Riesgo
Extracto
Los efectos biológicos de alta carga y energía (HZE) exposición a las partículas son de interés en el espacio de protección radiológica de los astronautas y cosmonautas, y la estimación de los riesgos de cáncer secundarios para los pacientes sometidos a terapia de hadrones para los cánceres primarios. El gran número de tipos de partículas y energías que primaria de maquillaje o radiación secundaria en exposición a las partículas HZE se opone a los estudios de inducción de tumores en modelos animales para casi todos los tipos de partículas y energías, lo que conduce a la utilización de criterios indirectos de valoración para investigar los detalles de la radiación la dependencia de la calidad de los factores de eficacia biológica relativa (RBE). En este informe hacemos predicciones detalladas RBE del número de carga y la dependencia energética del RBE de utilizando un modelo de estructura de la vía paramétrica para representar los resultados experimentales para la respuesta a la dosis baja para los intercambios cromosómicas en las células de linfocitos y fibroblastos humanos normales comparados con los datos publicados para la transformación neoplásica y la mutación génica. RBE se evalúan contra de dosis agudas de los rayos gamma para las dosis de cerca de 1 Gy. Modelos que asumen efectos lineales o no dirigidas a dosis bajas se consideran. Los valores modestos de RBE (& lt; 10) se encuentran los intercambios sencillos utilizando un modelo de respuesta lineal a la dosis, sin embargo, en el modelo de efectos que no son objeto de células de fibroblastos valores grandes de la RBE (& gt; 10) se predice a dosis bajas & lt; 0,1 Gy. La dependencia de la calidad de la radiación de RBE contra los efectos de las dosis agudas encontrados para estudios de transformación y mutación del gen neoplásicas rayos gamma son similares a los encontrados para los intercambios simples caso de una respuesta lineal se supone a dosis bajas de partículas HZE. Se discuten Las comparaciones de los parámetros del modelo resultantes a los utilizados en la función del factor de calidad de la radiación NASA
Visto:. Cacao E, Hada M, Saganti PB, George KA, Cucinotta FA (2016) eficacia biológica relativa de HZE partículas Los intercambios de cromosómicas y otros puntos finales subrogados cáncer de riesgo. PLoS ONE 11 (4): e0153998. doi: 10.1371 /journal.pone.0153998
Editor: J. Albert Fornace Jr, Universidad de Georgetown, Estados Unidos |
Recibido: 9 Marzo de 2016; Aceptado: 6 Abril de 2016; Publicado: 25 Abril 2016
Derechos de Autor © 2016 Cacao et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. Todo relevante los datos están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el DOE Programa de baja dosis (número de concesión dE-AI02-10ER64969) con FAC, y la Universidad de Nevada, las Vegas. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. Los autores afirman que hay conflicto de intereses. Los autores han declarado no existen intereses en competencia. La inclusión de Kerry George de Wyle como co-autor no altera la adhesión de los autores a PLoS ONE políticas de intercambio de datos y material.
Introducción
Estimación de alta LET riesgo de carcinogénesis de la radiación es interés en los estudios de daño a los tejidos normales en la terapia del cáncer de hadrones con protones, la protección de la radiación espacial otros haces de iones pesados de carbono y, y durante los viajes espaciales. La energía de las partículas (HZE) de los rayos cósmicos galácticos (GCR) de alto cargo e incluyen partículas de hidrógeno al níquel sobre un rango amplio de energía ya través de interacciones nucleares una dosis de radiación secundaria significativa se produce lo más importante neutrones [1-3]. Los principales retos para la estimación del riesgo de alta LET son la ausencia de datos epidemiológicos humanos, y las diferencias cuantitativas y cualitativas en sus efectos biológicos en comparación con baja radiación LET encontrado en estudios experimentales con modelos de cultivo de células murinas o [1,2]. GCR-dosis bajas en los tejidos varían de 0,08 a la de 0,2 Gy por lo largo del ciclo solar de 11 años con menos de 0,05 Gy /año a partir de partículas HZE [1-5]. En Hadron tratamiento con carbono vigas una RBE para la muerte celular se aplica de tal manera que la dosis por fracción de menos de 1 Gy se produce a menudo, mientras que un gran rango de dosis total de fracciones generales (0 a & gt; 10 Gy) se produce en tejidos normales fuera de sitios de tumor [6,7]. Mecanismos de daño biológico es probable distinta a altas dosis en comparación con la dosis baja, y la señal más pequeña en dosis baja es un gran obstáculo para los experimentos con animales se realizaron con muestras estadísticamente significativas
.
