Extracto
Antecedentes
Un creciente cuerpo de evidencia ha sugerido que la metformina reduce potencialmente el riesgo de cáncer. Nuestro objetivo era mejorar la precisión de las estimaciones del efecto de la metformina sobre el riesgo de cualquier sitio y cánceres específicos de sitio en pacientes con diabetes.
Métodos /Principales conclusiones
Se realizó un búsqueda en MEDLINE, EMBASE, ISI web of Science, Cochrane Library, y en ClinicalTrials.gov artículos pertinentes publicados el 12 de octubre del 2011, y los incluidos en una revisión sistemática y meta-análisis. Se calcularon los cocientes de riesgos (RR) de mortalidad por cáncer en general y la incidencia de cáncer. De los 21.195 pacientes diabéticos reportados en 6 estudios de cohortes (4 estudios, 2 ECA), 991 (4,5%) casos de muerte por cáncer fueron reportados. Se registró un total de 11.117 (5,3%) casos de cáncer incidente en cualquier sitio entre 210,892 pacientes en 10 estudios (2 ECA, 6 estudios de cohortes, 2 estudios de casos y controles). Los riesgos de cáncer entre los usuarios de metformina fueron significativamente más bajos que los de los usuarios que no son de metformina: los RR combinados (95% intervalo de confianza) fueron 0,66 (0,49 hasta 0,88) para la mortalidad por cáncer, 0,67 (0,53-0,85) para todo el cáncer de incidencia, 0,68 (0,53 a 0,88) para el cáncer colorrectal (n = 6), 0,20 (desde 0,07 hasta 0,59) para el cáncer hepatocelular (n = 4), 0,67 (0,45 a 0,99) para el cáncer de pulmón (n = 3).
Conclusión /Importancia
El uso de metformina en pacientes con diabetes se asoció significativamente con un menor riesgo de mortalidad por cáncer y la incidencia. Sin embargo, este análisis se basa principalmente en estudios observacionales y nuestros hallazgos subrayan la necesidad de más ECA a largo plazo para confirmar este beneficio potencial para personas con diabetes
Visto:. Noto H, Goto A, T Tsujimoto, Noda Riesgo M (2012) cáncer en pacientes diabéticos tratados con metformina: una revisión sistemática y meta-análisis. PLoS ONE 7 (3): e33411. doi: 10.1371 /journal.pone.0033411
Editor: Giuseppe Biondi-Zoccai, Universidad La Sapienza de Roma, Italia |
Recibido: 3 de diciembre de 2011; Aceptado: 14 Febrero 2012; Publicado: 20 Marzo 2012
Derechos de Autor © 2012 Noto et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio el apoyo de una beca de Investigación de Ciencias de la Salud (Integral de Investigación sobre la Diabetes /Cardiovascular y del estilo de vida Enfermedades relacionadas H22-019) del Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón y por una beca de la Fundación de Diabetes Japón. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción se cree que
La hiperinsulinemia y la hiperglucemia promover la carcinogénesis en pacientes con diabetes mellitus. Varios metaanálisis han demostrado que la diabetes se asocia con un mayor riesgo de cánceres específicos del lugar de la mama (1.2) [1], endometrio (2.1) [2], la vejiga (1.2) [3], el hígado (2,5) [4 ], colon y recto (1,3) [5], y el páncreas (01/08 a 02/01) [6], [7], y también una disminución del riesgo de cáncer de próstata (0,8 a 0,9) [8], [9]. La evidencia de linfoma no Hodgkin no son concluyentes [10], [11]. Nuestros anteriores meta-análisis mostró que los pacientes con diabetes tienen un riesgo total de cáncer de inscreased (riesgo relativo, 1,1-1,7) [12] - [14], mientras que los estudios más recientes no lo hicieron [15], [16]. La metformina es un sensibilizador de insulina que es el fármaco de primera elección en el tratamiento de la diabetes tipo 2 [17], dado su perfil de seguridad y un menor coste. La metformina según los informes, tiene un potencial efecto contra el cáncer mediante la activación de la proteína quinasa activada por 5'-mono-fosfato de adenosina (AMPK) además de aliviar la hiperinsulinemia y la hiperglucemia. Aunque se han planteado la hipótesis de otros mecanismos para la reducción de riesgos, ninguno ha sido dilucidado por completo. Los metanálisis anteriores han sugerido que la metformina se asoció con un riesgo reducido de cáncer en sujetos diabéticos [18], [19]. Sin embargo, esos análisis se basaron únicamente en unos pocos estudios de observación e informes adicionales se han publicado recientemente.
