Extracto
Antecedentes
Varios estudios de observación han centrado en la relación entre la edad de la menarquia y el riesgo de cáncer colorrectal (CRC). Sin embargo, la asociación sigue siendo controvertido debido a inconsistencias en los resultados. Por lo tanto, se realizó un meta-análisis para evaluar este tema a partir de estudios epidemiológicos.
Métodos
Después de una búsqueda bibliográfica en MEDLINE, EMBASE y Web of Science para estudios de edad de la menarquia y el riesgo de CCR publicada hasta finales de enero de 2013, se combinaron los riesgos relativos (RR) de los estudios incluidos mediante un modelo fijo o de efectos aleatorios y se realizó la heterogeneidad y análisis sesgo de publicación. Todas las pruebas estadísticas fueron de dos caras.
Resultados
Once estudios de casos y controles y de cohortes 11 fueron elegibles para su inclusión en nuestro análisis. Los efectos aleatorios agruparon RR para la más antigua en comparación con la edad de la menarquia más joven fue de 0,95 [95% intervalos de confianza (IC) = 0,85 a 1,06], con una heterogeneidad significativa (
Q
= 61.03,
P & lt
; 0,001,
I
2 = 65,6%). Cuando se analizaron por separado, de casos y controles (IC RR = 0,95, 95% = 0,75-1,21) y estudios de cohortes (RR = 0,97; IC = 0,90-1,04 95%) dieron resultados similares. Por otra parte, también se observaron resultados similares entre los análisis de subgrupos por la calidad del estudio, población, evaluación de la exposición, sitio del cáncer anatómica, subsitio de cáncer de colon, y varios factores de confusión potenciales importantes y factores de riesgo. No hubo evidencia de sesgo de publicación y la heterogeneidad significativa entre los subgrupos detectados por el meta-análisis de regresión.
Conclusiones
Los resultados de este meta-análisis demostraron que la edad de la menarquia no se asoció con el riesgo de CCR en humanos. Se necesitan más estudios para estratificar los resultados por el subsitio de cáncer de colon y el estado de la menopausia en el futuro
Visto:. Li C-Y, Song B, Wang Y-Y, Meng H, Guo S-B, Liu L-N, et al. (2013) edad de la menarquia y el riesgo de cáncer colorrectal: Un meta-análisis. PLoS ONE 8 (6): e65645. doi: 10.1371 /journal.pone.0065645
Editor: Xiao-Ping Miao, MOE clave Laboratorio de Medio Ambiente y Salud, Escuela de Salud Pública, Tongji Medical College, Universidad Huazhong de Ciencia y Tecnología, China
Recibido: March 18, 2013; Aceptado: April 25, 2013; Publicado: 6 Junio 2013
Derechos de Autor © 2013 Li et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Estos autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer colorrectal (CCR) es la tercera más común. tipo de cáncer, con 1,23 millones de nuevos casos diagnosticados en 2008 en todo el mundo, lo que representa casi el 9,7% de todos los casos de cáncer [1]. Estudios ecológicos, estudios migratorios, y estudios de tendencias seculares han proporcionado pruebas de que los factores de riesgo ambientales son de gran importancia en la causa de la CRC [2], [3]. Los estudios observacionales y experimentales también han sugerido que las hormonas sexuales, particularmente los estrógenos, pueden desempeñar un papel protector en la carcinogénesis colorrectal o bien indirectamente mediante la reducción de los ácidos biliares secundarios y similar a la insulina factor de crecimiento I (IGF-I) o directamente por la regulación del crecimiento celular en el epitelio del colon y la inhibición de la proliferación de células de los tumores colorrectales por su unión a los receptores de estrógenos [4]. Por otra parte, varias revisiones sistemáticas y meta-análisis informó de que algunos de los factores reproductivos, incluyendo el uso de anticonceptivos orales y la terapia de reemplazo hormonal podría reducir el riesgo de CCR [5], [6].
