Extracto
A medida que los tumores pasan su suministro de sangre y oxígeno se convierten en privado, cambian a menos energéticamente eficiente, pero independiente del oxígeno metabolismo de la glucosa anaeróbica. Sin embargo, las células cancerosas mantienen fenotipo glucolítico incluso en las áreas de un amplio suministro de oxígeno (efecto Warburg). Se ha planteado la hipótesis de que la ventaja competitiva de que las células glucolíticas a superar las células aeróbicas se logra a través de la secreción de ácido láctico, que es un subproducto de la glucólisis. Se crea microambiente ácido alrededor del tumor que pueden ser tóxicos para las células somáticas normales. Esta interacción puede ser visto como un dilema del prisionero: desde el punto de vista de los beneficios metabólicos, es mejor para las células de cooperar y ser mejores competidores pero tampoco celular tiene un incentivo para cambiar unilateralmente su estrategia metabólica. En este trabajo una nueva técnica matemática, que permite reducir un sistema de otra manera infinitamente dimensional a baja dimensionalidad, se utiliza para demostrar que el cambio del medio ambiente puede tomar las células de este equilibrio y que es cooperación que puede de hecho a la población de células suicidarse evolutiva
Visto:. Kareva I Dilemma (2011) del prisionero en cáncer Metabolismo. PLoS ONE 6 (12): e28576. doi: 10.1371 /journal.pone.0028576
Editor: Gonzalo G. de Polavieja, Universidad del Estado de Arizona, Estados Unidos de América
Recibido: 19 Julio, 2011; Aceptado: 10 de noviembre de 2011; Publicado: December 14, 2011
Derechos de Autor © 2011 Irina Kareva. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Esta investigación ha sido apoyado por becas de la Fundación Nacional de Ciencia (NSF - subvención DMS - 0.502.349), la Agencia de Seguridad Nacional (NSA - subvención H98230-06-1-0097), la Fundación Alfred T. Sloan y la Oficina del Rector de Arizona Universidad Estatal. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. El autor ha declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer puede ser visto como un proceso de evolución a largo plazo de una persona. Incluso en los casos de daño en el ADN más grave, como fue experimentado por los sobrevivientes de la bomba atómica en Hiroshima y Nagasaki, no es hasta los 50 s que se podía observar incrementado dramáticamente la incidencia de cáncer [1]. Las células dañadas, lo propiedades que pueden haber adquirido, necesitan para sobrevivir y proliferar en el tejido, que compiten con las células somáticas para espacio y nutrientes.
A medida que las primarias tumor aumenta de tamaño, las células pasan su suministro de sangre, por lo tanto también perder el acceso al oxígeno. Esto lleva a las células en las áreas hipóxicas de conmutación de metabolismo aeróbico a la glucólisis, un modo de metabolismo de la glucosa que es menos eficiente energéticamente, produciendo 2 ATP en lugar de aproximadamente 30, pero que es más rápido y, lo más importante, sin restricciones por el oxígeno. Sin embargo, las células tumorales a menudo continúan metabolizar carbono glucólisis incluso en las áreas de amplio suministro de oxígeno [2] - [4]. Esto se conoce como efecto Warburg, el nombre de un bioquímico alemán Otto Warburg, que fue el primero en observar que hace más de cincuenta años [5]. Esta elección de la estrategia metabólica no proviene de la pérdida de la función de las mitocondrias - se ha comprobado que una gran mayoría de las células tumorales tienen mitocondrias completamente funcionales [6], y el daño que podría estar ocurriendo es reversible [7]
.
Desde el punto de vista de la selección natural, se ha planteado la hipótesis de que, a pesar de la glucólisis es ineficiente ácido energéticamente, láctico que es secretada como subproducto se convierte en tóxico para los tejidos sanos, con lo que las células glucolíticas mejores competidores a un costo de ser consumidores eficientes [8], [9]. Sin embargo, una sola célula no es probable que secretan suficiente ácido láctico para provocar cambios significativos en su microambiente, es decir, no puede proporcionar suficientes "bienes públicos" para beneficiar a todos [10]. El núcleo de población de células glicolíticas necesita ser lo suficientemente grande como para obtener esta ventaja competitiva. Que aquí se propone es un enfoque teórico-juego para abordar la cuestión de cómo podría surgir una población tan.