A la luz de la epidemia de la diabetes en todo el mundo y las mortalidades más altas en pacientes con cáncer y la diabetes [20], [21], exploraciones de la prevención eficaz del cáncer son de importancia clínica para el manejo selectivo de la diabetes en la práctica diaria. Además, son cruciales en las áreas de la salud pública, ya que un modesto aumento en el riesgo de cáncer se traduce en una carga social sustancial. Estas circunstancias nos llevó a investigar, con mayor precisión, el efecto preventivo de la metformina sobre la mortalidad por cáncer y la incidencia mediante el examen de los informes originales pertinentes, incluyendo los ensayos controlados aleatorios (ECA), y la combinación de sus datos en un intento de obtener pistas significativas para la prevención del cáncer en pacientes con diabetes [13].
Métodos
Buscar
Búsquedas en MEDLINE, EMBASE, ISI web of Science, Cochrane Library, y ClinicalTrials.gov, desde su inicio hasta 12 de octubre de 2011 se llevaron a cabo. Los estudios que evalúan los riesgos de mortalidad por cáncer o la incidencia entre los pacientes diabéticos que toman metformina, en comparación con aquellos que no tomaban metformina, se identificaron utilizando una combinación de los siguientes sujetos médica partida términos: "diabetes", "la metformina", "cáncer" o "neoplasias ' y "riesgo" o "factores de riesgo". También se inspeccionaron las listas de referencias de los artículos pertinentes.
Características Selección /Estudio
Se evaluaron todos los ECA, estudios de cohortes, estudios de casos y controles identificados, y los estudios transversales sobre el riesgo de cáncer en base a los análisis de datos original para determinar su elegibilidad para la inclusión en un análisis cualitativo. Los criterios de inclusión en el meta-análisis son los siguientes: acceso al texto completo publicado en Inglés-idioma, ECA con paralelos de diseño de la metformina como tratamiento de la diabetes tipo 2 por lo menos un período de seguimiento del año, los estudios de observación de cualquier duración en pacientes con diabetes tipo 2, la presentación de informes riesgos relativos, es decir, cocientes de riesgo (CR), RR, o razones de probabilidad, ajustado por la posible confusión con intervalos de confianza (IC). Los comparadores fueron definidos como cualquier tratamiento que no incluyen la metformina.
Validez evaluación
Para comprobar la validez de los estudios elegibles, la calidad de cada informe se aprecia en referencia a la declaración CONSORT [22] y la declaración STROBE [23].
datos abstracción
Se revisaron todos los informes de texto completo para determinar su elegibilidad y extrae y se tabularon todos los datos relevantes de forma independiente. Los datos extraídos incluyeron las características de los sujetos (incluyendo la edad, el sexo, y otros tratamientos), el diseño del estudio, publicado el año, el período de seguimiento, así como los métodos utilizados para determinar el diagnóstico de cáncer. Se estableció contacto con los autores del estudio, según sea necesario para obtener datos detallados. Cualquier desacuerdo se resolvió mediante un consenso entre los investigadores.
datos cuantitativos de síntesis
Si más de un estudio fue publicado por la misma cohorte, se incluyó
el informe que contiene la información más completa sobre la población para evitar la superposición de poblaciones. Los informes se resumieron tanto cualitativa como cuantitativamente. Tres artículos que no especificaron el número de casos no se incluyeron en el cálculo de la mortalidad y la incidencia. Si el comparador metformina incluido más de un tratamiento, los grupos de monoterapia orales se incluyeron en el análisis debido a que estos grupos se consideraron en una etapa equivalente de diabetes. Si un artículo proporciona los riesgos relativos de todos los cánceres y los cánceres específicos del lugar, los datos de todos los cáncer se incluyeron en los análisis cualitativos y cuantitativos primarios y los datos específicos del sitio se utilizaron en los análisis secundarios realizados de acuerdo con la localización del cáncer. Los riesgos de cánceres específicos del lugar se evaluaron si se identificaron tres o más informes calificados para una determinada localización del cáncer. Respuesta a la exposición metformina se evaluó mediante análisis de regresión lineal.