La menarquia no es sólo el hito de la pubertad iniciación, pero el inicio de los cambios hormonales en la infancia y la adolescencia periodo. Además, la edad de la menarquia también se ha utilizado como marcador sustituto para la exposición de por vida a los estrógenos endógenos. Varios metaanálisis recientes demostraron que la edad de la menarquia más tarde se asoció inversamente con el riesgo de cáncer de ovario y de mama [7], [8]. Sin embargo, la evidencia epidemiológica de una relación de causalidad entre la edad de la menarquia y el riesgo de CCR ha sido inconsistente. asociaciones inversas Algunos estudios han sugerido [9], [10], [11], [12], mientras que otros han encontrado positivo o ninguna asociación [13], [14], [15], [16], [17]. Cuando los resultados se estratificaron por el sitio de CRC o subsitio de cáncer de colon, un patrón claro en la asociación todavía no ha sido muy evidente [9], [12], [18], [19]. Por lo tanto, para aclarar aún más la asociación entre la edad de la menarquia y el riesgo de CCR, se realizó una revisión exhaustiva y meta-análisis que incluyó estudios observacionales publicados hasta enero de 2013.
Métodos
Literatura estrategia de búsqueda
Se realizó una búsqueda en la literatura incluidos los estudios publicados desde el inicio de base de datos al 31 de enero, 2012 usando el MEDLINE (PubMed), EMBASE, e ISI web de base de datos Science. La búsqueda se limitó a estudios publicados en Inglés y estudios de humanos usando las siguientes palabras clave de búsqueda y términos de encabezamientos de materia médica: (menarquia O reproductivos o reproducción o factores reproductivos) y (colorrectal o de colon y recto o colon o rectal o recto) Y (cáncer O neoplasia o carcinoma o tumor). Por otra parte, también revisaron las referencias de todos los estudios incluidos para publicaciones adicionales. a continuación, nos hemos adherido a los criterios estándar para la realización de informes y meta-análisis [20].
Estudio de la selección
Para ser incluidos, los estudios debían 1) ser un diseño de casos y controles o de cohortes con el estudio la incidencia de CCR como resultado; 2) proporcionar odds ratio (OR), el riesgo relativo (RR) o la razón de riesgo (HR) calcula con intervalos de confianza del 95% (IC), los errores estándar (SE) (o información para calcular ellas) de CCR asociado con la edad de la menarquia. Cuando hay varias publicaciones del mismo estudio estaban disponibles, se utilizó la publicación con el mayor número de casos y la información más aplicable.
Se identificaron 13 estudios de cohorte prospectivos [9], [14], [15], [ ,,,0],16], [18], [19], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27] y 17 estudios de casos y controles [10], [11 ], [12], [13], [17], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39] con los datos que eran potencialmente elegibles para su inclusión en el meta-análisis. En esta revisión, una cohorte [26] y tres estudios de casos y controles [34], [35], [36] fue informes duplicados de la misma población de estudio, pero sólo se incluyeron dos estudios de casos y controles [34], [35] en el análisis de subgrupos debido a que proporcionan la información de la localización del cáncer anatómica de la CRC y subsitio del cáncer de colon, una cohorte [27] y tres estudios de casos y controles [37], [38], [39] fueron excluidos debido a que no lo hicieron reportar datos utilizables o suficientes de las estimaciones de riesgo. Los 22 estudios restantes fueron incluidos en el meta-análisis (Figura 1).
resumen de los datos y la evaluación de la calidad
Para cada estudio elegible, dos investigadores (C-ilo y Q- JW) realizaron de forma independiente la evaluación de elegibilidad, la abstracción de datos y evaluación de la calidad; las discrepancias se resolvieron por consenso. Los datos extraídos de cada estudio incluido son los siguientes: el apellido del primer autor, año de publicación, el diseño del estudio, el país en el que se realizó el estudio, tamaño de la muestra de estudio (número de casos de pacientes y sujetos control o tamaño de la cohorte), años de duración de seguimiento para los estudios de cohortes, evaluación de la exposición y las categorías de edad de la menarquia,-estudio específico RUP o RR ajustados con sus intervalos de confianza del 95% para el más antiguo en comparación con la categoría más joven de la edad de la menarquia (si se dispone de múltiples estimaciones, se extrajo el cálculo ajustado por la mayoría de las covariables), y los factores controlados de forma que coincidan o en el modelo multivariable.
para evaluar la calidad del estudio, un sistema de 9 estrellas, sobre la base de la escala Newcastle-Ottawa [7], [40], [41] se utilizó. Una puntuación total fue de 9 y un estudio de calidad se define como uno con una puntuación de calidad superior o igual a 7.