La teoría de juegos en el metabolismo celular
tan ventajosa como la glucólisis puede ser la de las células del cáncer como un grupo, una célula glicolítica no es suficiente para generar suficiente ácido láctico para convertirse en un competidor éxito. suficientes células necesitan para elegir esta estrategia metabólica para que el grupo en su conjunto para recibir la ventaja competitiva. Sin embargo, no es de interés de cada célula individual para metabolizar la glucólisis de carbono si todas las demás células metabolizan aeróbica. No sería secretar suficiente ácido láctico para competir con éxito con ellos y, al mismo tiempo, se obtendría casi 15 veces menos energía.
En este marco, el problema se convierte en una versión del dilema multi-jugador del prisionero. Hay dos estrategias metabólicas: aeróbicos, que produce 30 ATPs por la glucosa y no ácido láctico, y glicolítica, que produce 2 ATP por glucosa, pero produce un poco de ácido láctico. La cantidad de ácido láctico generado por una sola célula glicolítica es insignificante para causar cualquier daño a las células somáticas. El ácido láctico secretada por varias células es suficiente para cambiar beneficios energéticos, lo que podría ser en parte debido a no sólo la disminución de la competencia, sino también al hecho de que los almacenes intracelulares de nutrientes de las células se pueden reciclar y por lo tanto utilizan por las células vecinas [11 ], [12]. A título de ejemplo actualmente asumimos 2 jugadores, pero en realidad muchos más deberían fomentar la colaboración para conseguir este "bienes públicos" efecto [10]. Esto se convierte en un juego del dilema del prisionero si la rentabilidad para ambas células es mayor cuando ambos eligen la estrategia glicolítica, es decir, si [30 ATP & lt; 2 + toxicidad + reducción de la competencia]. En este caso, el equilibrio aeróbico-aeróbico es de hecho un equilibrio estable de este juego, es decir, ninguna célula tiene un incentivo para cambiar unilateralmente su estrategia metabólica [13], [14]. Por lo tanto, desde el punto de vista de la actividad metabólica, se puede argumentar que las células aeróbicas son, de hecho, en un estado evolutivo estable [15], por lo que el tejido no pueden ser "invadidos" por clones glucolíticas
.
Sin embargo, "invasiones glucolíticas" ocurren cuando las células Warburg migran fuera del tumor primario en el nuevo entorno, compuesta principalmente de las células aeróbicas, en el que teóricamente deberían tener ninguna ventaja en la persistencia de metabolizar la glucosa glucólisis. Una explicación de este efecto podría ser que, de hecho migran en grupos lo suficientemente grandes como para generar suficiente ácido láctico para que cada uno reciba suficiente "bienes públicos" beneficio.
Otra explicación (quizás complementaria) proviene de la ecología invasión, y en particular de la obra de David Tilman, quien argumentó que las invasiones de especies exóticas se facilitan en gran medida cuando hay un exceso de recursos disponibles en el hábitat de destino para los invasores de utilizar [16], [17]. En el caso de las células aeróbicas y glucolíticas, si hay suficientes recursos en el entorno en el que la célula migra a continuación, una célula glicolítica ya no tiene que preocuparse por su ineficiencia metabólica. Es decir, desde el punto de vista de pagos de cada estrategia metabólica, si el medio ambiente, en el que los jugadores interactúan, los cambios suficientemente, invasión glucolítica se hace posible.
