Extracto
Un entorno de citoquinas y moléculas de señalización están involucrados en la inducción de la inmunosupresión inducida por UV y por lo tanto la etiología de la no cáncer de piel no melanoma (CPNM). Orientación de la vía de la inmunosupresión inducida por UV, y el uso de un gran estudio poblacional de CPNM, hemos investigado el riesgo asociado con las variantes funcionales en 10 genes (
IL10
,
IL4
,
IL4R
,
TNF
,
TNFR2
,
HTR2A
,
HRH2
,
IL12B
,
PTGS2
y
HAL
). Se observó el más prominente efecto genético único de
IL10
. Cada vez hay más riesgo tanto para carcinoma de células basales (BCC) y el carcinoma de células escamosas (SCC) al aumentar el número de variante
IL10
haplotipos (BCC: p
tendencia = 0,0048; SCC: p
tendencia = 0,031). Tener dos
IL10
haplotipos GC se asoció con un aumento de los odds ratios de BCC y SCC (O
BCC = 1,5, IC 95% 1,1-1,9; O
SCC = 1,4; IC del 95%: 1,0- 1.9), y estas asociaciones se limitan en gran medida a las mujeres (OR
BCC = 2,2, IC 95% 1.4 a 3.4; SCC: O
SCC = 1,8 IC 95% 1,1-3,0). Para examinar cómo las combinaciones de estas variantes contribuyen al riesgo de BCC y SCC, se utilizó la reducción de dimensionalidad multifactorial (MDR) y los árboles de clasificación y regresión (CART). Los resultados de ambos métodos encontraron que en los hombres, una combinación de tipo de piel, quemaduras,
IL10
,
IL4R
, y posiblemente
TNFR2
eran importantes tanto en BCC y SCC. En las mujeres, el tipo de piel, quemaduras y
IL10
fueron los factores de riesgo más importantes en la SCC, con el riesgo de BCC implica que estos mismos factores, además de las variantes genéticas en
HTR2A
,
IL12B
y
IL4R
. Estos datos sugieren la susceptibilidad genética diferencial a la supresión inmune inducida por UV y el riesgo de cáncer de piel por género
Visto:. Welsh MM, Karagas MR, Kuriger JK, Houseman A, Spencer SK, Perry AE, et al. (2011) Determinantes genéticos de la radiación UV-La susceptibilidad de cáncer de piel no melanoma. PLoS ONE 6 (7): e20019. doi: 10.1371 /journal.pone.0020019
Editor: H. Peter Soyer, la Universidad de Queensland, Australia |
Recibido: 14 Diciembre, 2010; Aceptado: 22 de abril de 2011; Publicado: 8 Julio 2011
Derechos de Autor © 2011 Welsh et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyada por subvenciones NIH CA082354 y CA057494. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Aunque es difícil de medir con precisión debido a la falta de inclusión en los registros nacionales de cáncer, se estima que la incidencia de los cánceres de piel no melanoma (CPNM) en los EE.UU. haber igualado el de todos los otros tipos de cáncer combinados en 2005 [1 ] y ha aumentado de forma espectacular en los últimos 25 años [2], con mayores aumentos en las mujeres que en los hombres. Si bien factores de riesgo predisponentes para CPNM incluir la pigmentación, el género, el arsénico o exposición a radiaciones ionizantes, y trastornos genéticos tales como xeroderma pigmentoso y el síndrome de nevus de células basales [3], la exposición a la radiación ultravioleta (UVR) es sin duda el más importante para el desarrollo de CPNM .
al margen de los efectos mutagénicos, este tipo de UV también está implicado en la etiología del cáncer a través de la inmunosupresión. Este inmunomodulación resultados en el agotamiento de las células de Langerhans de la epidermis, la presentación de antígenos inadecuada en los ganglios linfáticos, un cambio hacia las respuestas Th2, y el desarrollo de células T reguladoras tumor antígeno-específicas, lo que resulta en la vigilancia inmune bloqueado y el crecimiento del tumor [4], [5], [6], [7], [8], [9]. Los estudios que utilizan la supresión de citoquinas mediada por anticuerpos y ratones genéticamente modificados han encontrado una gran cantidad de mediadores abajo que son críticos en la respuesta inmune inducida por UV.
