son todos los cánceres cervicales; los dos estudios de otro tipo de cáncer son tumores de células germinales testiculares (TGCT), incluyendo el seminoma y no seminoma. CSV Descargar CSV
Como se muestra en la Tabla 2, la distribución de los genotipos de los cuatro SNPs y el método de genotipificación de los estudios recogidos fueron recuperados cuidadosamente. Genotipo distribuciones de cuatro polimorfismos en todos los controles cumplen HWE (P & gt; 0,05).
SNP
El primer autor (año)
caso (AA /AA /AA)
de control (AA /AA /aa)
HWE
Genotipado
rs2229094 Takei K (2008) 374/179/17396/172 /curva 130.30Melting (TT /TC /CC) Takei K (2008) 98/52/9396/172 /130.30Melting curva Takei K (2008) 110/58/9396/172 /130.30Melting curva Mahajan R (2008) 206/74/21247/150 /180.48TaqManWang SS (2009) 530/387/73433/333 /610.86TaqManWang SS ( 2009) 231/167/36269/209 /370.74TaqManWang SS (2009) 282/179/39276/160 /260.69TaqManAbbas S (2010) 1686/1199/2512965/2153 /3590.23MassArrayMadeleine MM (2011) 444/329/75475 /334 /570.93SNPlex rs2239704Wang SS (2006) 421/446/162332/370 /1400.05TaqMan (CC /AC /AA) Lan Q (2006) 165/189/63186/226 /870.23TaqManLiu X (2006) 285/537351/510 & gt ; 0.05TaqManPurdue MP (2007) 82/99/29221/290 /910.86TaqManPurdue MP (2007) 89/154/53221/290 /910.86TaqManPurdue MP (2007) 138/168/46162/229 /720.63TaqManCerhan JR (2008) 169 /217/55170/225 /790.78TaqManEnnas MG (2008) 14/17/736/53 /230.70TaqManMahajan R (2008) 85/138/76105/223 /850.12TaqManWang SS (2009) 357/373/132284/311 /1160.06TaqManWang SS (2009) 143/152/51162/189 /740.15TaqManWang SS (2009) 197/229/58153/214 /SG 660.62TaqManrs1041981 Lee (2004) 109/156/6374/132 /470.44PCR-secuenciación (CC /CA /AA) Niwa Y (2005) 17/23/4107/165 /480.25AmpliTaq GoldNiwa Y (2005) 43/36/8107/165 /480.25AmpliTaq GoldNiwa Y (2007) 51/43/1671/114 /350.40AmpliTaq GoldTakei K ( 2008) 211/280/87195/304 /890.11Melting curva Takei K (2008) 73/71/20195/304 /curva 890.11Melting Takei K (2008) 74/73/32195/304 /curva 890.11Melting Aissani B (2009) 50/63/2271/61 /80.39BeadArrayCastro FA (2009) 341/456/154557/813 /3370.20MassArrayAbbas S (2010) 1498/1317/3322481/2399 /6070.47MassArraySainz J (2012) 833/729/198794/760 /1730.69KASPar Assayrs746868Gunter MJ (2006) 85/107/2776/102 /270.46TaqMan (GG /GC /CC) Gaudet MM (2007) 576/769/277446/621 /2210.86AmpFlSTRGarcia-González (2007) 135/194/75142 /191 /710.48TaqManMahajan R (2008) 83/143/74108/220 /840.16TaqManCrusius JB (2008) 151/205/72398/545 /1810.85TaqManGarcía-González (2009) 19/26/129/10 /50.67RFLPTable 2. Distribución de los cuatro genotipos SNP entre el cáncer y el grupo de control incluidos en el meta-análisis
c
c:. los resultados de Jacobs EJ et al (2008) no figuran en la tabla, ya que sólo demostraron la frecuencia de los alelos a . El estudio de Liu X et al (2006) sólo demuestra el número de CC /CA + AA. Descargar CSV CSV
El metanálisis de rs1041981
Los principales resultados del metanálisis para el polimorfismo rs1041981 se presentan en la Tabla 3. No existió heterogeneidad en los estudios de que se trate (I
2 = 16,0% , P = 0,29). El efecto global OR fue de 1,10 para el alelo G (IC del 99% = 1.4 a 1.16, p = 0,001, Figura 2). El análisis de subgrupos sugirió que rs1041981 aumentaba el riesgo de varios tipos de cáncer, como el adenocarcinoma (OR = 1,07, IC del 99% = 1.1 a 1.14, p = 0,030, I
2 = 0,08%), carcinoma escamoso (OR = 1,19 , IC 99% = 1,03 a 1,37, P = 0,018, I
2 = 46,0%), tumor maligno hematológico (OR CI = 1,73, 99% = 1,08 a 2,77, P = 0,023). La asociación significativa también se encontró en múltiples poblaciones incluyendo los asiáticos (OR = 1,18, IC del 99% = 1,04 a 1,34; p = 0,010, I
2 = 0,0%) y europeos (OR = 1,07, IC del 99% = 1.00- 1,14, p = 0,047, I
2 = 0,0%). Además, el análisis de las fuentes mostró asociación positiva en ambos grupos de base hospitalaria (OR = 1,24, IC del 99% = 1,09 a 1,42; p = 0,001, I
2 = 0,0%) y basado en la población de grupo (OR = 1,07 , IC del 99% = 1,00 a 1,14; p = 0,042, I
2 = 0,0%, Tabla 3).