En el meta-análisis, cada riesgo relativo ajustado se combinó y los RR agrupados con el IC del 95% se calculó utilizando el modelo de efectos aleatorios con inversa -variance ponderación. Se evaluó la heterogeneidad entre los estudios que utilizaron I
2 estadísticas. La posibilidad de un sesgo de publicación, lo que puede resultar de la falta de publicación de estudios pequeños con resultados negativos, se evaluó visualmente utilizando un gráfico en embudo para la asimetría. RevMan (versión 5.1) se utilizó para estos cálculos. Un análisis de sensibilidad se realizó mediante la separación de los ECA y los estudios /cohorte de casos y controles de observación y la igualdad de los RR entre los ECA y los estudios observacionales fueron evaluados mediante el uso de
z-estadística
pruebas. Todos los procedimientos fueron realizados de acuerdo con las directrices para la calidad de los informes de los metaanálisis [24], el meta-análisis de estudios observacionales en epidemiología [25] y la declaración PRISMA [26].
Resultados
resultados de la búsqueda de
Un total de 412 artículos fueron identificados durante la búsqueda; de estos, 32 fueron evaluados con respecto a su elegibilidad para la inclusión en esta revisión, el cual tuvo como objetivo determinar la influencia de la metformina sobre la mortalidad y la incidencia de cáncer en pacientes con diabetes (Fig. 1). Cuatro artículos [27] - [30] fueron excluidos de la revisión sistemática debido a la población de solapamiento y se excluyeron otros cuatro informes, ya que investigaron la tasa de supervivencia general [31], [32], la incidencia de cáncer exclusivamente en pacientes con hepatitis C [33 ], y la recurrencia bioquímica [34]. Fuera de estos 32 artículos, un total de 24 (11 estudios observacionales de cohortes [35] - [45] ensayos, 3 controlados aleatorios [46] - [49], y 10 estudios de casos y controles [29], [50] - [ ,,,0],58]) fueron incluidos en la revisión sistemática y meta-análisis. El UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) 34 [49] incluyó dos ensayos de investigación independientes (metformina versus terapia convencional y sulfonilurea vs. sulfonilurea más metformina), y estos ensayos fueron incluidos en el meta-análisis como dos datos separados.
Tabla S1 muestra las características de cada estudio incluido de acuerdo con el diseño del estudio. Los 24 artículos seleccionados incluidos en la revisión sistemática fueron moderadamente heterogénea en términos de demografía de la población, el diseño del estudio y la evaluación de los factores de confusión. El tamaño de la muestra de la diabetes en estos estudios varió de 361 a 998.947 pacientes. De los 21.195 pacientes diabéticos en 6 estudios, se reportaron 991 (4,5%) casos de muerte por cáncer. Un total de 11.117 (5,3%) casos de cáncer incidente en cualquier sitio se reportaron entre 210,892 pacientes en 10 estudios. Los principales factores de confusión tales como el hábito de fumar, consumo de alcohol, y la hiperglucemia no se informaron en varios estudios.
El riesgo de sesgo y los factores de ajuste entre los estudios se resumen en la Tabla S2. La diabetes se diagnostica mediante análisis de sangre (n = 8), las bases de datos de recetas (n = 6), registros médicos (n = 4), auto-informes (n = 3), y la base de datos del seguro de salud (n = 4). Todos los diagnósticos de cáncer se confirmaron mediante registros o registros válidos. Todos los estudios, a excepción de los ECA, ajustar las estimaciones de los posibles factores de confusión. El análisis de dosis-respuesta se realizó en 3 estudios [38] - [40]. En algunos estudios se excluyeron los datos de la exposición metformina menos de 1 año [50], [52] o 2 años [58] para disminuir el sesgo. El efecto sobre el riesgo total de cáncer durante el período de seguimiento fue inspeccionado en 3 estudios [40], [55], [58]. La comparación directa del efecto entre la metformina y otros medicamentos específicos se registraron en 2 ECA [46] - [48]
Resumen cualitativo
La mayoría de los estudios incluidos fueron metodológicamente justo en la calidad.. Entre 10 estudios de casos y controles, seis fueron los jerarquizados [50] - [52], [55], [56], [58]. Todos los cuatro estudios de cohortes [35], [38], [40], [41] en la mortalidad por cáncer revelaron una disminución significativa (rango, 23% -75%), y los dos ECA no mostró efectos significativos de la metformina [49] . No había ningún estudio que compara directamente el riesgo asociado con la metformina frente a otros medicamentos o se analiza la correlación entre la duración del seguimiento y el efecto de la metformina sobre la mortalidad por cáncer. La correlación global del período de seguimiento con la mortalidad fue significativa (r = -0,04, p = 0,9). Un estudio reveló que la HR (IC 95%) para la mortalidad por cáncer con cada aumento de 1 g de metformina fue de 0,58 (0,36 hasta 0,93) [38].