Las cepas de ratones endogámicos se puede clasificar en categorías distintas de la radiación UV-susceptibilidad y UV -Resistencia después de dosis iguales de la radiación UV, lo que implica un componente genético en la susceptibilidad a la inmunosupresión inducida por UV [10]. En ratones New Zealand negro (NZB), una cepa que exhibe deficiencias en el mantenimiento de la auto-tolerancia que conducen a una forma murino de lupus eritematoso sistémico humano [11], hubo un aumento del pliegue de siete en la sensibilidad a los rayos UVB en las mujeres que en hombres, implicando posibles diferencias de género en este proceso. En ambos sexos, los ratones UV-susceptibles tienen mayores tasas de incidencia de cáncer de piel que los ratones resistentes a los UV [12]. Los datos preliminares de dos estudios pequeños en humanos sugieren una asociación similar. Se estima que 35 a 40% de los seres humanos puede ser clasificada como que tiene un fenotipo UV-susceptible, tal como se mide mediante un ensayo de hipersensibilidad de contacto [13], [14]. Uno de estos estudios encontraron también que más del 90% de los pacientes de cáncer de piel eran del fenotipo UV-susceptibles [13], que une aún más el desarrollo del cáncer, la susceptibilidad genética, y la inmunosupresión UV.
En este estudio, se analizaron a un supuesto variantes funcionales en 10 principales mediadores de la inmunosupresión y el riesgo de CPNM inducida por UV, incluyendo la investigación de ambos efectos de genes individuales y múltiples. Además, se investigó si estos efectos varían según el sexo, ya que estudios anteriores han indicado posibles diferencias de género en el riesgo de CPNM de la inmunosupresión inducida por UV.
Métodos
Población de estudio
se identificaron nuevos casos diagnosticados de histológicamente confirmados BCC y SCC en New Hampshire utilizando una encuesta incidente establecido a través de la colaboración de dermatólogos, dermopatólogos, y los laboratorios de patología en todo el estado y las regiones limítrofes de julio 1, 1993 hasta junio 30, 1995 (serie 1) y 1 julio 1997 a 30 marzo 2000 (serie 2) [2]. El diseño del estudio de la Estudio de Salud de New Hampshire ha sido descrito previamente por Karagas et
al
. [2]. En pocas palabras, los criterios de elegibilidad para los casos fueron los siguientes: 1) entre el 25 y el 74 años de edad, 2) tenía un número de teléfono de la lista, y 3) habló Inglés. Se seleccionaron todos los casos elegibles invasivos SCC y una proporción de aproximadamente dos a uno los casos de BCC en serie 1 y relación uno a uno en la serie 2 a participar en el estudio. Los casos de BCC tomaron muestras al azar con el fin de garantizar la representatividad de la edad, el sexo y la localización anatómica de todos los CBC de incidentes dentro de Nueva Hampshire. Controles de edades 25-64 años fueron identificados por el Departamento de Transporte de archivos del estado de Nueva Hampshire y los mayores de 65-74 años se obtuvieron de las listas de registro del Centro de Servicios de Medicare y Medicaid. posibles controles fueron la edad y el género para la distribución conjunta de los grupos de casos emparejados frecuencia
.
Una entrevista personal se llevó a cabo con el consentimiento de los casos y controles, con alrededor del 80% de los casos y el 72% de los controles de acceder a participar. Las entrevistas, generalmente realizadas en el domicilio del participante, factores demográficos tratados, características de pigmentación, exposición al sol y la sensibilidad, y otros factores [2]. La extracción de sangre y /o muestras bucales se obtuvieron de casos y controles de ambas fases del estudio para el análisis de ADN. Aproximadamente el 85% de los sujetos consintió en un suministro de una muestra de ADN; entre los que consintió, 90% proporcionó una muestra derivada de sangre. Todo protocolo y materiales de estudio fueron aprobados por el Comité de universidad de Dartmouth para la Protección de Sujetos Humanos, y todos los participantes dieron su consentimiento informado.