Para probar esta hipótesis, se propone un modelo matemático. El cambio en la composición de la población de células que difieren en su elección de la estrategia metabólico (glucólisis vs fosforilación oxidativa) en respuesta a un aumento de la afluencia de carbono se realiza un seguimiento mediante un sistema de ecuaciones diferenciales ordinarias. En el modelo, el crecimiento de las células aeróbicas está restringida tanto por el carbono y el oxígeno, mientras que las células glicolíticas son restringidos solamente por carbono. Se evalúan los efectos de los cambios en la disponibilidad de oxígeno, las tasas de absorción de glucosa, las tasas de muerte celular natural, las tasas de crecimiento de las células, así como la composición inicial de la población de células.
Materiales y Métodos
Modelo Descripción
Supongamos que cada célula se caracteriza por un valor de parámetro, que representa la proporción de carbono total que se utiliza aeróbicamente, por lo tanto dejando efectivamente proporción de carbono total para el consumo a través de la glucólisis; a continuación, denota un conjunto de todas las células que se caracterizan por un valor fijo de heredable parámetro. se toma entonces el tamaño total de la población que si el número de valores posibles de es finito y si es infinita
La glucólisis es metabólicamente menos eficiente y sólo está limitado por el suministro de glucosa, que se denota por.; metabolismo aeróbico es más eficiente, pero está limitado tanto por la disponibilidad de carbono y por el suministro de oxígeno, lo que se explica con el parámetro. Cada célula se caracteriza, pues, por su propio valor intrínseco de, lo que permite modelar la heterogeneidad de la población con respecto a la estrategia metabólica
Hay dos tipos de carbono que se tienen en cuenta en el modelo:. Extracelular de carbono y carbono intracelular. carbono extracelular se repone en el microambiente del tejido a través de entrada de sangre y también se recicla de los almacenes intracelulares de células que han muerto [11], [12]. Se consume por las células, convirtiéndose de carbono intracelular, en base a diferencias en la concentración entre y. Diferentes células pueden consumir de carbono a tasas diferentes: células glicolíticas reciben menos energía por una molécula de glucosa, pero su tasa de absorción de carbono es mucho mayor debido a la regulación al alza de los transportadores de glucosa en la membrana celular [18]. Esto se explica por el parámetro. El carbono extracelular consumida es luego metabolizado por las células; cuanto mayor sea la eficiencia del metabolismo de las células aeróbicas se explica por el parámetro.
Teniendo en cuenta todos estos supuestos, se convierte en el modelo del sistema (1)
Un modelo de derivación detallada se da en el Apéndice S1. El resumen y la descripción de todos los parámetros se dan en la Tabla 1, y la descripción general del mecanismo propuesto se da en la Figura 1.
Cada clon de célula trata de maximizar su aptitud partir del metabolismo de la glucosa ya sea aeróbica o la glucólisis. Dependiendo de la composición inicial de la población, las tasas de crecimiento y mortalidad intrínsecas, y la cantidad de carbono disponible, los clones se seleccionan en función de la estrategia metabólica maximiza su tasa de crecimiento total por célula, que se refleja a través del valor de. Las posiciones relativas de las dos curvas de crecimiento con respecto a la disponibilidad de recursos se muestran en la Figura 2.
Las tasas de crecimiento de aeróbica (y sólida línea azul) y glucolítica (líneas discontinuas) clones de células se comparan los diferentes estadios iniciales de el microambiente (cantidad de recursos y la cantidad de oxígeno y diferentes tasas de crecimiento intrínsecas relativas y. Uno puede ver que los diferentes tipos de clones tienen una mayor aptitud relativa a sí dependiendo de carbono () y oxígeno () la disponibilidad y los valores de los parámetros intrínsecos y.