Cinco estudios (estudios de cohortes 3 [36], [39 ], [40] y 2 estudios de casos y controles [55], [56]) reportaron una disminución significativa (rango, 26% -88%), los dos ECA mostraron ningún efecto significativo de la asociación [46] - [48] y ninguno demostró un aumento estadísticamente significativo en el riesgo de todos los cánceres de incidencia entre los usuarios de metformina. El riesgo de cáncer para los usuarios de metformina no fue significativamente diferente de la de rosiglitazona o los usuarios de sulfonilurea en ECA [46] - [48]. Un estudio de cohorte mostró una tendencia para los usuarios de metformina para tener un mayor riesgo de cáncer en los 2 primeros años de seguimiento. El efecto beneficioso de la metformina sobre el riesgo de incidencia total de cáncer era dependiente de la exposición en 2 estudios de casos y controles [55], [56]. La correlación global del período de seguimiento con la incidencia no fue significativa (r = -0,32, p = 0,4). Un estudio informó que su efecto sobre la incidencia de cáncer dependiente de la dosis (p para la tendencia & lt; 0,05) [39] lo que sugiere que la dosis mínima eficaz puede ser de 500 mg /día, mientras que el otro no mostró diferencias significativas entre las dosis [40].
Entre los estudios que evalúan los riesgos de cánceres incidentes específicos de sitio en los pacientes con diabetes que estaban tomando metformina, más de dos estudios (incluidos los análisis de subgrupos) reconocido riesgos significativamente reducidos para los cánceres de páncreas [36], [ ,,,0],39], [54], colorrectal [36], [39], [40], y el hígado [29], [39], [53], y ninguno mostró un aumento significativo del riesgo de un cáncer específico del sitio. Todos estos decrementos de riesgo fueron moderadas (intervalo RR, 0,06-0,60). Es de destacar que no se informó de los aumentos o disminuciones significativas en el riesgo de cánceres de mama, próstata o estómago, excepto por una disminución significativa en el riesgo de cáncer de próstata en un informe [42] y el cáncer de mama en otro [52]. El número de estudios que examinan otros tipos de cáncer era dos o menos, y estos estudios no se han revisado en el presente análisis.
Resumen cuantitativo (metanálisis)
Sobre la base de la evaluación de la calidad en nuestro revisión sistemática, se incluyeron un total de 24 artículos que proporcionaron información suficiente en el meta-análisis (Fig. 1). Higo. La figura 2 ilustra los riesgos de manera significativa disminución de todos los cánceres de la mortalidad y la incidencia en los usuarios de metformina, en comparación con los usuarios no metformina. En un análisis de sensibilidad, la estimación combinada (95% IC) para todos los cánceres de mortalidad entre los estudios de cohortes de observación fue de 0,62 (0,46-0,82), I
2 = 56%, p = 0,08 y la estimación entre los ECA fue 1,22 (0,36-4,11), I
2 = 60%, p = 0,12. La diferencia en los RR entre los estudios de observación y los ECA no fue estadísticamente significativa (p = 0,35). El RR combinado (95% IC) para todo el cáncer de incidencia entre los estudios de cohortes de observación fue de 0,66 (0,49 hasta 0,88), I
2 = 96%, p & lt; 0,00001, el RR combinado entre los estudios de casos y controles fue de 0,38 (0,23 hasta 0,61), I
2 = 3%, p = 0,31 y la estimación entre los ECA fue de 1,03 (0,82-1,31), I
2 = 30%, p = 0,23. La diferencia en los registros de recursos entre los estudios observacionales y los ECA fue estadísticamente significativa (p = 0,019). Como se resume en la Fig. 3 y la fig. 4, la incidencia de cáncer riesgos eran también disminuyó significativamente en los cánceres de colon y recto, hígado y pulmón. Los RR de cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de páncreas y cáncer gástrico no fueron estadísticamente significativas. La heterogeneidad significativa se observó en la mayoría de estos análisis. Sin aparente sesgo de publicación fue evidente, como se evaluó utilizando un gráfico en embudo (Figura S1.): Perfil
Cajas, proporciones estimadas de riesgo (RR).; bares, 95% de intervalo de confianza (IC). Diamantes, efectos aleatorios RR modelo; anchura de diamantes; IC agrupados. El tamaño de cada cuadro es proporcional al peso de cada estudio en el meta-análisis. *, los ensayos controlados aleatorios; **, estudios de casos y controles; . IV, la varianza inversa
Cajas, relaciones de riesgo estimado (RR); bares, 95% de intervalo de confianza (IC). Diamantes, efectos aleatorios RR modelo; anchura de diamantes; IC agrupados. El tamaño de cada cuadro es proporcional al peso de cada estudio en el meta-análisis. *, los ensayos controlados aleatorios; **, estudios de casos y controles; . IV, la varianza inversa
Cajas, relaciones de riesgo estimado (RR); bares, 95% de intervalo de confianza (IC). Diamantes, efectos aleatorios RR modelo; anchura de diamantes; IC agrupados. El tamaño de cada cuadro es proporcional al peso de cada estudio en el meta-análisis. *, los ensayos controlados aleatorios; **, estudios de casos y controles; IV, de la varianza inversa.