Son muy pocos los estudios en animales de dosis respuestas para la inducción de tumores a partir de partículas HZE se han reportado [8-14]. Estos estudios se han limitado por el número de partículas y energías utilizadas, mientras que la mayoría de los estudios se han llevado a cabo en medio a dosis altas (& gt; 0,1 Gy). Las aberraciones cromosómicas (AC), incluidos los intercambios simples y complejos [15-20], la mutación de genes [21-24] y la transformación neoplásica [25] se han utilizado como criterios indirectos de valoración para investigar los efectos de la radiación de calidad relacionados con la estimación del riesgo de cáncer. Previamente hemos demostrado que las células humanas de linfocitos de sangre periférica (PBL) tras una respuesta lineal a la dosis para los intercambios simples después de la irradiación de partículas HZE para dosis tan bajas como 0,01 Gy, que corresponde a menos de 1 en 5 de recorrido de las partículas por célula para el
partículas 16O,
28Si, y
56Fe considerados [26]. CA en células de linfocitos mostró dependencia de la calidad de la radiación que se desvió desde una simple dependencia de LET [18] consistente con los modelos de estructura de pista de otros criterios de valoración (revisado en [27]), que sugieren que los efectos biológicos dependen de la carga de la partícula y la energía cinética y no dejar solo. En contraste con las células de linfocitos, células de fibroblastos humanos normales tienen una respuesta de baja dosis de partículas HZE que era mejor ajuste con un modelo de respuesta a la dosis supra-lineal, lo que sugiere que el efecto no específica mecanismos (NTE) están en juego. NTE son importantes a dosis que corresponden a menos de 1 de recorrido de partículas por célula (& lt; 0,2 Gy), con una respuesta lineal precisa en dosis más altas (0,2 a 1 Gy) [26]. Debido fundamental a la protección contra la radiación es el supuesto de una respuesta lineal a la dosis, incluyendo la definición de los factores de calidad basado en los datos de eficacia biológica relativa (RBE) factores [15,16], la respuesta a la dosis no lineal tiene implicaciones importantes en las dosis más probabilidades de ocurrir en exposiciones a la radiación espacial y las dosis en los tejidos normales en riesgo de cánceres secundarios en la terapia de hadrones.
Tradicionalmente, la protección radiológica ha utilizado los factores de calidad de radiación o factores de ponderación de radiación en base a las evaluaciones subjetivas de la cantidad experimental RBE
max, que compara exposición a las partículas de dosis bajas de baja dosis y tasa de dosis de rayos gamma [15,16] en los sistemas biológicos modelo. Las grandes incertidumbres en RBE
máximo observado en varios experimentos se deben en gran parte a la ineficacia de baja dosis y tasa de dosis de los rayos gamma, por tanto, las grandes incertidumbres en la determinación de sus efectos biológicos [27-32]. Por lo tanto para las evaluaciones de RBE y la definición de la función del factor de calidad de la radiación para ser utilizado en la protección de la radiación, el enfoque de la NASA considera respuesta a la dosis aguda de rayos γ ajuste a una respuesta lineal a la dosis cerca de 1-Gy como la radiación de referencia [28,29]. En este informe se analizan los datos de CA en células de fibroblastos y linfocitos humanos usando un modelo paramétrico estructura de la vía que sigue la forma funcional utilizada en la función del factor de calidad de la radiación de la NASA [27-29]. La dependencia de la calidad de la radiación RBE de aberraciones cromosómicas se analiza y se compara con los resultados de la RBE para el estudio de la transformación neoplásica y la mutación genética.