heterogeneidad de la población de modelado
En una población heterogénea, donde cada célula se caracteriza por su propio valor del parámetro, el número medio de clones glucolíticas es una variable dinámica que puede cambiar con el tiempo . por lo tanto, la composición de una población heterogénea de células también se cambia como resultado de la dinámica de otras variables, y será diferente dependiendo de las condiciones iniciales, valores de parámetros, así como la distribución inicial de los clones de la población. (Nota: en la formulación actual, del sistema (1) es un sistema infinitamente-dimensional de las odas Sin embargo, se puede reducir a un sistema finito-dimensional de las ecuaciones mediante la adición de dos ecuaciones Keystone Se describen los detalles de la transformación en.. Apéndice S2; referencias adicionales en el método se puede encontrar en [19])
Sistema (1) se resolvió numéricamente usando Matlab R2010a de tal manera como para evaluar, cómo la composición de la población, seguido a través de, cambios en el tiempo en respuesta a la creciente afluencia de carbono extracelular, logran a través de un aumento sistemático del parámetro (entrada externa de carbono). Los cambios en los entornos en los ricos en carbono también fueron evaluados con respecto a los cambios en los niveles de oxígeno (parámetros), las tasas de absorción de glucosa (el cambio de relación entre los parámetros y las tasas de crecimiento), (y) y las tasas de mortalidad natural (parámetros).
resultados
la distribución inicial de los clones de la población fue tomada para ser truncada exponencial con el parámetro restringido al intervalo, y sesgada hacia, es decir, de manera que la gran mayoría de las células en la población inicial son aeróbicos. Se trata de dar cuenta de las diferencias en el acceso al oxígeno y nutrientes como resultado de ligeras variaciones en la distancia de los vasos sanguíneos. Las condiciones iniciales y los valores de los parámetros utilizados para el cálculo de las soluciones numéricas se resumen en la Tabla 2, a menos que se indique lo contrario.
Los resultados de todos los cálculos se presentan utilizando cuatro tipos de gráficos. El primer tipo de gráfico que representa los cambios en la proporción de células glucolíticas en la población con el tiempo en la variación de los parámetros que representan propiedades intrínsecas de las células (proliferación, la muerte, las tasas de absorción de recursos, etc.). En el segundo tipo de gráfico, la entrada externa de carbono es variado y el valor de se registra a como los valores de parámetros intrínsecos son variados. Esto se hace para medir de manera uniforme los efectos de los cambios en los factores externos (la disponibilidad de nutrientes) en la expansión glicolítica; punto de tiempo se elige arbitrariamente. El tercer tipo de gráfico es una representación 3-dimensional de cómo cambia con el tiempo bajo diferentes valores de. Por último, el cuarto tipo de gráfico que representa el cambio en la distribución de los clones con respecto a la elección de estrategia, a través del tiempo.
En primer lugar se evaluaron los efectos de los cambios en las tasas de crecimiento intrínsecas (ver Figura 3). Se puede observar que, si bien, naturalmente, el aumento de las tasas de crecimiento de células anaeróbicas siempre conducir a una mayor proporción de células glucolíticas en la población (Figura 3a), el aumento de las tasas de flujo de entrada externa de carbono acelerar este proceso drásticamente (Figura 3b-d) .
(a) Cambios en el número medio de células glucolíticas más de tiempo para, (b) por un varió entre 5 y a 600, evaluado por (c) los cambios en el transcurso del tiempo con respecto a las diferencias en para (d ) los cambios en el transcurso del tiempo con respecto a las diferencias en para.
los efectos de la disponibilidad de oxígeno, representaron con el parámetro, se evaluaron en la Figura 4, y, en particular, la cuestión de si la privación de oxígeno tendrán más o menos efecto en la expansión glucolítica de aumento de la entrada de carbono. Como se preveía, inferior dado lugar a un crecimiento más rápido de las células glicolíticas (Figura 4a). Sin embargo, el aumento de la afluencia de carbono resultaron en casi la misma cantidad de expansión glicolítica como fue causado por la falta de oxígeno (Figura 4b-d), lo que sugiere que, en condiciones favorables nutricionalmente beneficios de la glucólisis en efecto, son mayores que sus inconvenientes.