Discusión
Nuestra revisión sistemática y meta-análisis de los informes de todo el mundo han demostrado que la metformina se asoció con un riesgo sustancialmente menor de todos los cánceres de mortalidad e incidencia, en comparación con otros tratamientos para la diabetes. También mostraron que la metformina reduce significativamente los riesgos de los cánceres de colon y recto, hígado y pulmón. Estos resultados apoyan la hipótesis de que la metformina tiene potencialmente un efecto anti-cáncer. A la luz del hecho de que el cáncer es la segunda y la diabetes la doceava causa de muerte en el mundo [59] y que el número de personas con diabetes está aumentando rápidamente, nuestros hallazgos tienen implicaciones clínicas y sociales considerables a escala global y apuntan a la la necesidad de la investigación adicional del mecanismo de lucha contra el cáncer de metformina y de ECA a largo plazo para confirmar este beneficio clínico
.
la fuerza de nuestro estudio es que el análisis se basó principalmente en grandes datos basados en la población procedente de múltiples naciones y se llevó a cabo con un alto nivel de precisión. En comparación con estudios publicados recientemente [18], [19], nuestro estudio actualizado es novedoso en que los datos de los ECA se incorporaron y se analizaron los riesgos de cáncer para sustancialmente más sitios. A pesar de la significativa disminución de los RR agrupados para todos los cánceres de mortalidad /incidencia y cáncer en la mayoría de los sitios fueron robustos, los resultados de los estudios componentes fueron estadísticamente heterogéneos. Es de destacar que todos los resultados individuales y combinadas de los ECA fueron neutrales. Parece que cada período de seguimiento en estos ECA es similar a muchos otros en los estudios de observación y tienen el poder suficiente para detectar las diferencias en el riesgo de cáncer. En el análisis de la mortalidad por cáncer, no hubo diferencia significativa en el RR entre los ECA y los estudios observacionales. Para la incidencia de cáncer, por otro lado, el RR general se redujo significativamente, pero la diferencia fue estadísticamente significativa. Esta discordancia puede implicar que el efecto anti-cáncer aparente de la metformina en estudios de observación se vio afectado por los sesgos de confusión y por lo tanto más ECA se esperaba para aclarar el efecto de la metformina sobre la incidencia de cáncer. La gran I
2 valores indican que el rango de las estimaciones de riesgo plausibles era amplia pero no hay evidencia en nuestro análisis sugiere que la metformina puede aumentar el riesgo de cáncer. Estos resultados pueden reflejar los diferentes mecanismos de prevención del cáncer en diferentes lugares y /o diferentes características epidemiológicas entre las diversas poblaciones incluidas en nuestro estudio.