Genotipado
polimorfismos funcionales en 10 genes relacionados con la inmunidad se genotipo ( Tabla 1). Se extrajo el ADN a partir de linfocitos de sangre periférica de casos y controles consentido usando kits de extracción de ADN genómico de Qiagen (Valencia, CA). Para los propósitos de garantía de calidad, 10% de las muestras de sangre y bucal se utilizaron como duplicados integrados, a la que los investigadores estaban cegados en el momento de determinación del genotipo. Los genotipos de los duplicados incrustados se compararon después con la de las muestras originales para calcular la tasa de error de genotipado. Todas las tasas de errores de genotipo fueron del 5% o menos.
La genotipificación para el histidasa I439V SNP (rs7297245) se realizó por análisis de PCR-RFLP. Un fragmento de 333 pares base del exón 16 del
HAL
locus se amplificó usando los cebadores como se describe anteriormente [26], [27]. El genotipado de SNPs (rs1800629 cuatro, rs3212227, rs2243250, rs1805010) se llevó a cabo en la plataforma de discriminación alélica TaqMan (Applied Biosystems, Foster City, CA). TaqMan primers, sondas y condiciones están disponibles bajo petición. Todos los otros SNPs (rs6311, rs1800689, rs1061622, rs1800896, rs1800871, rs1800872, rs689466, rs1801275) fueron de genotipado por la Universidad de Minnesota Centro de Genómica Biomédica utilizando la plataforma de Sequenom. Dos
IL10
SNPs, rs1800871 y rs1800872, estaban en alta desequilibrio de ligamiento (D '= 0,99) en nuestra población, y por lo tanto rs1800872 no se incluyó en el análisis.
Regresión logística
de probabilidad ajustada ratios (OR) y los intervalos de confianza del 95% para cada SNP se obtuvieron mediante regresión logística no condicional de ajustar por edad al momento del diagnóstico (continua), sexo, tipo de piel y el número de vida de las quemaduras solares graves. historia de quemaduras solares Auto-reporte fue descrito como el número vida de quemaduras dolorosas que duran 2 o más días. Para todos los análisis, puntos de corte se determinaron con base en la distribución de los controles, la creación de grupos de no (≥ 4) quemaduras (0), bajas (1-3), y altas. Para el análisis estratificado, los no y los grupos de bajos se combinaron, como se hace en el análisis anterior [27]. La medida del tipo de piel, la reacción de la piel a la exposición solar aguda, también se tricotomizadas. Las respuestas se agruparon como bronceado, quemaduras luego bronceado, ni quemar, si ellos respondían que quemaron y peladas o quemados y pecas.
dimensionalidad multifactorial Reducción
Múltiples factores de reducción de dimensionalidad (MDR) es un no paramétrico método de análisis en el que múltiples variables o atributos, se reducen en un solo atributo, binario con "bajo riesgo" y las categorías de "alto riesgo". Los detalles del algoritmo utilizado se han descrito anteriormente [28]. El análisis se llevó a cabo durante 1 a través de 5 combinaciones de atributos factor. Diez veces la validación cruzada se utilizó para desarrollar la formación y las pruebas conjuntos para cada análisis. Para aquellos modelos en los que la consistencia de la validación cruzada (CVC) no era 10/10, la verdadera prueba de precisión de la balanza (TBA) de esa combinación fue recalculado usando sólo aquellas variables desde el modelo más preciso. Se informó este TBA y el CVC originales. Para determinar la significación estadística, una distribución normal de valores de exactitud de balance de prueba se deriva de la permutación de los datos 1000 veces. Al igual que en la regresión logística, todos los genotipos eran binario excepto
IL10
y
IL4R
. La edad se dicotomizó como 60 y más jóvenes o mayores de 60 años. Todas las demás variables se codificaron como se ha descrito anteriormente.
Árboles de clasificación y regresión
La clasificación y regresión (CART árboles) es un método de análisis basado en el árbol de decisión que utiliza la partición recursiva binaria para crear reglas de predicción de el resultado de interés. Los detalles del algoritmo utilizado se han descrito anteriormente [29], [30]. Todas las variables se codificaron los mismos que en el análisis de MDR. Una validación cruzada de 10 veces se utilizó para la construcción de modelos, y el árbol óptimo fue elegido como el que tiene el valor más alto de la República de China. Para calcular la tasa de predicción, se aplicó un método de agregación de arranque a los datos, en el que se promediaron 500 árboles para crear un "comité de expertos" modelo para explicar mejor la variabilidad de los datos.