( a) Cambios en el número medio de células glucolíticas lo largo del tiempo para (b) por un varió entre 5 y a 600, evaluado por (c) los cambios en el transcurso del tiempo con respecto a las diferencias en para (d) los cambios en el transcurso del tiempo con respecto a las diferencias por.
a continuación, se evaluaron los efectos de cambios en las tasas de muerte celular natural. Curiosamente, disminuyendo el valor del parámetro en realidad ralentizado expansión glicolítico (Figura 5). Es decir, menores tasas de mortalidad son de hecho menos ventajosa para las células glucolíticas en esta etapa del desarrollo del tumor. Este efecto podría ser debido al hecho de que las tasas de mortalidad de células altas implican la renovación celular más alta dentro de la población, por lo que en realidad acelerar el proceso selectivo. menores tasas de mortalidad por el contrario provocan un retraso en la progresión del proceso evolutivo.
(a) Cambios en el número medio de células glucolíticas lo largo del tiempo para (b) por un varió entre 5 y a 600, evaluado para (c) los cambios en el transcurso del tiempo con respecto a las diferencias en para (d) los cambios en el transcurso del tiempo con respecto a las diferencias en para.
se evaluaron los efectos de las diferencias en las tasas de absorción de nutrientes, ya que las células cancerosas se ha observado que consumir carbono extracelular mucho más rápido que las células aeróbicas, con tasas de absorción entre los dos tipos diferentes tanto como 10 a 20 veces [18]. La pregunta aquí es si la regulación positiva de los transportadores de glucosa sería suficiente para dar a las células de cáncer significativamente mayor ventaja selectiva, todo lo demás es igual. Se puede observar en la Figura 6 que incluso aumento de treinta veces en las tasas de captación de glucosa por las células glicolíticas no tiene mucho de una diferencia en términos de cuándo ocurrirá exactamente el rápido aumento de la media de. Sin embargo, esto aumenta el valor máximo que se alcanza en las concentraciones de glucosa más altos. Esto sugiere que la regulación al alza de los transportadores de glucosa en las células glucolíticas es una adaptación en lugar de la fuerza impulsora detrás efecto Warburg, y por lo tanto las terapias dirigidas a los transportadores de glucosa probablemente no sería muy eficaz.
(a) Cambios en el número medio de células glucolíticas más de tiempo para, (tenga en cuenta la escala en el eje y) (b) por un varió entre 5 y a 600, evaluado por (tenga en cuenta la escala en el eje Y) (c) los cambios en el tiempo, con respecto a las diferencias en la de , (d) los cambios en el transcurso del tiempo con respecto a las diferencias en para.
Modelado de suicidio evolutiva
hasta ahora nos hemos centrado únicamente en la cuestión de si el aumento de la disponibilidad de nutrientes de hecho, puede permitir que la población de células glucolíticas se expanda a pesar de la ineficiencia metabólica de la glucólisis. Ahora, nos gustaría considerar un caso en que el aumento del número de células glucolíticas en la población produce suficiente ácido láctico que es tóxico para las células aeróbicas. Esto se realiza a través de la adición de un término muerte adicional a la ecuación que describe la dinámica de la población de células, así como un término de flujo de entrada adicional en la ecuación para los cambios en la concentración de carbono extracelular, lo que representa para el carbono que se recicla a través de la célula muerte. En la Figura 7 se puede ver que debajo de los valores de parámetro dado, la población aumenta inicialmente en tamaño, pero a medida que la proporción de células glicolíticas alcanza, la toxicidad a partir de ácido láctico se convierte en más alta que las tasas de crecimiento celular. Esto se puede interpretar como que las células se suicidan evolutiva por ser excesivamente competidores eficientes.
Las trayectorias representar (a) los cambios en el valor medio de las células en la población glucolíticas (b) de carbono extracelular, (c) de carbono intracelular , (d) tamaño de la población total en todo momento y (e) la distribución de los clones de células cambiando con el tiempo.