El análisis estadístico
Los RR ajustados específicos del estudio se utilizaron como medida de asociación entre los estudios. Debido a que el riesgo absoluto de CRC es baja, se asumió que las estimaciones de las RUP a partir de estudios de casos y controles y el riesgo, las razones de tasas o del peligro de los estudios de cohortes eran todas las estimaciones válidas de la RR y por lo tanto nos informan de todos los resultados que el RR para la simplicidad. Para los estudios que informaron resultados por separado para proximal y distal del colon o cáncer de colon y recto, pero sin combinar, se agruparon los resultados utilizando un modelo de efectos fijos para obtener una estimación general combinada antes de combinar con el resto de los estudios [40], [ ,,,0],42]. Para los estudios que no utilizaron la categoría con la edad de la menarquia más joven que la referencia, se utilizó el método de recuento de efectivo propuesto por Hamling et al [43] para volver a calcular los RR utilizando el estrato con la edad de la menarquia más joven que la referencia.
Se evaluó la heterogeneidad entre los estudios de RR utilizando la Cochrane
Q
estadística, donde se consideró
P Hotel & lt; 0,1 ellos indicativos de heterogeneidad estadísticamente significativa, y el
I
2 estadística. Se informó que la estimación de resumen basado en el modelo de efectos aleatorios [44] o el modelo de efectos fijos [45] cuando se detectó heterogeneidad significativa o no. Se han utilizado estos dos modelos de efectos de calcular RR de resumen e IC del 95% para el más antiguo en comparación con las categorías más jóvenes de la edad de la menarquia para el análisis. La heterogeneidad entre los subgrupos se evaluó mediante meta-regresión. Los análisis de subgrupos se llevaron a cabo sobre la base de la calidad del estudio, diseño del estudio (estudios de cohorte de casos y controles vs), el tipo de controles en el estudio de casos y controles (basados en la población frente a los controles basados en el hospital), la ubicación geográfica (Europa, América, y Asia), sitio anatómico de CRC (colon en comparación con el cáncer de recto), y el subsitio de cáncer de colon (proximal contra el cáncer de colon distal). Por otra parte, se estratificó el meta-análisis de los factores de confusión y potencialmente importantes factores de riesgo. Por último, se realizó un análisis de sensibilidad en el que se eliminó un estudio a la vez y el resto analizado para evaluar si los resultados podrían haber sido afectadas significativamente por un solo estudio. Se evaluó
El sesgo de publicación a través de Egger regresión lineal [ ,,,0],46], los métodos de correlación de rangos de Begg [parcelas 47] y el embudo. Un
P
-valor inferior a 0,05 para Egger de o pruebas de Begg fue considerado representante del sesgo de publicación significativo estadístico. Los análisis estadísticos se realizaron con Stata (versión 11.2; StataCorp, College Station, TX).
P-valores
eran dos caras con un nivel de significación de 0,05.
Resultados
Características del estudio y evaluación de la calidad
Características de los 22 artículos incluidos son se muestra en la Tabla S1. De los 11 estudios prospectivos de cohortes, seis se llevaron a cabo en [9] los Estados Unidos, [16], [21], [22], [24], [25], dos en Japón [18], [23], cada uno en Corea [14], Europa [15], y Canadá [19]. tamaños de cohortes variaron de 7381 [25] a 443.909 [14], y el número de casos de CCR variaron de 68 [25] para 2153 [14]. La categoría gamas más jóvenes de la edad de la menarquia varió de 10 [21] y 15 [14] años de edad, y la más alta varió de 14 [9], [19], [22], [24], [25] a 17 [14 ] años de edad.
de los 11 estudios de casos y controles, cuatro fueron llevados a cabo en los Estados Unidos [28], [29], [30], [33], dos en Italia [10], [ ,,,0],17], una en Egipto [13], Holanda [12], Suecia [31], china /Estados Unidos [32], y Grecia [11]. El número de casos de CCR matriculados en estos estudios varió de 86 [11] de 1488 [29], y el número de sujetos de control varió de 123 [12] de 4297 [29]. Los sujetos control fueron extraídas de la población general en 7 estudios [12], [28], [29], [30], [31], [32], [33], los hospitales en 4 estudios [10], [11] , [13], [17]. La categoría gamas más jóvenes de la edad de la menarquia varió de 11 [10] a 13 [11], [12], [31] años de edad, y la más alta varió de 13 [13], [33] y 19 [32] años.