variables
Aditivo modelo
modelo dominante
modelo recesivo
N
P, O (IC del 99%)
P
(Q-test), I
2
P, O ( 99% CI)
P
(Q-test), I
2
P, O (99% CI)
P
(Q-test), I
2
Total110.001, 1,10 (01/04 a 01/16) 0,29, 16,0% & lt; 0,0001, 1,15 (01/07 a 01/25) 0,33, 12,2% 0,035, 1,13 (01/01 a 01/27) 0,76, 0,0% de tipo adenocarcinoma 80.030, 1,07 (01/01 a 01/14) 0,69, 0,08% 0,003, 1,14 (01/04 a 01/24) 0,43, 0,0% 0,246, 1,08 (0,95-1,23) 0,99, 0,0% carcinoma20.018 escamosas, 1,19 (1,03-1,37) 0,17, 46,0% 0,061, 1,21 (0,99-1,49) 0,12, 58,3% 0,053, 1,30 (1,00-1,69) 0,56, 0,0% malignancy10.023 hematológica, 1,73 (1,08-2,77) NA0.083, 1,75 (0,93-3,29) NA0.040, 3,21 (1,05 -9.80) NAPopulationAsian70.010, 1,18 (1,04-1,34) 0,64, 0,0% & lt; 0,0001, 1,39 (1,16-1,66) 0,35, 11,4% 0,357, 1,12 (0,88-1,43) 0,93, 0,0% American10.023 Norte, 1.73 ( 1,08-2,77) NA0.083, 1,75 (0,93-3,29) NA0.040, 3,21 (1,05-9,80) NAEuropean30.047, 1,07 (1,00-1,14) 0,38, 0,0% 0,035, 1,10 (1,01-1,20) 0,84, 0,0% 0,096, 1,12 (0,98-1,28) 0,52, 0,0% Fuente de controlHospital based70.001, 1,24 (1,09-1,42) 0,44, 0,0% & lt; 0,0001, 1,45 (1,20-1,74) 0,68, 0,0% 0,121, 1,23 (0,95-1,60 ) 0.61, 0.0% based40.042 Población, 1,07 (1,00-1,14) 0,58, 0,0% 0,027, 1,10 (1,01-1,20) 0,92, 0,0% 0,114, 1,11 (0,98-1,26) 0,66, 0,0% Tabla 3. El metanálisis de rs1041981
NA:. no aplicable para la prueba de heterogeneidad. Descargar CSV CSV
Resultado de la Meta-análisis de
Figura 3 rs2239704 mostró el diagrama de bosque para el rs2239704 estratificada por tipo de cáncer. Significativamente mayor riesgo de cáncer se encontró en el G frente a un modelo basado en los estudios (OR = 1,08 IC del 99% = 01.01 a 01.16, p = 0,021, I
2 = 0,0%, Tabla 4). En el metanálisis de subgrupos según el tipo de cáncer, el rs2239704-G se observó con la asociación positiva con cáncer hematológico (OR = 1,10, 99% CI = 1,01-1,20, p = 0,023, I
2 = 0,0%, Tabla 4 ). También se encontraron asociaciones significativas de rs2239704 con cánceres hematológicos en las poblaciones de malignidad de América del Norte (OR = 1,09, IC del 99% = 1.1 a 1.17, p = 0,025, I
2 = 2,7%) y en el grupo basado en la población (OR = 1,08, IC del 99% = 1,00 a 1,17; p = 0,044, I
2 = 2,2%, Tabla 4).