Discusión
Desde el punto de vista de la teoría de juegos, las células tumorales son jugando a un juego del dilema del prisionero tanto con células somáticas y entre sí. Si no hay limitaciones en la disponibilidad de oxígeno, es decir, hay una fuerte presión para elegir una estrategia metabólica sobre los otros, entonces los beneficios de las células aeróbicas y glucolíticas se miden en términos de eficiencia del metabolismo (conseguir más energía por misma cantidad de glucosa) y capacidad competitiva (creando un microambiente que será tóxico para los competidores). Sí dos células están jugando el juego del dilema del prisionero, entonces uno puede ver usando el metabolismo aeróbico como "desertar" y glicolítica como "cooperar" - las células tendrán la ventaja competitiva sólo si lo suficiente de ellos cooperan. Sin embargo, el equilibrio estable para el juego del dilema del prisionero es que ambos jugadores de defectos, es decir, para todas las células para utilizar el metabolismo aeróbico.
En este caso particular, uno no puede cambiar recompensas intrínsecas para los jugadores, es decir, la cantidad de ATP que recibe cada célula cuando se metaboliza la glucosa o la glucólisis aerobia. Sin embargo, se puede cambiar el medio en el que interactúan de una manera tal como para reducir al mínimo los inconvenientes de la utilización de la estrategia de "cooperativa". Una forma de hacerlo es suministrar suficientes recursos para las células anaeróbicas para no ser frenados por la ineficacia de la glucólisis.
Con el fin de investigar si el aumento de la cantidad de nutrientes disponibles, de hecho, puede empujar a las células fuera del establo equilibrio, se propone un modelo matemático para realizar el seguimiento del cambio en la composición de una población heterogénea paramétricamente con respecto a la elección de la estrategia metabólica, es decir, aeróbico o metabolismo glicolítico. El modelo es un sistema tridimensional de ecuaciones diferenciales ordinarias sobre la base de un modelo matemático de un sistema de quimiostato [20]. Hay tres variables de estado que se están manteniendo un registro de: concentración de carbono extracelular, que se repone constantemente de alguna fuente externa y se consume basada en la diferencia de concentración entre las concentraciones adicionales e intracelulares; concentración de carbono intracelular, que se metaboliza más eficientemente por las células aeróbicas; y una población heterogénea de células compuesto de células aerobias y glucolíticas. El crecimiento de las células aeróbicas se modela de manera tal como para estar limitado tanto por el carbono y la disponibilidad de oxígeno. El crecimiento de las células glicolíticas está restringido únicamente por carbono. heterogeneidad paramétrico dentro del sistema es capturado por el supuesto de que cada clon celular se caracteriza por un valor intrínseco de parámetro, que puede variar de 0 a 1. La distribución inicial de los clones de células se supone que está truncada exponencial en el intervalo, sesgada hacia tal que una gran mayoría de los clones en la población de células iniciales se aeróbico. El cambio en la composición de la población se hace un seguimiento a través del cambio en el valor medio del parámetro, que en esta formulación se convierte en una función del tiempo y por lo tanto los cambios como el sistema evoluciona.
A través de cálculo de soluciones numéricas se pudo observar que mayor afluencia de carbono extracelular, efectivamente, causa cambios dramáticos en la composición de la población de células en el tiempo (Matlab código está disponible bajo petición). Sin embargo, con el fin de ver los cambios en la composición de la población de células, las células glucolíticas tenía que tener mayores tasas de crecimiento, aunque sólo ligeramente. Esto sugiere que mientras mayor disponibilidad de nutrientes no puede inducir interruptor glicolítico, se puede acelerar la progresión de la enfermedad. La disminución en la disponibilidad de oxígeno en el ambiente de nutrientes limitados provocan en gran medida de una expansión glicolítica al igual que los aumentos dramáticos en la entrada externa de carbono en condiciones de normoxia (Figura 4). También se demostró que las tasas de mortalidad más bajas en realidad se desaceleró la progresión tumoral en esta etapa de la tumorogénesis, debido a las tasas de rotación más lenta de células; aumentos en las tasas de mortalidad causadas aumentos drásticos en el ritmo de expansión glicolítica debido al aumento de la renovación celular (Figura 5), lo que sugiere que las terapias citotóxicas podrían, de hecho, acelerar la progresión del cáncer. Por último, se evaluaron los efectos de las diferencias en las tasas de captación de recursos, que revela que aumenta aún 30 veces en las tasas de absorción de carbono por los clones glucolíticas no tienen casi tanto efecto sobre la tasa de expansión glicolítica como ocurre con el aumento en la afluencia de nutrientes externo.