Métodos
Todos los datos experimentales de aberraciones cromosómicas fueron publicados previamente con el excepción de los datos de las partículas
48Ti en la hTERT inmortalizado 82-6 células humanas normales fibroblastos de la piel descritos anteriormente [26], que se presentan aquí (S1 Tabla). Estos datos se recogen de forma idéntica en nuestro informe anterior [26] utilizando la técnica de condensación de los cromosomas prematura para recoger los cromosomas en la fase G2 /M del ciclo celular. En estos experimentos utilizando pintura cromosoma de cromosomas 1, 2 y 4, la frecuencia de aberraciones en los cromosomas pintados se evaluó como la relación entre las aberraciones anotadas y células totales analizados con errores estándar calculada asumiendo las estadísticas de Poisson [19,26]. intercambios simples incluyen translocaciones y dicéntricos, mientras que los intercambios complejos se anotó como los intercambios que incluyan un mínimo de tres roturas en dos o más cromosomas [19,26].
El área del núcleo de la célula para las células de fibroblastos y linfocitos humanos eran se determinó que 162 micras
2 y 30 m
2, respectivamente [26]. Usando la relación entre LET (L, en keV /m), la dosis (D, en Gy) y fluencia (F, en m
2) sin tener en cuenta las contribuciones de los rayos delta en células no atravesadas por partículas [33 absorbida ], el número medio de impactos de partículas por núcleo celular (H) viene dada por: (1) (2)
el uso de un modelo lineal generalizado, el número de intercambios por célula (y) se ajuste a lineal y efecto no específico (NTE) modelos, según lo descrito por las siguientes ecuaciones: (3) (4) (5) en la que y
0 es el número estimado de intercambios simples o complejas por célula a una dosis de 0 Gy, σ es la sección transversal de la acción biológica como se describe a continuación, I es la función indicadora que se produjo la irradiación, y η representa el coeficiente de efectos no específica, que es parametrizado en función de la LET por: (6)
el NTE2 modelo toma en cuenta además que a medida que se aumenta la dosis, menor número de células son las personas ajenas y más células tienen rastros de partículas. Para las células de fibroblastos 82-6, se evaluaron los dos modelos lineales y NTE para los intercambios simples [26]. Por el contrario, se evaluaron modelos de respuesta de dosis única lineales para aberraciones de cambio simples y complejas para las células de linfocitos humanos basados en el hallazgo de una falta de una desviación de una respuesta lineal a dosis bajas en el análisis anterior [26]. Los conjuntos de datos para las dosis de partículas HZE consideradas predominantemente por debajo de 1 Gy [18,19,26] minimizando así los posibles efectos de dosis altas que pueden conducir a la curvatura hacia abajo o hacia arriba en respuesta a la dosis.
En el modelo de estructura de la vía paramétrica [ ,,,0],27-29,34] la sección transversal de la acción biológica está dado por: (7) en la que Z * es el número de carga efectiva de la partícula, y β es la velocidad de las partículas con respecto a la velocidad de la luz. La constante α
γ es el coeficiente de regresión lineal para dosis agudas de los rayos gamma para el mismo punto final. La forma paramétrica de (ec 7) es similar a la pista Katz celular modelo de estructura [35,36], sin embargo suponiendo un componente lineal a la dosis inicial de rayos gamma para m & gt;. 1 |
El valor de m representa el llamado número de destino que puede ser ajuste a los datos de respuesta a dosis de rayos γ, junto con un parámetro de radio-sensibilidad D
0 usando (8)
para RBE estimaciones con la dosis agudas de los rayos gamma como la radiación de referencia, consideramos α
γ la pendiente de baja LET estimado suponiendo una respuesta lineal a la dosis a dosis más altas. Este enfoque se utiliza en el modelo de la NASA QF con el fin de ser coherente con el modelo de respuesta lineal utilizado para representar los datos de incidencia sobreviviente de la bomba atómica sólida cáncer [37,38], mientras que en este informe se sigue un enfoque similar basado en los experimentos bajo consideración.
El valor de y
0, los parámetros del modelo estructura de la vía (σ
0 y κ) y los parámetros del modelo NTE (η
0 y η
1) vayan provistas en todos los haces de partículas utilizando no lineal de mínimos cuadrados de datos fitting ponderado por la inversa de la varianza. Utilizando el mismo método los valores de
m
y
D
0
o alternativamente
α
γ
, han sido estimados utilizando los datos de rayos gamma. Todos los análisis y los datos estadísticos de ajuste se realizaron utilizando STATA /SE versión 14.1 (Stata Corp). El mejor ajuste para diferentes modelos se determinó usando los criterios de información de Akaike (AIC) y el criterio de información bayesiano (BIC), que considera el número de parámetros en cada modelo, mientras que el menor AIC y BIC ofrece el mejor ajuste a los datos [39,40 ].