Resultados
Evaluación de las variantes genéticas se llevó a cabo en 2493 participantes (852, 931 controles de CCC, 710 SCC). La distribución de frecuencias para la edad, el sexo y otros factores de riesgo conocidos para el CPNM, como el tipo de piel y el número de vida de las quemaduras solares graves, se muestran en la Tabla 2. La edad promedio de los participantes fue de 61,3 años (SD = 10,6) para los controles, 58,7 años (SD = 11,1) para los BCC, y de 64,1 años (dE = 8,7) para SCC. En todos los grupos, hubo más hombres que mujeres. BCC y SCC casos tenían más probabilidades de haber experimentado quemaduras severas y tenían más probabilidades de quemar que los controles.
regresión logística no se utilizó para examinar los efectos individuales de cada SNP o haplotipo en la vía. Mientras controlar por edad, sexo, tipo de piel, y el número de vida de las quemaduras solares,
IL10
haplotipos GC se asocian con un mayor riesgo tanto de BCC (Tabla 3) y SCC (Tabla 4). Tener dos haploytypes GC, que se asocia con una mayor
IL10
expresión que el alelo A [20], se asoció con un aumento de las RUP de BCC y SCC (O
BCC = 1,5; IC del 95%: 1,1-1,9 ; O
SCC = 1,4, IC 95% 1,0-1,9), aunque la asociación con SCC fue de significación marginal. No hubo evidencia de un efecto de dosis génica, con el aumento de las RUP asociados con el número de haplotipos GC (BCC: p
tendencia = 0,0048; SCC: p
tendencia = 0,031). Después de usar el conservador corrección de Bonferroni para comparaciones múltiples 10 pruebas independiente (p & lt; 0,005), la tendencia en BCC sigue siendo importante, pero la tendencia ya no es significativa en el SCC. Cuando el número de
IL10
haplotipos GC fue tratada como una variable continua, se produjo un importante aumento del 20% en el riesgo tanto de BCC y SCC asociado a cada haplotipo GC adicional (BCC: O
BCC = 1.2 , 95% CI 1.1-1.4; SCC: O
SCC = 1,2, IC 95% 1,0-1,4), aunque de nuevo esta asociación fue de significación marginal en el SCC. Como se muestra en un estudio previo en esta población, no hubo una asociación significativa entre el
HAL
genotipo y BCC o SCC [27].
Cuando se estratificó por género, la
IL10
asociación parecía estar restringido en gran medida a las mujeres, tanto para histología. Para BCC y SCC, las mujeres con 2
IL10
haplotipos GC tuvieron un OR de aproximadamente 2 (O
BCC = 2,2; IC del 95%: 1.4 a 3.4; IC O
SCC = 1,8, 95% 1,1 a 3,0), y estas tendencias fueron significativas (BCC: p = 0,0005; SCC: p = 0,020). Una vez más, después de una corrección de Bonferroni para 20 pruebas independiente (10 genes en hombres y 10 genes en las mujeres, p & lt; 0,0025), esta tendencia se mantiene significativo en BCC en las mujeres, pero no en virtud de este SCC requisitos más rigurosos. Entre los hombres, los OR fueron cerca de uno (BCC: OR = 1,1, IC 95% 0,8-1,6; SCC: OR = 1,2, IC 95% 0,8-1,7). Como se informó anteriormente [27],
HAL
AG /GG se asoció con un mayor riesgo de SCC en las mujeres (Tabla 4, OR = 1,5, IC 95% 1,0-2,1). Por último, 1-2 alelos variantes de los
IL4R
genes se asocian con un mayor OR de SCC en los hombres (Tabla 4, OR = 1,5, IC 95% 1,1-2,1), pero no en las mujeres.