los dos juegos
el permanecer dentro del equilibrio aeróbico-aeróbica del dilema del prisionero metabólica mantiene el tumor (al menos temporalmente) de conmutación de forma preferente a la glucólisis, lo que llevaría a la creación de microambiente tóxico y facilitar la invasión metastásica [9], [21]. Sin embargo, si el ambiente es cambiado lo suficiente, las células pueden apartarlo hacia la estrategia glicolítica-glucolítica (ceteris paribus), el tiempo de entrar en el dominio de atracción del equilibrio estable de otro, un juego más grande, lo que puede conducir al suicidio evolutiva [22] . Ahora células glucolíticas que se han vuelto lo suficientemente numerosos como están cooperando, aumentando de forma conjunta la toxicidad del microambiente que rodea, y convertirse en competidores más eficientes como grupo, eventualmente matando el anfitrión y, en consecuencia suicidarse.
En el modelo, esto es capturado mediante la introducción del término toxicidad adicional que captura aumento de la mortalidad de las células aeróbicas proporcionales a la cantidad de ácido láctico secretada por las células glucolíticas. De hecho, se puede observar que la población de células inicialmente crece, picos y luego, eventualmente colapsa, ir a la extinción (véase la Figura 7). Por lo tanto, el equilibrio, ya sea dentro del mismo juego del dilema del prisionero puede convertirse en la atracción no a causa de los cambios en las ganancias para cada celda, pero debido a la diferente composición inicial de la población de jugadores, lo que ocurre únicamente a través de la selección natural.
los tumores como sistemas adaptativos complejos
Una forma de mirar a tumores es a través de la lente de la ciencia de la complejidad. Los sistemas complejos son diversas y adaptable, y todas las partes dentro de ellos están interconectados y son interdependientes [23]. Los tumores se ajustan a esta definición: se componen de células genéticamente heterogéneas; que están interconectados y son interdependientes, que compiten por los recursos y el espacio entre sí y con las células somáticas; y son muy adaptables a los cambios en su microambiente.
Los sistemas complejos no son tan predecibles como sólo los sistemas complicados (los que tienen todas las características de los sistemas complejos, excepto la adaptabilidad). Son robustos, y pueden generar fenómenos tales como puntos de inflexión, que son los umbrales de rápidas transiciones de fase [23]. Por ejemplo, en el sistema propuesto, los cambios en la selección inducida microambiente celular para la estrategia metabólica glucolítica "cooperativa", que puede ser vista como un ejemplo de un punto de inflexión tal. Esto puede conducir a un rápido aumento en la cantidad de ácido láctico producido, que a su vez puede conducir a un aumento repentino de la diseminación metastásica de la enfermedad debido a una mayor degradación de la membrana extracelular [9]. En una escala mayor, se puede pensar de la caquexia, la pérdida irreversible de vista nutricional de masa corporal, que se observa con frecuencia en pacientes con cáncer terminal, como un ejemplo de un punto de inflexión tales.
Los sistemas complejos no se pueden controlar, pero que pueden ser aprovechada, es decir, incluso si uno no puede cambiar las propiedades intrínsecas (o en el caso de la teoría de juegos, pagos) de los clones individuales, o agentes, en los sistemas complejos, uno puede a veces cambiar el microambiente de una manera tal como para dirigir la evolución del sistema en la dirección deseada (crear un entorno, donde los jugadores se "quiere" para elegir la estrategia que queremos que se eligen en lugar de tratar de obligarlos a hacerlo). Por ejemplo, en el experimento metabolismo se describe aquí, es que los cambios en la disponibilidad de nutrientes que permitió el cambio en el sistema hacia un equilibrio de otro modo inestable (persistencia de metabolismo glicolítico) al disminuir el efecto negativo de la glicolisis, es decir, bajo rendimiento de ATP, pero mantener todos sus beneficios, es decir, una mejor capacidad competitiva (Figura 8).