la forma funcional de la función RBE basado en la suposición lineales o específicas efectos (TE), que utiliza un ajuste lineal para respuestas de rayos γ agudas como la radiación de referencia es [27,41] :( 9)
para el modelo NTE1 es conveniente definir una dosis de cruce, donde las contribuciones de los términos TE y NTE en (ec 4) son iguales: (10)
la RBE en el modelo NTE1 es entonces una función de las partículas de la dosis absorbida, D y está dada por [27,41] :( 11)
una expresión similar se encuentra para el modelo NTE2 con las modificaciones de impactos de partículas a partir de (ec 5). A dosis de partículas significativamente bajos (& lt; 1 mGy). NTE la contribución debería ser insignificante, y sería necesaria una modificación adicional de baja dosis como veremos a continuación
Resultados
En primer lugar analizamos los resultados para células de linfocitos humanos expuestos a los rayos gamma. La Tabla 1 muestra los resultados de los datos de respuesta a la dosis de rayos γ de ajuste para el mismo voluntario utilizado en la mayoría de los experimentos con partículas HZE para valores fijos de
m
o permitir que el valor de
m
para ser utilizado como un parámetro libre. Los resultados anteriores no revelaron una diferencia significativa en las pendientes lineales de intercambio para el pequeño número de voluntarios utilizados en estos experimentos [18,19,26]. Es interesante que los valores de
m
= 2 y 4 para los intercambios simples y complejas, respectivamente, se encontraron para dar ajustes óptimos y cerca del valor encontrado con
m
trata como un parámetro libre (1,89 ± 0.64 y 3.8 ± 1.3 para los intercambios simples y complejas, respectivamente). Estos valores se sugieren si el número de destino es igual al número de roturas de doble hebra (DSB) requeridos para cada tipo de intercambio. Los valores de
m
= 2 y 4 para los intercambios simples y complejas, respectivamente, fueron utilizados en el análisis de los datos de partículas HZE y predicciones de la RBE.
parámetros y las desviaciones estándar (incluyendo los valores de p ) para el mismo voluntario utilizado en la mayoría de los experimentos de partículas se muestran. Se adapta para valores fijos de
m
o permitir que el valor de
m
para ser utilizado como un parámetro de ajuste se describen. También se muestran los valores de los criterios de información de Akaike Estadística (AIC) y la información estadística de Bayes criterios (BIC), donde los modelos con valores BIC menor AIC o proporcionen el ajuste óptimo de los datos. El modelo que proporciona el mejor ajuste a los datos experimentales se muestra en letra negrita.
Un modelo de respuesta a la dosis en forma lineal para rayos gamma-datos llevaron a los coeficientes, α
γ de 0,157 ± 0,027 Gy
-1 y 0,015 ± 0,006 Gy
-1 para los intercambios simples y complejas, respectivamente, en las células de PBL.
la sección transversal acción biológica representa la probabilidad de inducción de daños por partícula. Fig 1 muestra el modelo se ajusta a la sección transversal acción biológica para Simple (panel superior) y los intercambios complejos (panel inferior), respectivamente, en células de PBL. Los datos experimentales se consideran incluidos los de
16O (55, 77, 128, y 250 MeV /u),
20NE (64, 89, 142 y 267 MeV /u),
28Si (93, 150 , 170, 240, 490, y 600 MeV /u),
48Ti (240, 380, y 1.000 MeV /u), y
56Fe (450, 600, 750, 1.000, y 5.000 MeV /u) partículas. En la Tabla 2 se muestran los valores de los parámetros resultantes de estos ataques. El valor de σ
0, que corresponde aproximadamente a la superficie de la sección transversal geométrica donde se produce daño o valor de saturación de la sección transversal, se encontró como 17,7 y 22,9 m
2 para los intercambios simples y complejos, respectivamente. Estos valores representan una fracción significativa del área nuclear de las células linfocitarias de ~ 30 m
2, con el valor de los intercambios complejos algo más grandes que la encontrada para los intercambios simples.