MDR análisis de BCC encontró el modelo de factores más precisa considera número de vida de las quemaduras solares graves (precisión de la balanza de pruebas (TBA) = 0.5729, la consistencia de validación cruzada (CVC) = 10/10, p & lt; 0,001), pero un modelo de 3 factores incluyendo una combinación de tipo de piel, quemaduras, y
IL4R
genotipo (TBA = 0,5684, CVC = 9/10, p & lt; 0,002) y un modelo de 4 factores añadiendo
IL10
haplotipos (TBA = 0,5627 , CVC = 8/10, p & lt; 0,005) también fueron estadísticamente significativas. El mejor modelo de SCC incluido el tipo de piel y las quemaduras solares (TBA = 0,5794, CVC = 9/10, p & lt; 0,001). Un modelo de tres factores incluyendo
IL4R
haplotipos (TBA = 0,5718, CVC = 4/10, p & lt; 0,001) también fue estadísticamente significativa, pero no computado consistentemente como el mejor modelo. De significación estadística marginal fue un modelo de cuatro factores incluyendo
IL10 Opiniones y
IL4R
haplotipos (TBA = 0,5434, CVC = 5/10, p & lt; 0,054).
Resultados similares han sido encontrados usando CART. Para BCC, combinaciones de
IL4R
y
IL10
y
IL4 Opiniones y quemaduras se encuentran entre los que tendía a cualquiera grabar o quemar a continuación, bronceado y eran mayores de 60 años ( Figura 1). Para SCC, una combinación de
IL10, TNFR2, España y
IL4R
fueron factores genéticos importantes entre los que tienen un número elevado tiempo de vida de las quemaduras solares que tienden a quemar o grabar a continuación, tan (Figura 2).
al examinar estos factores en los hombres solamente, los dos métodos de análisis identificado el tipo de piel, quemaduras,
IL10
,
IL4R
, y en menor medida
TNFR2
que contribuyen al riesgo de BCC. En los hombres, los mejores modelos de la MDR consideran número tiempo de vida de las quemaduras solares graves (TBA = 0,5776, CVC = 10/10, p & lt; 0,002) y una combinación de tipo de piel, quemaduras, y
IL10
y
IL4R
haplotipos (TBA = 0,5764, CVC = 10/10, p = 0,002). Del mismo modo, el análisis utilizando Carro encontró
IL4R, IL10
, y
TNFR2
mejor pronóstico de riesgo entre los que tendía a grabar o quemar a continuación, bronceado y eran mayores de 60 años.
en las mujeres solamente, ambos métodos de análisis encontraron combinaciones de tipo de piel, quemaduras,
IL10
,
HTR2A
,
IL12B
, y
IL4R
contribuyeron al riesgo del BCC. Los mejores modelos de ajuste para la MDR incluyen el tipo de piel y
IL10 gratis (TBA = 0,5908, CVC = 10/10, p & lt; 0,008) y el tipo de piel, quemaduras y
IL10 gratis (TBA = 0,5998, CVC = 10/10, p & lt; 0,004). El tipo de piel, quemaduras,
IL10
,
HTR2A
,
IL12B
, y
IL4R
se relaciona con el riesgo de BCC Uso del carrito.
al igual que con BCC, el riesgo de SCC en hombres identificados tipo de piel, quemaduras,
IL10
,
IL4R
, y posiblemente
TNFR2
como factores significativos. En MDR, los mejores quemaduras y modelo involucrada
IL10
y
IL4R
haplotipos (TBA = 0,5704, CVC = 5/10, p & lt; 0,03). Uso del carrito, se identificaron dos grupos de riesgo: uno con quemaduras, tipo de piel,
IL10, España y
TNFR2
, y una segunda con quemaduras, la edad, tipo de piel, y
.
Entre las mujeres, ambos métodos se encuentran el tipo de piel, quemaduras, y
IL10
relacionado con el riesgo de SCC. Por MDR, los modelos significativos incluidos solo tipo de piel (TBA = 0,5863, CVC = 8/10, p & lt; 0,05) y el tipo de piel, quemaduras, y
IL10
haplotipos (TBA = 0,5861, CVC = 8/10, p & lt; 0,05). En CART, tipo de piel, quemaduras,
IL10
y
TNF
explica mejor la variación en los datos.