la inversión de los cambios que se produjeron como resultado de superando un punto de inflexión en los sistemas complejos es normalmente no es posible debido a los cambios que se ya habrá ocurrido a la composición de la población. Es decir, que ya no es el mismo "conjunto de jugadores" que está interactuando, por lo que su umbral es más probablemente diferente. Sin embargo, los puntos de inflexión se pueden anticipar e incluso a veces con retraso. Por ejemplo, varios estudios prospectivos han demostrado que la mortalidad por cáncer fue mucho menor en aquellos individuos que tenían mayor masa muscular, independientemente de su índice de masa corporal (IMC), a pesar de que la incidencia de cáncer era el mismo (ver, por ejemplo, [ ,,,0],24], [25]). Desde el punto de vista del metabolismo de las células, esto podría ser debido al hecho de que las células musculares tienen mayores demandas de energía que otras células somáticas, así "golpeo" las células glucolíticas a los nutrientes, retrasar la progresión de la enfermedad. Así, durante el ejercicio no afectará a la probabilidad de contraer cáncer de la persona, en primer lugar, puede reducir el riesgo de morir a causa de que al empujar el punto de inflexión metabólica, superando lo que conduce a la progresión del cáncer.
Conclusiones
los tumores son sistemas adaptativos complejos que consisten en un gran número de células diversas, interconectadas e interdependientes que compiten por espacio y nutrientes tanto con las células somáticas y entre sí. Una de las medidas de la diversidad tumor podría ser el tipo de estrategia metabólica que utiliza la celda para la conversión de la glucosa en energía: metabolismo aeróbico tiene un rendimiento ATP superior y puede ser vista como una estrategia metabólica evolutivamente estable, mientras que la glucólisis tiene un rendimiento menor ATP pero que aumenta la capacidad competitiva de las células a través de la creación de un microambiente tóxico. Las células tumorales regular al alza la glucólisis, incluso en las áreas de amplio suministro de oxígeno (efecto Warburg). La hipótesis es que los beneficios del aumento de la acidez del microambiente dan una gran rentabilidad suficiente para las células de cáncer glicolíticas para superar la ineficacia de la glucólisis. Sin embargo, las células glicolíticas pueden obtener esta ventaja sólo si lo suficiente de ellos usar al mismo tiempo esta estrategia
.
Si bien no es posible cambiar los beneficios energéticos intrínsecas de estas células, cambiando el microambiente través de la aportación de mayores cantidades de nutrientes puede lograr esto disminuye los efectos negativos de la glucólisis (compensación de bajo rendimiento de ATP, proporcionando más carbono) sin afectar a los beneficios (aumento de la capacidad competitiva a través de la producción de ácido láctico elevado). Aquí demostramos que mientras que la disponibilidad de nutrientes en exceso no puede inducir el interruptor glicolítico, facilita la progresión de la enfermedad cuando algunas células cancerosas glicolíticas ya están presentes en la población.
Es un punto de vista común que las células somáticas siempre cooperan y las células de cáncer son los que desertan, se rebela contra la cooperación de células dentro del tejido. Sin embargo, desde el punto de vista de la teoría de juegos, la elección de metabolismo aeróbico es de hecho un "defecto de defectos" estable equilibrio en el juego multi-jugador del dilema del prisionero. Y es el predominio de la estrategia que abandonar el juego que estabiliza el tejido, evitando (el mayor tiempo posible) cooperadores glucolíticas ocasionales de suicidarse evolutiva.
Apoyo a la Información
Apéndice S1.
doi: 10.1371 /journal.pone.0028576.s001 gratis (PDF)
Apéndice S2.
doi: 10.1371 /journal.pone.0028576.s002 gratis (PDF)
Reconocimientos
El autor desea agradecer a John Nagy por su inestimable ayuda en la formulación de la modelo.