Las figuras 2 y 3 muestran los resultados del ajuste lineal y modelos de respuesta a la dosis de NTE a los datos experimentales para los intercambios simples de 82-6 células de fibroblastos para varios tipos de partículas HZE y energías. Los paneles de la izquierda de las figuras 2 y 3 muestran el intervalo de dosis completo y de los paneles de la derecha se centran en el intervalo de dosis inferior hasta 0,15 Gy. Los resultados de los modelos paramétricos de ajuste a los datos de rayos γ de simples intercambios de 82-6 células de fibroblastos humanos también se muestran la Tabla 1. El valor de
m = 2
proporciona un ajuste adecuado sin embargo, un valor de 1,2 produjo una ligeramente mejor valor de ajuste, lo que indica un componente significativo de dosis lineal. El valor α
γ para un ajuste lineal se encontró como 0,041 ± 0,0051 Gy
-1. La Tabla 3 muestra los resultados para nuestra comparación de los modelos lineales y NTE a los datos de partículas HZE. El modelo NTE2 proporciona el mejor ajuste basado en la AIC y BIC criterios. En la Tabla 3 una Y
0 parámetro común se supone que todos los haces de partículas en un ataque de cada uno de los diferentes modelos. El valor de σ
0 de 6,75 m
2 para el NTE2 es mucho menor que la encontrada para los intercambios simples en las células de linfocitos (17,7 m
2), lo que probablemente refleja las diferencias geométricas entre el elipsoidal plana y esférica formas de fibroblastos y linfocitos, respectivamente, o alguna diferencia subyacente en la radiosensibilidad incluidas las diferencias en los eventos de recombinación que conducen a los intercambios de estos dos tipos de células.
de datos experimentales que se muestran con símbolos y modelo se ajusta por líneas. (Panel A: O (55 MeV /u) los resultados de todos dosis, el panel B: O (55 MeV /u) los resultados a dosis más bajas, grupo C: Si (170 MeV /u) los resultados de todos dosis, y el panel D: Si (170 MeV /u) los resultados a dosis más bajas), y el panel de e: Ti (600 MeV /u) los resultados de todos dosis, y el panel F: Ti (600 MeV /u) los resultados a dosis más bajas) guía
Los datos experimentales que se muestran con símbolos y ajustes del modelo de líneas. Panel A: Fe (600 MeV /u) los resultados de todos dosis, el panel B: Fe (600 MeV /u) a dosis más bajas, grupo C: Fe (450 MeV /u) los resultados de todos dosis, el panel D: Fe (450 MeV /u) los resultados a dosis más bajas, el panel de e: Fe (300 MeV /u) los resultados de todos dosis, y el panel F:. Fe (300 MeV /u) los resultados a dosis más bajas
Mostrado son criterios de información de Akaike estadística (AIC) y el criterio de información bayesiano (BIC) valores estadísticos para los diferentes modelos son para un ajuste global para todos los datos de partículas en esta línea celular con valores en negrita que proporcionan el mejor ajuste a los datos. P-valores que indican la importancia de los parámetros se muestran entre paréntesis.
El uso de las ecuaciones del modelo y los valores de los parámetros ajustados, somos capaces de hacer predicciones de RBE para todos los tipos de partículas frente a la energía cinética o LET donde suponemos un ajuste lineal a los efectos de dosis agudas de los rayos gamma como la radiación de referencia, que se denota como RBE
γAcute. Fig 4 muestra las predicciones para los intercambios simples en 82-6 células en el modelo de TE y el modelo de NTE para la dosis absorbida de 0,05 Gy (panel superior) y 0,02 Gy (panel inferior), donde RBE de se prevé que ser mucho más alto en comparación con el TE modelo. En el modelo de los valores NTE RBE se han reducido a una dosis muy baja y el límite a la estimación de TE RBE en dosis más altas dependiente de la dosis (& gt; 0,2 Gy). Un resultado similar se encontró para RBE para los tumores de la glándula de Harder [13,27,41]. Fig 5 muestra las predicciones de RBE
γAcute para los intercambios simples en los linfocitos (panel A) y 82-6 fibroblastos haciendo caso omiso de la contribución NTE (Panel B) y los intercambios complejos en los linfocitos (Panel C). La RBE
γAcute valores son mucho menores que los informes anteriores de estimación RBE
max con dosis baja o de tasa de dosis de rayos γ respuestas como la radiación de referencia [18,19]. valores RBE grandes (& gt; 30) para el intercambio de complejos en los linfocitos se producen debido a la ineficacia de dosis agudas de los rayos gamma. Curiosamente intercambios complejos en 82-6 fibroblastos son eventos raros con dosis bajas de partículas (& lt; 0,2 Gy). Impidiendo así respuesta a la dosis y el modelado RBE
A) Panel superior es predicciones de dosis absorbida de 0,05 Gy para C, Si, Fe y partículas. B) El panel inferior es predicciones de dosis absorbida de 0,02 Gy para C, Si y partículas de Fe.