La evidencia ha ido acumulando para sugerir que los pacientes diabéticos tienen un mayor riesgo de cáncer de las personas no diabéticas [12], [13]. Mientras que los mecanismos están aún por investigarse, resistencia a la insulina con hiperinsulinemia secundaria es la hipótesis que más se propone con frecuencia, ya que la insulina puede tener un posible efecto mitogénico a través de su unión al crecimiento similar a la insulina factor-1 de receptores [60] - [70]. Además, la hiperglucemia en sí puede promover la carcinogénesis directamente [71], [72] o indirectamente mediante el aumento de estrés oxidativo [73] - [79]. Sin embargo, estas especulaciones se derivan de los estudios observacionales retrospectivos y no necesariamente demostrar la causalidad debido a los posibles sesgos y factores de confusión, tales como coexistente la obesidad y la edad [15], [80], [81]. De hecho, los estudios más recientes demostraron que no había o incrementos mínimos en el riesgo de cáncer [15], [16] y los datos de los pacientes tratados con insulina no son concluyentes [82]. De interés, la diabetes Según los informes, protege contra el desarrollo de cáncer de próstata [8], [9], ya que es la testosterona-dependiente y la deficiencia de testosterona es común entre los hombres con diabetes secundaria a los bajos niveles de unión a hormonas sexuales (SHBG) y parcialmente debido a la resistencia a la insulina [83] - [85]. Los bajos niveles de SHBG pueden facilitar la conversión de testosterona a estradiol, que a su vez puede resultar en un mayor riesgo de cáncer de mama dependiente de hormonas.
Se han postulado varios mecanismos para el efecto anti-cáncer de la metformina, y varios ensayos clínicos prospectivos para evaluar su seguridad y eficacia están en curso [82], [86]. vías indirectas incluyen la prevención de la ganancia de peso y la mejora de la hiperinsulinemia, los cuales pueden promover la carcinogénesis. Además, la metformina activa AMPK través de LKB-1, una proteína supresora de tumor quinasa. AMPK inhibe la síntesis de proteínas y la gluconeogénesis durante el estrés celular e inhibe la diana de mamífero de la rapamicina (mTOR), un efector aguas abajo de la señalización del factor de crecimiento, que se activa con frecuencia en las células malignas. En las células de cáncer de mama humano, reduce HER-2 expresión proteica mediante la inhibición de mTOR. La metformina también induce la detención del ciclo celular y la apoptosis y reduce la señalización del factor de crecimiento. El apoyo a la idea de estos efectos directos, metformina según los informes, potenció el efecto de la quimioterapia neoadyuvante en el cáncer de mama en estadio temprano [87], se redujo el riesgo de cáncer colorrectal en un pequeño ensayo aleatorizado con sujetos no diabéticos [88], y se asoció con una disminución en el riesgo de cáncer, mientras que otro sensibilizador de insulina, las tiazolidinedionas, no fuera [18], [54], [89], [90].
Nuestra investigación reveló que el uso de la metformina se asocia con la reducción de la mortalidad y la incidencia de cáncer en cualquier sitio, el apoyo a la aplicabilidad general de los mecanismos propuestos contra el cáncer. El efecto anti-cáncer de la metformina también puede ser aplicable a los asiáticos con diabetes, que en general son delgados y insulinopenia [12], dado el hecho de que tienen un riesgo mayor de cáncer que los asiáticos no diabéticos [12] - [14] y los datos para los asiáticos [39] estaban en consonancia con los resultados de los metanálisis. Por otra parte, la magnitud de la reducción del riesgo varía entre los tipos de cáncer específicos del sitio. Esta variación en la eficacia puede ser el resultado de diferencias en la carcinogénesis en ciertos sitios. Por ejemplo, los niveles elevados de insulina y glucosa pueden ejercer una influencia importante en el desarrollo o el crecimiento de los tumores malignos epiteliales del colon [91] - [93], páncreas [94], [95], y de mama [96], y la metformina puede prevenir el cáncer de colon incidente en sujetos no diabéticos [88]. Un estudio en animales sugiere que la metformina prevenir el cáncer de pulmón relacionado con el tabaquismo en ratones, probablemente mediante la inducción de alguna hormona en el hígado [97]. Con respecto a los cánceres dependientes de hormonas sexuales, el efecto de la metformina sobre el desarrollo de cáncer de próstata y cáncer de mama en nuestro análisis era neutral. La metformina mejora la sensibilidad a la insulina, lo que posiblemente elevando el nivel de testosterona. Esto puede haber promovido el desarrollo del cáncer de próstata y puede haber diluido el efecto beneficioso de la metformina. De hecho, un estudio de cohortes informó ningún beneficio de la metformina en términos de la tasa de recurrencia bioquímica tras prostatectomía radical en pacientes diabéticos [34]. El RR combinado no significativa para el cáncer de mama puede ser el resultado de la diversidad de ajustes podían producir resultados erróneos y los períodos de seguimiento: algunos análisis no se ajustaron plenamente los factores de riesgo, incluyendo el estado de la menopausia, y un estudio sugiere que sólo la exposición a largo plazo a la metformina reduce el riesgo de cáncer de mama [51]. El hecho de que un estudio preliminar sugiere un efecto prometedor de la metformina sobre respuestas completas patológicas a la quimioterapia neoadyuvante en pacientes diabéticos con cáncer de mama [87] puede indicar la posibilidad de que la metformina simplemente aumentó la eficacia de la quimioterapia para el cáncer de mama [18], [86 ]. Otros estudios detallados para analizar la interacción entre la carcinogénesis y la acción de la metformina, y para evaluar su efecto para las personas no diabéticas se esperan con impaciencia.