Estudio-puntuaciones de calidad específicos se resumen en las Tablas S2 y S3. Las puntuaciones de calidad variaron de 4 a 9, con una puntuación media de 6,5. Las puntuaciones medias de los estudios de cohortes y de casos y controles fueron de 8 y 6, por separado. estudios de alta calidad (es decir, aquellos estudios que tenían 7 estrellas adjudicados) incluyen 8 cohorte [9], [14], [15], [18], [19], [21], [22], [23] y 3 los estudios de casos y controles [12], [29], [30].
el más antiguo frente al más joven edad de la menarquia categoría
los RR multivariable ajustado para cada estudio y todos los estudios combinados de los más antiguos frente categorías más jóvenes de la edad de la menarquia se muestran en la Figura 2. en un modelo de efectos aleatorios meta-análisis de estudios generales, hemos encontrado ninguna asociación entre la edad de la menarquia y el riesgo de CCR (RR, 0,95; IC del 95%: 0,85 a 1,06), con una heterogeneidad significativa (
Q
= 61.03,
P Hotel & lt; 0,001,
I
2 = 65,6%). Por otra parte, los resultados similares se observaron también en los estudios de cohortes (RR, 0,97; IC del 95%: 0,90 a 1,04) basado en un modelo de efectos fijos y de casos y controles (RR, 0,95; IC del 95%: 0,75 a 1,21) en base en un modelo de efectos aleatorios, respectivamente (Tabla 1). No había ninguna indicación de sesgo de publicación con la prueba de Egger (
P Opiniones de sesgo = 0,456) y con la prueba de Begg (
P Opiniones de sesgo = 0,167) y la asimetría se observa en los gráficos de embudo cuando . inspeccionó visualmente
los cuadrados indican los riesgos relativos específicos del estudio (tamaño del cuadrado refleja el peso estadístico específico del estudio); líneas horizontales indican IC del 95%; diamante indica la estimación del riesgo relativo resumen con su IC del 95%. IC: intervalo de confianza; RR: riesgo relativo
subgrupos y de sensibilidad
Hemos examinado las posibles diferencias entre las estimaciones de riesgo por diversas características del estudio.. No se encontró evidencia de heterogeneidad y de asociación significativa entre la edad de la menarquia y el riesgo de CCR en las estimaciones combinadas de la calidad de la metodología de estudio, evaluación de la exposición, la población de estudio, sitio del cáncer anatómica y subsitio del cáncer de colon en los cuales el estudio se llevó a cabo (Tabla 1 ). Al considerar ajuste para posibles factores de confusión importantes o factores de riesgo, no se encontraron diferencias significativas entre las estimaciones ajustadas y los que no ajustado por el índice de masa corporal (IMC), la actividad física, fumar cigarrillos, beber alcohol, y otros factores.
un análisis de sensibilidad omitiendo un estudio a la vez y calcular los RR agrupados por el resto de los estudios mostró que el estudio de lo et al [13] influido sustancialmente el RR combinado. Después de la exclusión de este único estudio, hubo poca heterogeneidad (
Q
= 32.67,
P = 0,037
,
I
2 = 38,8%), y el RR para el más joven en comparación con la categoría más antigua de la edad de la menarquia (IC del 95%: 0,85 a 1,01) 0,93. Cuando quitamos tres estudios en los que los RR e IC del 95%, pero no se informaron calculan a partir de los datos brutos, los resultados (RR, 0,98; IC del 95%: 0,87 a 1,09) fueron similares
Discusión
Esto, a nuestro entender, es el primer meta-análisis para explorar la asociación entre la edad de la menarquia y el riesgo de CCR. En el presente estudio, se encontró que la edad de la menarquia no se asocia con el riesgo de CCR. Además, no hubo asociación entre la edad de la menarquia y el riesgo de CCR en el subgrupo metanálisis.