variables
Aditivo modelo dominante
modelo
modelo recesivo
N
P, O (IC del 99%)
P
(Q-test), I
2
P, O (IC del 99%)
P
(Q-test), I
2
P, O (99% CI)
P
(Q-test) , I
2
Total130.021, 1.08 (01.01 a 01.16) 0.60, 0.0% 0,019, 1,11 (01/02 a 01/21) 0,76, 0,0% 0,027, 1,12 (01/01 a 01/24) 0,70, 0,0% tipo de cáncer hematológico malignancy80.023, 1,10 (1,01-1,20) 0,99, 0,0% 0,072, 1,12 (0,99-1,26) 0,99, 0,0% 0,051, 1,17 (1,00-1,38) 0,99, 0,0% Adenocarcinoma 30,132 1,10 (0.97-1.25) 0,11, 55,1% 0,036, 1,16 (1,01-1,34) 0,25, 27,6% 0,135, 1,11 (0,97-1,28) 0,05, 65,8% Otros cancer20.440, 0,93 (0,76-1,13) 0,18, 44,7% 0,414, 0,89 (0,67-1,18) 0,18, 45,1 0,691%, 0,93 (0,63-1,35) 0,44, 0,0% PopulationNorth American100.025, 1,09 (01/01 a 01/17) 0,41, 2,7% 0,039, 1,10 (1,00-1,21) 0,53, 0,0% 0,015, 1,14 (01.03 a 01.27) 0,75; 0.0% European30.532, 1,06 (0,88-1,28) 0,64, 0,0% 0,214, 1,19 (0,90-1,57) 0,99, 0,0% 0,727, 0,94 (0,68-1,31) 0,38, 0,0% Fuente de controlHospital based30.257, 1,08 (0,94 -1.24) 0.61, 0.0% 0,444, 1,07 (0,90-1,26) 0,72, 0,0% 0,386, 1,09 (0,90-1,31) 0,44, 0,0% based100.044 Población, 1,08 (1,00-1,17) 0,42, 2,2% 0,022, 1.13 ( 01.02 a 01.24) 0.60, 0.0% 0,038, 1,14 (01/01 a 01/28) 0,61, 0,0% Tabla 4. El metanálisis de rs2239704.
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resultado de la Meta-análisis de rs2229094
los principales datos agrupados para el polimorfismo rs2229094 se enumeran en la Tabla 5. para los datos globales de las 9 etapas de estudio matriculados, asociación significativa del polimorfismo rs2229094 con el riesgo de cáncer se muestra en la Figura 4 (OR = 1,28 IC 99% = 1,09 a 1,50, P = 0,003, I
2 = 0,0%). En el análisis adicional, se observó un aumento significativo de los riesgos en el adenocarcinoma (OR = 1,33 IC del 99% = 1,11 a 1,59; p = 0,002, I
2 = 0,0%). En el análisis estratificado por población, se encontró una fuerte asociación de rs2229094 con cánceres de adenocarcinoma en los asiáticos (OR = 1,92, IC del 99% = 1,04 a 3,57; p = 0,038, I
2 = 0,0%) y europeos (OR = 1,26 , 99% CI = 1,02-1,56, p = 0,029, I
2 = 0,0%). El análisis de subgrupos en el modelo recesivo, estadísticamente asociaciones se presentaron tanto de base hospitalaria (OR = 1,92, 99% CI = 1,04-3,57, p = 0,038, I
2 = 0,0%) y los grupos basados en la población (OR = 1,24; 99% CI = 1,05-1,46, p = 0,010, I
2 = 0,0%, Tabla 5).