Los resultados que muestran ramificación del LET con número de carga de partículas C, Ne, Si, Ti y Fe son Una muestra de) los intercambios sencillos en los linfocitos, B) los intercambios simples en células de fibroblastos 82-6, c) los intercambios complejos en las células de linfocitos, y D) HPRT mutaciones en células V79.
Los experimentos que investigan iones pesados la inducción de la mutación del gen de HPRT en células de hámster chino V79 por varios grupos [21-24] considera un gran número de tipos y energías de las partículas, que se comparan con nuestros resultados para el intercambio cromosómicas. Nos ajustamos el modelo TE a los datos de sección transversal acción biológica de partículas con número de carga de la Z = 1 a 28, sin tener en cuenta los experimentos con Z & gt; 28, que proporciona datos de tipo y la energía de partículas 45 combinaciones. La Tabla 1 también muestra los ajustes a los datos de rayos γ de Kiefer et al. [21]. las diferencias entre laboratorios en la respuesta de rayos γ se producen y debido a que el enfoque actual está en partículas HZE se utilizó la Kiefer
et al
. γ-ray datos de dosis-respuesta para RBE estima. La Tabla 1 muestra los resultados con
m = 2
encontraron que el mejor ajuste para entero
m
valores. Observamos que teniendo en cuenta
m
como un parámetro libre resultados en
m
= 1,35 ± 0,22, sin embargo, el valor resultante de D
0 (10.938 ± 13.126 Gy, con valor de p & lt; 0,577) es poco conveniente. Sobre la base de la consideración biofísico este valor para D
0 es demasiado grande, pero al menos un orden de magnitud si se considera espera deposición de energía microscópica y el tamaño físico del gen HPRT [42], y por lo tanto tenemos en cuenta los
m
= 2 caso ya que el ajuste óptimo. Un ajuste lineal a la Kieffer
et al
. γ-ray de datos para el rango restringido de dosis de 1 a 4 Gy produjeron α
γ = (5,61 + 0,788) x 10
-6 Gy
-1. Para
m = 2
el valor de σ
0 = (1,2 ± 0,13) x 10
-3 m
2 se obtiene, con casi idénticas σ empotrados
0 para el valor
m
= 3 y 4 (resultados no mostrados). Hemos encontrado que
m = 2
proporciona un ajuste mejorado ligeramente en comparación con
m =
basa 3 o 4 También se prefiere para los valores de la sección transversal de acción publica a partir de [21-24] y esta elección en los datos de respuesta a la dosis de rayos-γ. El uso de la
m = 2
conjunto de parámetros, la figura 5 (Grupo D) muestra las predicciones resultantes de RBE
γAcute para HPRT mutaciones en células V79. La comparación de los diferentes predicciones en la figura 5 indica un cambio sustancial en RBE como una función de LET para las diferentes partículas HZE considerados.
A continuación consideramos una comparación de los valores de κ obtenidos para los diferentes criterios indirectos de valoración en células modelos de cultivo. Para la comparación también se consideraron los valores publicados de ataques a los experimentos de transformación neoplásica de tipo de partículas y energía 9 HZE combinaciones [25] con
m =
2 y 3 ataques realizados por Waligórski
et al
. [43]. La Tabla 4 muestra cómo los valores de κ varían con
m
para los diferentes criterios de valoración y el valor medio de κ para los diferentes criterios indirectos de valoración. La tendencia de una relación κ funcional (m) es similar a la de la función de distribución de probabilidad (PDF) que representa la incertidumbre del modelo parámetro asumida en el modelo de la NASA QF [27] donde por m = 2, 3, y 4 estimaciones subjetivas de κ = 733, 550, y 440 se supone, que son razonablemente cerca de los valores medios obtenidos de aquí κ = 630 ± 142, 534 ± 81 y 439 ± 91, respectivamente. Sin embargo, en el modelo de la NASA, la función QF asume el valor de
m = 3
como la estimación central, mientras que el presente análisis sugieren
m
= 2 es la mejor opción basada en ataques a publicado HZE experimentos con partículas en donde estaban disponibles para los parámetros del modelo de prueba de un importante número de tipos de partículas.