Discusión
Hemos investigado los efectos de múltiples variantes funcionales en genes de la vía de la inmunosupresión inducida por UV en no melanoma etiología del cáncer de piel. Se encontró un efecto principal de
IL10
haplotipos en tanto BCC y SCC. Estratificar sobre el género sugirió que esto se debió principalmente a la fuerte asociación en las mujeres. En los hombres, el tipo de piel, quemaduras,
IL10
,
IL4R
, y posiblemente
TNFR2
se asocia tanto con BCC y SCC. En las mujeres, el tipo de piel, quemaduras y
IL10
se relaciona con el riesgo de SCC y BCC, y el riesgo de BCC, además, incluyó
HTR2A
,
IL12B
y
. IL4R
Un estudio previo había examinado el papel de
IL10
polimorfismos en la inmunosupresión inducida por UV. En este estudio fenotipo, un polimorfismo de repetición CA en la región promotora no se asoció con la susceptibilidad a la supresión inmune inducida por UV [31]. Es posible que la repetición CA no captura el fenotipo expresión reducida asociada con el haplotipo 2 SNP en nuestro estudio. Además, un pequeño tamaño de la población (N = 42) y el gran número de alelos de repetición CA podrían haber dado lugar a un resultado negativo falso. Este estudio también examinó el papel de
TNF
-308 y no encontró ninguna asociación, consistente con nuestros resultados.
estudios epidemiológicos previos han encontrado una relación similar entre los
IL10
promotor polimorfismos y el riesgo de CPNM en las poblaciones inmunocomprometidos. Entre los pacientes con trasplante renal, se encontró un mayor número de GC (o CCG) alelos en pacientes SCC en comparación con los pacientes no afectados [32], y se secretan niveles de IL-10 también fueron superiores en este grupo. Esto no era cierto para BCC. Un estudio realizado en pacientes no trasplantados examinó la asociación de
IL10
-1082 y BCC y también encontró ninguna asociación [33]. Por lo tanto, nuestra asociación entre el BCC y
IL10
parece ser una novela que merece una réplica en otra población.
Otro trabajo previo se centró en pacientes con verruciforme epidermodysplasia (EV), una enfermedad caracterizada por defectos en la inmunidad mediada por células que dan lugar a la infección persistente por el virus del papiloma humano de tipo beta (β-VPH) y el aumento en el desarrollo de cáncer de piel no melanoma [34], [35]. pacientes EV (n = 19) eran más propensos a tener la baja expresando (sin CCG) alelos que en los controles (n = 25), y dentro de los pacientes EV, las que desarrollaron tumores malignos (n = 14) también eran más propensos a tener baja expresando
IL10
alelos. Esto podría indicar una vía causal diferente para CPNM relacionada con el VPH que no está relacionado con la inmunosupresión inducida por UV.
Un pequeño estudio realizado en una población japonesa (BCC 32, 24 SCC, 50 controles) también encontró una asociación inversa entre el número de alelos GC (C) y el riesgo de
In situ
SCC (enfermedad de Bowen) en pacientes no trasplantados [36], pero ninguna asociación con BCC o SCC. pacientes con enfermedad de Bowen se excluyen de nuestra población; Por lo tanto, no tenemos la capacidad para evaluar esta relación. Estudios anteriores han demostrado prevalencia mucho menor de estos polimorfismos en las poblaciones japonesas [37], [38], [39] en comparación con los caucásicos. Por lo tanto, aparte de la pequeña tamaño del estudio variación étnica puede dar cuenta de las diferencias en los resultados. Además, el grupo control consistió en parte de los pacientes con hongos o infecciones bacterianas, lo que podría potencialmente se han relacionado con un problema inmunológico preexistente.
MDR y CART análisis identificaron
IL10
y
IL4R
haplotipos como está relacionada tanto con BCC y SCC.
IL4
se ha demostrado que induce
IL10
la producción en esta vía [40]. Además,
es necesario IL4R
hasta de regular
IL10
, un componente clave en las reacciones inmunes de empuje hacia el fenotipo Th2 [41].
Hemos analizado el papel de las las diferencias de género en la susceptibilidad genética a la inmunosupresión inducida por UV. Además del aumento de la susceptibilidad a la inmunosupresión inducida por UV se observa en los ratones NZB hembra, existe evidencia de un papel de los estrógenos en la regulación de la señalización inmune más amplia. La evidencia experimental apoya el hecho de que el estrógeno promueve un sesgo Th-2, similar a la radiación UV. En el embarazo, cuando los niveles circulantes de estrógeno son altos, el feto libera espontáneamente Th-2 citoquinas (es decir, IL-4 e IL-10), por lo tanto de desviación del sistema inmune de la madre fuera de la producción de Th-1 citoquinas de tipo que están implicados en abortos espontáneos [ ,,,0],42]. Similares a UVR, las dosis de nivel de anticonceptivos de resultado β-estradiol en la supresión de la hipersensibilidad de tipo retardado (DTH) reacciones [43]. β-estradiol inhibe el reclutamiento de tipos de células inflamatorias, tales como granulocitos, macrófagos, y células T, a los sitios de inflamación [44]. Además, la activación de células T no se produce, debido a la presentación inapropiada de antígenos de células presentadoras de antígeno bazo (APCs) [43], [45]. Teniendo en cuenta las mujeres pueden ser más preparados para la supresión inmune dados los efectos de β-estradiol, no es de extrañar que nuestros efectos genéticos fueron más fuertes en las mujeres.