variables
Aditivo modelo
modelo dominante
modelo recesivo
N
P, O (IC del 99%)
P
(Q-test), I
2
P, O (99 IC%)
P
(Q-test), I
2
P, O (99% CI)
P
(Q-test), I
2
Total90.076, 1,06 (0,99-1,13) 0,55, 0,0% 0,476, 1,03 (0,95-1,12) 0,46, 0,0% 0,003, 1,28 (1,09-1,50) 0,82, 0,0% de tipo adenocarcinoma 60.064, 1,07 (1.00- 1.15) 0.37, 7.0% 0,415, 1,04 (0,95-1,14) 0,25, 24,8% 0,002, 1,33 (1,11-1,59) 0,70, 0,0% malignancy30.762 hematológica, 1,06 (0,99-1,13) 0,57, 0,0% 0,996, 1,00 (0,85 -1.18) 0.64, 0.0% 0,456, 1,13 (0,82-1,57) 0,70, 0,0% PopulationAsian30.041, 1,23 (1,01-1,50) 0,65, 0,0% 0,104, 1,21 (0.96-1.52) 0,79 0,0 0,038%, 1,92 (1.04- 3,57) 0,82, 0,0% European20.457, 1,03 (0,95-1,13) 0,19, 42,4% 0,868, 0,99 (0,89-1,11) 0,06, 71,4% 0,029, 1,26 (1,02-1,56) 0,52, 0,0% American40.347 Norte, 1,06 (0,94-1,18) 0,62, 0,0% 0,645, 1,03 (0,90-1,19) 0,71, 0,0% 0,168, 1,21 (0,92-1,58) 0,76, 0,0% Fuente de based30.041 controlHospital, 1,23 (1,01-1,50) 0,65, 0,0% 0,104, 1,21 (0.96-1.52) 0,79 0,0 0,038%, 1,92 (1,04-3,57) 0,63, 0,0% based60.244 Población, 1,04 (0,97-1,12) 0,61, 0,0% 0,877, 1,01 (0,92-1,10) 0,40, 1,9% 0,010, 1,24 (1,05-1,46) 0,90, 0,0% Tabla 5. El metanálisis de rs2229094.
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resultado de la Meta-análisis de rs746868
no hubo evidencia de asociación entre rs746868 y el riesgo de cáncer (OR = 1,01 IC del 99% = 0,93 a 1,10; p = 0,771, I
2 = 0,0%, el cuadro S1). modelos genéticos alternativos y subgrupo meta-análisis no revelaron ningún resultado significativo (Tabla S1).
Análisis de sensibilidad y sesgo de publicación
El análisis de sensibilidad se realizó mediante la exclusión de cada estudio. La significación estadística de los resultados no se ha cambiado (datos no mostrados). parcela sesgo de la población del Egger indica ninguna tendencia visual publicación en el meta-análisis (Figura 5, P = 0,084 para rs1041981, p = 0,602 para rs2239704, p = 0,433 para rs2229094, p = 0,343 para rs746868).
Discusión
En la revisión sistemática y meta-análisis, se analizan 30 estudios de casos y controles entre 58,649 participantes para verificar la asociación entre los cuatro SNPs y el riesgo de cáncer. Nuestros hallazgos sugieren que rs1041981, rs2239704 y rs2229094 son capaces de aumentar el riesgo de cáncer por los resultados de la asociación significativos en diferentes modelos genéticos. No se encuentra evidencia de la asociación entre rs746868 y el riesgo de cáncer.
En el subgrupo meta-análisis estratificado por tipo de cáncer, nuestros resultados muestran que rs2239704 y rs2229094 es probable que aumenten el riesgo de cáncer hematológico y el adenocarcinoma, respectivamente. tumor maligno hematológico es uno cáncer de la proliferación incontrolada de células B clonales, de células T o de células NK en diferentes etapas de maduraciones [60]. Adenocarcinoma puede surgir en muchos tejidos del cuerpo, incluyendo el estómago, mama, páncreas, colon y así sucesivamente [61]. Tanto el adenocarcinoma y el cáncer hematológico son enfermedades multifactoriales con la compleja interacción de factores genéticos y ambientales [62]. La acumulación de evidencias han informado de que las variaciones genéticas en los genes inmunes son loci de susceptibilidad para la enfermedad maligna hematológica [47,63].
LTA
rs2239704 polimorfismo es el principal predictor de la producción de LTA en las células B humanos [28]. El adenocarcinoma es el tipo histológico más común de cáncer. El
LTA
variantes se muestran a asociarse con riesgos de cáncer en diferentes modelos genéticos. Estos modelos genéticos consisten de aditivo (por alelo variante vs. alelo común), dominantes (portadores del alelo variante en comparación con los homocigotos para el alelo común) y recesivos (homocigotos para el alelo variante frente a todos los demás) modelos genéticos [64,65].