Los mecanismos biológicos exactos que subyacen a la asociación entre la edad de la menarquia y la disminución de riesgo de CCR no se comprenden totalmente, pero sin duda con alteraciones el metabolismo de las hormonas endógenas, incluyendo el estrógeno, estradiol, IGFs. Edad de la menarquia es un indicador no sólo de la duración de la exposición a la función ovárica cíclica, sino también el cambio de hormonas sexuales entre el período de la infancia y la adolescencia. menarquia temprana se asocia con un inicio rápido más de ciclos ovulatorios y una tendencia a mantener los niveles más altos de estradiol fase lútea [48]. Los estudios experimentales proporcionan evidencia de que en las líneas celulares de CRC humanos, estradiol se ha demostrado que activan la cascada de la proteína quinasa activada por mitógeno, una vía que juega un papel clave en la estimulación de ADN y la síntesis de proteínas, que induce el crecimiento celular y la proliferación [49] , [50]. Por otra parte, se encontró que el tejido CRC a tener niveles más altos de actividad de estradiol en comparación con el tejido colorrectal no maligno [51], [52], y un estudio transversal de pacientes con cáncer de colon demostrado que el tejido de carcinoma de colon tuvo una significación estadística de nivel dos veces mayor del total estrógeno en comparación con la mucosa de colon normal [53]. Por otro lado, el estrógeno, pueden jugar un papel protector en la carcinogénesis colorrectal, ya sea indirectamente por la disminución en los niveles circulantes de concentración de ácidos biliares y la regulación hacia abajo de IGF-I o directamente por la regulación del crecimiento celular en el epitelio del colon y la inhibición de la proliferación de células de los tumores colorrectales por la unión al receptor de estrógeno [4]. Issa et al [54] demostraron que el receptor de estrógeno puede actuar como un supresor de tumor que la metilación de los receptores de estrógenos aumenta con la edad en los individuos sin tumores de colon, pero la metilación del receptor de estrógeno es casi universalmente presente en individuos con tumores de colon. A pesar de que los resultados de los estudios experimentales anteriormente mencionados son indicativos de una reducción en el riesgo de CCR, el meta-análisis de estudios epidemiológicos todavía tienen una evidencia insuficiente para extraer conclusiones definitivas sobre este tema.
A pesar de que cedió el asociación similar en los análisis de subgrupos de diseño del estudio, el tipo de sujetos de control en los estudios de casos y controles y evaluación de la exposición, la heterogeneidad fueron bastante diferentes entre estos análisis de subgrupos (Tabla 1), lo que podría explicarse por la calidad de las metodologías de estudio incluida en la actual estudios. Como un meta-análisis de estudios epidemiológicos, es propenso al sesgo (por ejemplo, el recuerdo y el sesgo de selección) inherente a los estudios originales. Los estudios de cohorte son menos susceptibles al sesgo que los estudios de casos y controles, ya que, en el diseño prospectivo, información sobre las exposiciones se recoge antes del diagnóstico de la enfermedad. En comparación con los estudios de casos y controles, estudios de cohortes proporcionan una información más detallada del ajuste de confusión. El control inadecuado de los factores de confusión puede sesgar los resultados en cualquier dirección, hacia la exageración o subestimación de las estimaciones de riesgo. Por otra parte, después de la evaluación de la calidad de estos dos tipos de estudio, estudios de casos y controles tenían una puntuación más baja que la mediana de los estudios de cohortes, es decir, 6 y 8, respectivamente.
Teniendo en cuenta que el perfil predominante de premenopáusica femenina endógena hormonas sexuales derivadas de los ovarios modifica el riesgo de hembra CRC a través de aumento de la excreción de ácidos biliares y el efecto de la hiperinsulinemia en el riesgo de CRC puede predominar en las mujeres posmenopáusicas con niveles bajos de hormona femenina sexo [23], [55]. Varios estudios sugieren que las relaciones entre la edad de la menarquia y el CRC pueden ser modificados por el estado de la menopausia. Sin embargo, sólo 1 [18] y 4 [14], [18], [21], [23] incluyó estudios informaron la asociación entre la edad de la menarquia y el riesgo de CCR en el estado premenopáusicas y posmenopáusicas, respectivamente. Ante esto, los estudios futuros están garantizados para centrarse en este tema. Por otro lado, algunos loci genéticos se revelaron ser asociado con la edad de la menarquia por varios genoma estudio amplia assoscation (GWAS) [56], [57], [58], [59]. Además, la interacción entre los ambientes y los factores genéticos también se ha considerado por la investigación en el [60], [61]. Por lo tanto, los futuros estudios epidemiológicos deberían centrarse en si los factores genéticos podrían modificar la edad de la menarquia en el desarrollo de CCR
.