Una de las ventajas de un análisis basado en la vía es la capacidad de examinar cómo combinaciones de genotipos contribuyen al riesgo de la enfermedad. A menudo esto se hace mediante el examen de todas las variantes comunes en cada gen para garantizar la cobertura completa de toda la variación en la vía. Sin embargo, este enfoque es costoso, y el gran número de puntos de datos y las comparaciones se puede aumentar las posibilidades de errores de tipo 2. En lugar de ello, hemos adoptado un enfoque fenotípica a la vía de análisis, utilizando casi exclusivamente SNPs que se han reportado como funcional en estudios anteriores (Tabla 1). Si bien esto no garantiza la cobertura completa de la variación de la vía, que tiene la ventaja de mejorar el poder estadístico y mejorar la interpretabilidad, como los genotipos tienen un fenotipo identificado. Sin embargo, es importante tener en cuenta que la funcionalidad de un SNP no garantiza que es el SNP causal, en relación con el resultado de interés; la posibilidad de la causal SNP están en desequilibrio de ligamiento con el SNP examinado todavía permanece.
Los principales puntos fuertes de este estudio incluyen la naturaleza basado en la población del estudio y el tamaño de la muestra incluida, produciendo una mayor generalización y el poder para detectar los efectos genéticos más pequeños. Las posibles limitaciones incluyen el sesgo de memoria y la información genética que falta para todas las variantes en la población. factores de riesgo de la exposición al sol de interés en este estudio se determinaron mediante respuestas de la entrevista de auto-reporte, que están sujetos a sesgos de memoria. Sin embargo, los instrumentos de la entrevista estandarizados como la utilizada en el NHHS tienden a dar resultados reproducibles sobre retest para muchas variables de exposición dom [46], [47]. Además, no había pruebas de recuerdo diferencial de quemaduras de sol entre casos y controles en ninguno de los estudios. Por último, el uso de las quemaduras solares como una variable categórica en lugar de una variable continua se ha demostrado que mejora la reproducibilidad del recuerdo [47].
Mientras que la genotipificación no es completa para cualquiera de los genes estudiados, en general, la tasa de datos que faltan es relativamente pequeña. Para 8 de los 10 genes examinados, el 94% o más de los 2.493 participantes en este estudio se podrían asignar un genotipo o haplotye.
IL12B
y
IL4R
tuvieron tasas de genotipado en general ligeramente más bajos, al 90,1% y 87,1%, respectivamente. Sin embargo, la falta de información genética no se asoció con cualquier resultado de interés para cualquiera de los genes examinados, por lo que no creemos que se trata de contribuir a un sesgo importante en el estudio
.
En este estudio, hemos examinado el papel de los polimorfismos funcionales en la vía de la inmunosupresión inducida por UV y la forma en que alteran el riesgo de CPNM. Al igual que muchos otros tipos de cáncer, BCC y SCC son enfermedades complejas en las que la predisposición genética y la exposición ambiental, así como sus interacciones, contribuyen enormemente a la etiología de la enfermedad. Las combinaciones de (quemadura solar) efectos ambientales observados en este estudio de genes y subrayan la importancia de examinar las variantes genéticas como parte de la mayor vía a la que pertenecen. Si bien la naturaleza altamente antigénica de CPNM los hacen muy adecuado para examinar el papel de variantes genéticas en la vía de la inmunosupresión inducida por UV, la vigilancia de tumores juega un papel en muchos tipos de cánceres, y por lo tanto las interacciones encontradas en este estudio puede tener aplicaciones a una variedad de tipos de tumores sólidos.