LTA
rs1041981 está asociado con una presencia significativamente menor de cáncer de pulmón masculino japonés bajo el modelo dominante (CA + CC AA frente) [28];
LTA
rs909253 se asocia con un alto riesgo de cáncer gástrico asiática en la comparación de heterocigotos (GA frente AA) [15];
LTA
rs2009658 se demostró que se asocia con un riesgo significativamente elevado de cáncer de mama entre las mujeres caucásicas de 45-64 años en el marco del modelo aditivo (C frente a G) [51]. Nuestros resultados mostraron que
LTA
rs1041981 y rs2239704 polimorfismos se correlacionaron con el cáncer en tres modelos genéticos, lo que sugiere un efecto aditivo de estos dos polimorfismos en el riesgo de cáncer. Por el contrario, rs2229094 se asoció con el riesgo de adenocarcinoma en el modelo recesivo, lo que implica una falta de contribución para el heterocigoto para el riesgo de adenocarcinoma. Los resultados, en parte podría atribuirse a diferentes
LTA
polimorfismos que desempeñan diferentes funciones en diferentes tipos de cáncer y las diferentes poblaciones. Además, los diferentes tumores en los seres humanos pueden ser generados por mecanismos carcinogénicos especiales que daría lugar a múltiples conexiones con uno mismo locus genético [66].
Nuestra meta-análisis de subgrupos según la etnia encontrar que rs1041981 muestra una relación negativa con cánceres en los asiáticos en el marco del modelo recesivo. rs2239704 SNP muestra asociación positiva en los norteamericanos, pero no europeos. Además, rs2229094 se asocia con el cáncer en los asiáticos, pero no en los norteamericanos o los europeos. Esto podría explicarse por las diferentes frecuencias alélicas y genotípicas de estos SNPs en sujetos con diferentes características clínicas, distribuciones geográficas, y ascendencia étnica. Por lo tanto, no podemos excluir que la asociación negativa de los europeos o norteamericanos puede ser debido a la falta de poder. Por lo tanto, los criterios de correspondencia y el sesgo de selección y las etapas de los cánceres se deben considerar en el futuro los estudios de casos y controles. tamaño de la muestra y el estudio de diversas poblaciones obtendrían resultados más creíbles en el futuro.
En el presente estudio, se han recogido una serie de parámetros (incluyendo el tipo de cáncer, la población, fuente de control, método de genotipificación, y condición de coincidencia) para producir resultados fiables en los metanálisis. Es necesario que la distribución de los genotipos en los controles se reunió HWE (P & gt; 0,05). También realizamos subgrupos meta-análisis de los parámetros recogidos para reducir la estratificación de potencial entre los estudios de casos y controles involucradas. Sin embargo, hay algunas limitaciones en nuestro meta-análisis deben ser mencionados. En primer lugar, los metanálisis se combinan los estudios genéticos de varios tipos de cáncer que pueden introducir estratificaciones dramáticos en los metanálisis, aunque hemos controlado varios parámetros. En segundo lugar, nuestros resultados no pueden saber la verdadera variante causal de riesgo de cáncer por los tres SNP rs1041981 significativas (, rs2239704, rs2229094) ya que están en alto LD. Por otra parte, es posible que el verdadero variante causal puede ser otra variante en la alta LD con ellos. Se necesita investigación futura para los papeles mecanicistas de ellos. En tercer lugar, hay sólo unos pocos estudios en las poblaciones africanas. Los estudios futuros en las poblaciones africanas necesarios para llevar a cabo en una gran cohorte de tamaño para investigar si los resultados negativos del metanálisis de subgrupos en las poblaciones africanas se debe a una falta de potencia o heterogeneidad genética.
En resumen, el los datos generales de los presentes análisis sugieren que tres
LTA
variantes (rs1041981, rs2239704 y rs2229094) puede aumentar significativamente el riesgo de cáncer. Se necesitan más estudios bien diseñados en vista de estas variantes para explorar sus papeles mecanicistas en la patogénesis del cáncer.
Apoyo a la Información
Lista de verificación S1. Lista de comprobación
PRISMA.
doi: 10.1371 /journal.pone.0082519.s001 gratis (DOC)
Tabla S1.
metanálisis de rs746868.
doi: 10.1371 /journal.pone.0082519.s002 gratis (DOCX)