Extracto
El
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G84E mutación sin sentido (rs138213197) está asociado con un mayor riesgo de cáncer de próstata cáncer, pero la estimación actual de aumento del riesgo tiene un amplio intervalo de confianza (ancho del intervalo de confianza del 95% (IC) & gt; 200 veces) por lo que la estimación puntual de 20 veces mayor riesgo podría ser engañosa. estudios de la familia basados en la población pueden ser más informativo para estimar los riesgos para las variantes raras, por lo tanto, hacen pruebas de mutaciones en una serie basada en la población australiana de casos de cáncer de próstata de inicio temprano (probandos). Se encontró que 19 de 1.384 (1,4%) probandos llevado a la mutación sin sentido, y de éstos, seis (32%) tenían antecedentes familiares de cáncer de próstata. Hemos probado los 22 familiares de portadores diagnosticados 1998-2008 para los que hemos tenido una muestra de ADN, y encontramos siete portadores más y un portador obligado. La incidencia específica por edad para los transportistas se estimó que era, en promedio, 16,4 (IC del 95% 2.5-107.2) veces el de la población sobre el marco de tiempo en que los familiares estaban en riesgo antes de la línea de base. A continuación, calcula la edad y el nacimiento Año- riesgo acumulativo específico de cáncer de próstata (penetrancia) para los operadores. Por ejemplo, la penetrancia de un portador macho afectado nacido en 1950 fue del 19% (IC del 95%: 5-46%) a partir de los 60 años, el 44% (IC del 95%: 18-74%) a la edad de 70 años y el 60% (95 % CI 30-85%) a la edad de 80 años. Nuestro estudio ha proporcionado una estimación basada en la población del riesgo promedio de cáncer de próstata para
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transportistas mutación sin sentido G84E que se pueden utilizar para guiar la práctica clínica y la investigación. Este estudio también ha demostrado que la mayoría de los cánceres de próstata hereditario debido a la
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mutación sin sentido son "esporádicos" en el sentido de que los casos no seleccionados con la mutación sin sentido no lo hacen suelen informar de que tiene un historial familiar de cáncer de próstata.
Visto: MacInnis RJ, Severi G, L Baglietto, Dowty JG, MA Jenkins, Southey MC, et al. (2013) de base poblacional estimado de cáncer de próstata de riesgo para los portadores de la
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mutación missense G84E. PLoS ONE 8 (2): e54727. doi: 10.1371 /journal.pone.0054727
Editor: Paolo Peterlongo, IFOM, Fondazione Istituto di Oncologia FIRC Molecolare, Italia |
Recibido: August 1, 2012; Aceptado 14 de diciembre de 2012; Publicado: 15 Febrero 2013
Derechos de Autor © 2013 MacInnis et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. El trabajo fue apoyada en gran medida por la financiación de infraestructuras y el núcleo proporcionado por el Consejo del cáncer Victoria. El apoyo adicional fue proporcionada por el programa de caridad de Tattersall, La Fundación Whitten, programa de caridad PricewaterhouseCoopers Australia y por las subvenciones del Consejo de Investigación Médica y Salud Nacional. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
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G84E mutación sin sentido (rs138213197) ha informado de que se asocia con un mayor riesgo de cáncer de próstata [1]. El estudio original identificó 72 casos de portadores entre 5083 probado, pero sólo un módulo de control de entre 1.401 a prueba. Por lo tanto, la estimación puntual de un aumento del riesgo de 20 veces era muy impreciso (anchura del intervalo de confianza del 95% (IC) & gt; 200 veces) y podría ser engañosa. Un artículo más reciente informó que la mutación fue de aproximadamente 8 veces más frecuente en los casos con antecedentes familiares de cáncer de próstata en comparación con los controles; su proporción es también muy imprecisa ya que sólo dos controles eran portadores [2]. Por otra parte, no es posible interpretar esta comparación como una estimación legítimo de mayor riesgo; véase [3]. Otro estudio reciente informó de un estudio de casos y controles convencionales de 1.525 casos y 1.757 controles que se encuentran A sólo dos módulos de control, y la amplitud del intervalo de confianza del 95% para la estimación de odds ratio de 5,8 fue 20 veces [4]. Es decir, la estimación del riesgo para las variantes raras que utilizan los estudios de casos y controles es problemática [5]. Sólo un estudio recientemente publicado de Suecia tenía un número razonable de los controles de transporte (N = 24 y 37 para las dos poblaciones de estudio informó) para estimar el riesgo [6].