TE es el lineal también llamado modelo de efectos específicos de (ec 5) y NTE2 es el modelo de efectos que no son objeto de (7 eq ). El modelo global promedio utiliza los resultados para los intercambios simples TE 82-6 en células de fibroblastos. * Las desviaciones estándar (SD) para los valores de ajuste para el experimento de transformación no se informaron en Waligórski
et al
. [43] y se supuso una desviación estándar de 35% de la estimación central basado en el máximo de resultados de otros criterios de valoración considerados.
Discusión
En este informe nos centramos en la radiación la dependencia de la calidad de la RBE de criterios indirectos de valoración para el riesgo de cáncer en modelos de cultivo de células, y cómo los valores RBE se ven influidos por posibles NTE. Son muy pocos los experimentos con animales de la respuesta a la dosis para la inducción de tumores han sido reportados con haces de partículas [8-14]. Así, las investigaciones de criterios indirectos de valoración para el riesgo de cáncer de la utilización de un número suficiente de partículas (& gt; 5) juegan un papel importante en hacer una evaluación de la calidad de la radiación para el riesgo de cáncer secundario en la terapia de hadrones y los viajes espaciales, que debe ser aumentada con la comprensión teórica de partículas estructura de la vía y la deposición de energía microscópico. Nuestro enfoque considera el modelo paramétrico estructura de la vía que se utiliza en la función de la NASA QF [27-29], que depende de la cantidad de energía cinética y la carga de partículas y no por no hablar de como se supone en la ICRP anterior y las consideraciones de NCRP [2,15,16] . El modelo de riesgo de la NASA ha sido recientemente actualizado para utilizar las dosis agudas de los rayos gamma como la radiación de referencia [28], lo que resulta en una incertidumbre total más baja en las estimaciones de riesgo [29]. La RBE informa en este uso el informe de este mismo enfoque.
No todos los aspectos de la estructura de la vía de partículas están representados en esta forma funcional de (7 eq), incluyendo la influencia de los procesos estocásticos de rastros de partículas [44] y la papel de las diferencias en las energías de delta-rayos [45] que se producen entre las partículas de alta y baja velocidad, que son posiblemente importante porque los electrones son más biológicamente eficaz a baja (& lt; 10 keV) en comparación con energías más altas [15]. Sin embargo, el modelo permite una dependencia de tanto número de carga Z, y la energía cinética, E, que es apoyada por los experimentos. Así, las predicciones de la figura 5 en consecuencia una desviación significativa de la radiación dependencia de la calidad de y mucho menos. El valor de σ
0 encontrados para cada estudio de punto final refleja el área geométrica de la región de daños para el punto final. El valor de σ
0 se determina para los intercambios complejos era mayor que para los intercambios sencillos en los linfocitos humanos, lo cual es un reflejo de la mayor cantidad de OSD de la formación necesaria para el intercambio compleja. Un aspecto clave del modelo es la NASA para formar funciones de distribución de probabilidad (PDF) para representar la incertidumbre en los valores de los parámetros que intervienen en la función del modelo. El presente trabajo contribuye a hacer una evaluación objetiva de los pdf para parámetros de la función de la NASA QF como se recomienda en una revisión por el Consejo de Investigación Nacional de Estados Unidos [31].
Los resultados de ajustes para las entidades emisoras simples y complejas en PBL se precisa representado por el número objetivo de
m
= 2 y
m
= 4, lo que sugiere errores de reparación de 2 y 4 doble filamento se rompe, respectivamente, son la causa dominante de estos criterios de valoración. Resultados para intercambios cromosómicas simples y complejas en PBL y células de fibroblastos se comparan con los resultados de los estudios publicados para las mutaciones HPRT y transformación neoplásica había un número significativo (45 y 9, respectivamente) de las especies de partículas HZE y energías fueron considerados. Esta comparación indica que los valores de parámetro κ en el modelo de función NASA QF es coherente con el promedio de los datos de punto final sustituto considerados, sin embargo, la comparación también sugiere el valor de
m
= 2 es más preciso que el centro estimación de
m = 3
utilizado en la función de la NASA QF. Así, el presente análisis cuando se combina con los resultados para la inducción del tumor después de la radiación de alta LET se puede utilizar para actualizar los parámetros del modelo de función QF y sus asociados de PDF de incertidumbre.