Limitaciones
Nuestro análisis debe interpretarse en el contexto de la las siguientes limitaciones. En primer lugar, la relación puede no ser necesariamente causal, sobre todo en los estudios de observación [80], debido a los posibles factores de confusión y sesgos que pueden no haber sido completamente ajustados en el presente estudio: algunos factores de riesgo como el tabaquismo, el consumo de alcohol, y la hiperglucemia no se especificaron en varios estudios, que pueden haber rendido los resultados menos válida. Pocos estudios han demostrado la relación dosis-respuesta para apoyar la plausibilidad biológica. Confusión por indicación del tratamiento [98], que puede haber sido minimiza mediante el uso de análisis de coincidencia de puntuación de la propensión, podría sobrestimar el efecto de la metformina: la presencia de tales condiciones preexistentes como la edad avanzada y la enfermedad hepática se opone a usos metformina y, por tanto, los usuarios de metformina puede ser generalmente más joven y con un menor riesgo de cáncer que en aquellos en los grupos de comparación. Sólo unos pocos estudios observacionales analizaron los efectos en el tiempo y el sesgo de este modo protopático (es decir, el cáncer temprano conduce a la diabetes inestable e hiperglucemia, con pacientes que cambian tratamiento de la diabetes) [15] pueden seguir siendo moderada. De hecho, las estimaciones individuales y agrupados de los ECA eran todos neutra; las estimaciones comparan con otros medicamentos fueron neutrales, también. Por todas estas limitaciones, sin embargo, los estudios de observación proporcionan la buena evidencia disponible sobre los posibles efectos del tratamiento /daños y las estimaciones generales agrupadas fueron robusta. Por otra parte, la evidencia ha ido acumulando para apoyar la causalidad, tanto clínica y bioquímicamente, como se explicó anteriormente. En segundo lugar, también es importante tener en cuenta que las poblaciones de los estudios fueron heterogéneos, muy probablemente debido a la diversidad de los diseños de estudio y grupos étnicos, y que la sensibilidad de cada cáncer específico del sitio a la metformina puede variar. La falta del protocolo de tratamiento estandarizado en los estudios descriptivos podrían explicar las asociaciones observadas: la posibilidad de que otros tratamientos para la diabetes pueden aumentar el riesgo de cáncer se puede haber dado lugar a una sobreestimación del efecto de la metformina. La falta de los procedimientos de diagnóstico normalizados para el cáncer puede haber causado sesgo de detección en algunos casos. Aun con estas limitaciones, nuestro análisis apoya la seguridad oncogénico de metformina y debe ofrecer a los médicos un incentivo adicional para prestar atención clínica integrada y elucidar las complejas interacciones entre el tratamiento de la diabetes y el cáncer.
Conclusiones
nuestra meta-análisis favorece el beneficio oncogénica de la metformina para los pacientes diabéticos. Sin embargo, los estudios de observación fueron moderadamente heterogénea y sesgada, y los ECA no mostraron un efecto significativo. Nuestros resultados ponen de relieve la necesidad de que a largo plazo al azar estudios prospectivos para confirmar este beneficio potencial.
Apoyo a la Información
Figura S1.
embudo parcela de los estudios incluidos.
doi: 10.1371 /journal.pone.0033411.s001 gratis (TIFF)
Tabla S1.
características de estudio.
doi: 10.1371 /journal.pone.0033411.s002 gratis (DOC) sobre Table S2. Las evaluaciones de calidad
de los estudios incluidos.
doi: 10.1371 /journal.pone.0033411.s003 gratis (DOC)
Lista de verificación de la IS. Lista de verificación
PRISMA.
doi: 10.1371 /journal.pone.0033411.s004 gratis (PDF)