Para las variantes raras, un estudio familiar basado en la población puede ser más informativo [5]. Para proporcionar estimaciones precisas e imparciales, es importante que la correlación enfermedad residual dentro de las familias se toma en cuenta. Si no se ajusta adecuadamente para esto puede dar lugar a estimaciones sesgadas hacia arriba para penetrancia, genotipos de riesgo moderado raras [7]. El modelo mixto es uno de los enfoques que se pueden permitir el efecto simultáneo de la
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G84E mutación sin sentido y un componente poligénico. Tenemos, por lo tanto, utiliza las historias de cáncer familiar de una serie basada en la población de los casos de aparición temprana de cáncer de próstata (probandos), seleccionados para la historia de la familia, para estimar a partir de un modelo mixto el riesgo acumulado por edad de cáncer de próstata (penetrancia) para los transportistas.
resultados y Discusión
de los 1.505 casos índices identificados, genotipo con éxito 1.384 (92%). Los casos índices genotipo y no con genotipo tenían edad promedio similar al momento del diagnóstico (52,4 frente a 52,1 años, respectivamente). Se encontró que 19 (1,4%) casos índices llevan a la
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G84E mutación sin sentido. La Tabla 1 muestra las estructuras de pedigrí al inicio del estudio y los datos clínicos suficientes para estimar la penetrancia. Seis casos índices (32%) tenían una historia familiar de cáncer de próstata; tres tenían uno, dos y tres tenían, parientes afectados. Un 22 parientes adicionales se genotipo, de los cuales siete eran portadores. De los nueve familiares afectados, tres eran portadores, uno era un portador obligado y los otros cinco no pudieron ser genotipo. Había cuatro familiares portadores no afectados (edades comprendidas entre 42, 58, 73 y 81 años).
La incidencia específica por edad para los transportistas se estimó en un promedio de 16,4 (IC del 95%: 2,5 a 107,2 ) veces mayor que la de la población australiana. No hubo evidencia de que la razón de riesgo disminuyó con la edad (p = 0,7) o año de nacimiento (P = 0,3), pero teníamos poca energía para hacer frente a este problema. La penetrancia estimada para los transportistas, por supuesto, varía según el año de nacimiento; por ejemplo, la penetrancia estimado para un varón nacido en 1950 fue del 19% (IC del 95%: 5-46%) a partir de los 60 años, el 44% (IC del 95%: 18-74%) a la edad de 70 años y el 60% (95% CI 30-85%) a la edad de 80 años (ver Figura 1 y Tabla 2).
La principal fortaleza de nuestro estudio es que todos los casos índices se tomaron muestras de un cáncer basado en la población registro, independientemente de su historial familiar de cáncer de próstata. Otro punto fuerte es que hemos permitido que la correlación fenotipo residual dentro de las familias. En consecuencia, nuestras estimaciones de penetrancia son imparciales [7].
Nuestro estudio se centra en la enfermedad de aparición temprana, y muestreo restringido a los probandos diagnosticados antes de los 60 años. Por lo tanto, si hay factores que modifican el riesgo para los transportistas, nuestras estimaciones serán relevantes a las compañías enriquecidos para esos factores. Sería de interés para realizar el mismo estudio utilizando probandos diagnosticados a una edad más tarde para ver si es menor penetrancia. También será interesante ver lo que sucede con estas familias en el futuro, especialmente en lo que los hermanos del individuo afectado se mueven en grupos de edad de mayor riesgo. Una limitación de este estudio es la imprecisión de las estimaciones de riesgo (es decir, intervalos de confianza amplios), consecuencia de la pequeña cantidad de probandos portadoras y familiares afectados, y la proporción limitada de los familiares con genotipo información. Nuestras estimaciones de incidencia específica por edad para los transportistas es consistente con estudios anteriores [1], [2], [4], [6]. Teniendo en cuenta que no se encontraron pruebas de que la razón de riesgo difieren por año calendario, con la salvedad de poder limitado para hacerlo, los penetrances que varían en función del año de nacimiento son una consecuencia de los cambios en las tasas de incidencia más tiempo del calendario, muy probablemente debido a los cambios en cribado. Hasta el 50% de los casos habría sido poco probable que hayan llegado a la atención clínica en ausencia de la prueba de PSA [8]. Se necesitan estudios más grandes de la familia de los casos con una gama más amplia de edad en el diagnóstico para obtener estimaciones más precisas penetrancia. También es una cuestión abierta en cuanto a si esta estimación penetrancia se aplica a otras mutaciones en el gen
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Nuestro estudio ha proporcionado una estimación del riesgo acumulado de cáncer de próstata para
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transportistas mutación sin sentido G84E que se pueden utilizar para guiar la práctica clínica y la investigación. Este estudio también ha demostrado que, de forma similar a las mutaciones de alto riesgo en otros genes de susceptibilidad al cáncer, la mayoría de los cánceres de próstata hereditario debido a la
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mutación sin sentido son "esporádicos" en el sentido de que los casos no seleccionados con el cambio de sentido mutación no suelen informar de que tiene un historial familiar de cáncer de próstata [9].