En el trabajo futuro nuevos datos experimentales sobre la tumorigénesis glándula de Harder [13 ] se utilizarán para examinar más a fondo estos valores. El resultado de estas diferencias en los parámetros de la función QF puede modificar las predicciones de los riesgos de radiación espaciales y la protección evaluaciones de la eficacia, que dependen fundamentalmente de la función QF y sus incertidumbres inherentes. Otros valores de los parámetros correspondientes a los valores máximos de la función QF y el factor de reducción de la velocidad de dosis de la dosis y la eficacia (DDREF) se han considerado en los últimos informes basados en estudios de inducción de tumor de ratón publicados con rayos gamma, partículas y neutrones de fisión [27, 28,46]. Nuestro uso de la RBE
γAcute en lugar de RBE
max es coherente con los criterios para modelar los datos epidemiológicos humanos [37,38], mientras que la reducción de las incertidumbres en los parámetros del modelo y evitar controversias en la estimación de si es o no baja dosis y tasa de dosis γ-rayos tienen un componente lineal a la dosis.
el segundo objetivo de este informe es considerar la contribución relativa de TE y de NTE a simples intercambios en las células de fibroblastos 82-6 y la consiguiente influencia de los NTE en las predicciones de la RBE . Los estudios de los NTE incluyendo efectos espectador y la inestabilidad genómica en la progenie de células irradiadas [47-55] han cuestionado el paradigma tradicional de la protección radiológica de las respuestas de dosis que aumentan linealmente con la dosis, que están motivados por un mecanismo de daño en el ADN de mutaciones u otros efectos específicos de ADN . experimentos espectador para micronúcleos, intercambio de cromátidas hermanas, transformación neoplásica y la inestabilidad genómica
in vitro sugiere que
NTE puede ocurrir con una dosis-respuesta superficial o casi constante por encima de un umbral de dosis muy baja (& lt; 0,01 Gy) [53] . Los resultados experimentales a dosis bajas (& lt; 0,1 Gy) de radiación de alta LET son escasos dificulta la evaluación de las contribuciones relativas de TE y NTE a riesgo de cáncer de la radiación en dosis bajas o para exposiciones a la radiación crónicas. Un modelo de respuesta a la dosis lineal puede argumentar sobre la base de daño del ADN y conceptos de mutación; sin embargo, la base experimental para un modelo de respuesta lineal no es fuerte, con muy pocos experimentos realizados con múltiples dosis bajas definidas como menos de una partícula por núcleo de la célula. La mayoría de los estudios han utilizado dosis más altas o más en una sola dosis baja, lo que impide la comprensión del papel de los NTE.
Nuestros resultados (Figura 5) muestran que el RBE de puede ser significativamente subestimado en dosis bajas si se producen NTE. RBE de a dosis de 0,05 y 0,02 Gy fueron elegidos para la comparación ya que estas dosis producen cerca del punto de transición donde TEs (& gt; 0,05 Gy); se prevé que dominar y NTE (0,05 Gy & lt). En dosis más altas (& gt; 0,05 Gy) los resultados de los modelos de TE y se convierten en NTE similar y independiente de la dosis. Un resultado similar se encuentra para nuevos estudios de tumores de la glándula de Harder inducidos por dosis bajas de irradiación de partículas [13]. En dosis suficientemente bajas esperamos NTE para disminuir a cero. Estudios previos sugieren que esto podría ocurrir a dosis absorbidas de aproximadamente 1 mGy o inferior [47-55]. Se necesitan más estudios en esta área para entender cómo la RBE deben ser modelados a dosis muy bajas y, especialmente, para el modelado de exposición a las radiaciones crónicas
.
Los datos publicados para las mutaciones HPRT o transformación neoplásica [21-25] no consideraron una número suficiente de dosis bajas de hacer una evaluación de posibles NTE.