Nuestra meta-análisis tiene varios puntos fuertes. Este estudio es el tamaño de la muestra grande, con más de 15,479 casos y 239,957 sujetos que debería haber proporcionado suficiente poder estadístico para detectar la posible asociación entre la edad de la menarquia y la CRC. Por otra parte, nuestro estudio es el análisis estadístico a fondo teniendo en cuenta una serie de subgrupos. Los análisis de sensibilidad también se llevaron a cabo para investigar si cualquier estudio particular, explicó los resultados y los resultados sigue siendo consistente con los resultados generales. Sin embargo, varias limitaciones a este estudio también deben ser tratados. En primer lugar, información sobre la edad de la menarquia y otras variables reproductivas se basa en un cuestionario de referencia autoadministrado o entrevistador entrenado, y ninguno de los estudio demostró una medición repetida que fue respondido inicialmente por los participantes. Por lo tanto algunos errores de clasificación no diferencial de los participantes era inevitable y probablemente conduciría a una subestimación de los resultados. En segundo lugar, un meta-análisis no es capaz de resolver problemas con factores de confusión que podrían ser inherentes a los estudios incluidos, que pueden introducir un sesgo en una dirección impredecible. Aunque la mayoría de los estudios ajustados por algunos factores de riesgo conocidos para el CDN, confusión residual o desconocido, no puede excluirse como una posible explicación de los resultados observados. Más tarde, la edad de la menarquia tiende a estar asociada con niveles más bajos de IMC [62], la mayor prevalencia de consumo de tabaco [63], más tarde las edades en un primer momento el consumo de alcohol [64], y una mayor actividad física [65]. Sin embargo, aunque los resultados de los meta-análisis de regresión indicaron que el ajuste por estos factores de confusión no era una fuente de heterogeneidad, sólo dos estudios [9], [22] ajustados para todos los principales factores de riesgo de confusión y potenciales. Por último, la heterogeneidad significativa y posible sesgo de publicación deben ser considerados. Hubo heterogeneidad significativa para todos los estudios combinados (
Q
= 61.03,
P Hotel & lt; 0,001,
I
2 = 65,6%) en el análisis combinado de la edad de la menarquia; Sin embargo, esto podría ser al menos parcialmente explicada por las diferencias en la calidad del estudio, diseño del estudio, evaluación de la exposición, la población de estudio y ajuste para posibles factores de confusión y factores de riesgo (Tabla 1). El sesgo de publicación puede ser un problema en el meta-análisis de estudios publicados; Sin embargo, no se encontraron pruebas estadísticas de sesgo de publicación en este meta-análisis, y también había ninguna asimetría en los gráficos de embudo mediante inspecciones visuales.
En resumen, los resultados de este meta-análisis no proporcionan evidencia de que retraso en la edad de la menarquia se asocia con el riesgo de CCR. Dado el número limitado de estudios informó la asociación entre el estado de pre-y post-menopausia, cohorte futuro y los estudios de casos y controles bien diseñados, debe hacerse extensivo este problema.
Apoyo a la Información sobre Table S1. .
Características de los estudios de la edad de la menarquia y el riesgo de cáncer colorrectal
doi: 10.1371 /journal.pone.0065645.s001 gratis (DOC) sobre Table S2.
la calidad metodológica de los estudios prospectivos incluidos en el meta-análisis
doi:. 10.1371 /journal.pone.0065645.s002 gratis (DOC) sobre Table S3.
La calidad metodológica de los estudios de casos y controles incluidos en el meta-análisis
doi:. 10.1371 /journal.pone.0065645.s003 gratis (DOC)