Materiales y Métodos
Ética declaración
el protocolo de estudio fue aprobado por el Comité Ético de Investigación humana del Consejo de cáncer de Victoria. Todos los participantes proporcionaron su consentimiento para participar en el estudio escritos.
Los participantes
Entre 1998 y 2008, todos los hombres con estudio histopatológico confirmó carcinoma de próstata fueron identificados aunque el Registro de Cáncer de la Victorian-población completa. El reclutamiento incluyó a todos los hombres menores de 55 años al momento del diagnóstico, pero el límite máximo de edad variado con el tiempo de acuerdo a los números disponibles, con cuotas siendo llenado por muestreo aleatorio de los casos adicionales de edades comprendidas entre 55 y 59 años. En general, el 68% de los hombres se acercó elegibles participaron en el estudio.
Los casos fueron enviados cuestionarios en los que se les pidió que identificaran, y proporcionar una historia detallada para el cáncer, sus familiares de primer y segundo grado. Se hicieron grandes esfuerzos para verificar los diagnósticos de cáncer de próstata reportado por uso de múltiples fuentes, incluyendo el cáncer reportado por los familiares, los informes de patología, registros médicos y certificados de defunción. Se pidió a todos los probandos y parientes seleccionados para proporcionar una muestra de sangre para análisis de ADN.
Genotipado
Todos los probandos que donaron una muestra de sangre se genotipo para el
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G84E mutación sin sentido (rs138213197). Para los portadores identificados, todos los parientes de quien había sido obtenidos de una muestra de sangre también se genotipo para esta mutación sin sentido. La genotipificación se realizó con el ensayo TaqMan (Applied Biosystems), utilizando un formato de 384 pocillos en un LightCycler480, y los datos se interpretaron utilizando LightCycler480 software 1.5.0 (Roche Diagnostics, Castle Hill, Australia). Las placas de ADN contenían 31 (1,7%) muestras de ADN duplicadas ciegas y 6 pozos de control (en blanco) negativos por placa de 384 pocillos que volvieron medidas de genotipado de alta calidad (llamadas de genotipado consistentes y no hay evidencia de contaminación). Todas las compañías identificadas fueron confirmadas por secuenciación de Sanger utilizando la química BigDye v.3.1 (Applied Biosystems) y los cromatogramas se visualizaron usando cromas (URL: http: //www.technelysium.com.au/chromas.html) guía
estadísticos. métodos
la incidencia de cáncer de próstata
λ
i
(
t
) para el individuo
i
a la edad de
t
se asumió a depender del genotipo subyacente a través de un modelo de la forma
λ
i gratis (
t
) =
λ
0 gratis (
t
) exp (
G
i gratis (
t
) +
P
i
) donde
λ
0
(
t
) es la edad y cohorte de nacimiento específica incidencia en la población en edad
t
,
G
i
(
t
) es el riesgo relativo de registro correspondiente al
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estado de portador G84E mutación sin sentido del individuo
i
a la edad de
t
, y
P
i
es el componente poligénico que se supone que se distribuye normalmente con media 0 y varianza
σ
P
2. El componente poligénico se aproxima por el modelo poligénico hipergeométrica [10].
σ
P
se fijó a la igualdad de 2.01 en base a un análisis de segregación anterior [11]. incidencias de población por edades quinquenales para 1982-2008 en Australia se obtuvieron de la AIHW [12] y suavizadas utilizando técnicas de regresión ponderada localmente [13].
probandos Dadas Se tomaron muestras de forma independiente de la historia familiar de cáncer, por tanto la penetrancia y el análisis de recursos humanos, hemos ajustado en función de comprobación por el condicionamiento de la probabilidad para cada pedigrí en la década de los probandos
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missense mutación G84E estado de portador, el estado del cáncer de próstata, y la edad al momento del diagnóstico. Se incluyeron todos los parientes de primer y segundo grado que fueron cerciorado, con independencia de la condición de afectados
análisis del pedigrí se realizaron con el programa de Mendel [14].; todos los demás cálculos se realizaron en Stata 11.
Reconocimientos
Nos expresamos nuestro agradecimiento a los participantes del estudio y también para los muchos urólogos, enfermeras y histopathologists que facilitaron la contratación y la colección de paciente y del tumor información. También nos gustaría dar las gracias a otros miembros del personal del Consejo de Cáncer de Victoria y la Universidad de Melbourne que han contribuido a diversos aspectos de este trabajo; Melisa Bagnato y Darryl Beatty (gestión de datos de proyectos y), Charmaine Smith (biorepositorio), Fleur Hammet (genotipificación), Maryam Mahmoodi (genotipificación), Helen Tsimliklis (preparación de ADN).