Extracto
Introducción
El riesgo de sobre-tratamiento en etapas avanzadas de baja PTC ha llevado a los médicos a buscar nuevos factores pronósticos fiables. La presencia de
BRAF
mutación, el evento molecular más frecuente en PTC, parece ser un buen candidato. Sin embargo, todavía hay falta de ensayos aleatorios y su significado se ha demostrado por análisis retrospectivos, que implican un gran grupo de pacientes. La pregunta que surge es si este factor es útil en poblaciones más pequeñas, que se caracteriza por centros especializados. Por lo tanto, el objetivo del estudio fue evaluar el uso de
BRAF mutación
como marcador predictivo potencial en pacientes con CPT.
Materiales
233 sujetos tratados PTC entre 2004- de 2006, se analizaron retrospectivamente. Estadio pT1 se diagnosticó en el 64,8% de los pacientes y metástasis de ganglios linfáticos en el 30,9%. La mediana de seguimiento fue de 7,5 años.
BRAF
V600E
mutación fue evaluada después de la operación en todos los casos.
Resultados
BRAF
V600E
mutación se encontró en el 54,5%. Fue más frecuente en pacientes & gt; 45 años (p = 0,0001), y asociados a mayor tamaño del tumor (p = 0,004). Los pacientes con tumores & lt; = 10 mm fueron representados excesivamente entre los
BRAF
población negativa (p = 0,03). No se encontró asociación entre el
se observó BRAF
mutación y otros factores clínico-patológicos.
BRAF
estado se asoció ni con las recurrencias ni con la supervivencia libre de enfermedad (DFS) (p = 0,76). El estado ganglionar, la invasión extratiroidea y el tamaño tumoral significativamente influenciadas DFS.
Conclusión
El riesgo de recurrencia PTC está principalmente relacionada con la presencia de metástasis en los ganglios linfáticos y la invasión extratiroidea, mientras que ningún impacto de
BRAF
V600E
mutación se ha demostrado
Visto:. Czarniecka A, M Kowal, Rusinek D, Krajewska J, M Jarzab, Stobiecka E, et al. (2015) el riesgo de recaída del cáncer de tiroides papilar en (PTC) en el contexto de
BRAF
V600E
estado de la mutación y otros factores pronósticos. PLoS ONE 10 (7): e0132821. doi: 10.1371 /journal.pone.0132821
Editor: Paula Soares, IPATIMUP /Facultad de Medicina de la Universidad de Oporto, Portugal
Recibido: 5 de Marzo, 2015; Aceptado: 18 Junio 2015; Publicado: July 15, 2015
Derechos de Autor © 2015 Czarniecka et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. el estudio fue financiado en parte por la subvención polaca Centro Nacional de Ciencia NN 403 194 340 AC en el estudio también se llevó a cabo como un proyecto de investigación interna en el MSC Centro de cáncer Memorial Instituto de Oncología, Gliwice Branch, Polonia. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
El aumento de la incidencia de cáncer de tiroides, especialmente las etapas de bajo riesgo se ha observado recientemente en todo el mundo [1,2,3,4]. El número cada vez mayor de estadio bajo PTC ha planteado la discusión acerca de la estrategia terapéutica óptima, incluyendo la extensión de la cirugía, las indicaciones a la disección profiláctica y adyuvante terapia con yodo radiactivo nodo central linfáticos (LN) [5-9]. El pronóstico en el cáncer diferenciado de tiroides es generalmente bueno. Sin embargo, alrededor del 10-15% de los pacientes desarrollan recidivas locales o distantes [8,10,11]. Es esencial para crear estrategias de pacientes adecuada estratificación para evitar el riesgo de un tratamiento subóptimo en pacientes de alto riesgo [9,12-15] y al mismo tiempo para evitar que la terapia significativa desescalada en pacientes con enfermedad clínicamente indolente.
la búsqueda de marcadores moleculares es una posible manera de lograr este objetivo.
BRAF
V600E
mutación, siendo el caso más frecuente oncogénica y se observa en aproximadamente el 50% de los PTC, es uno de los mejores candidatos [2,16,17]. Esta mutación, la activación de la vía MAPK, juega un papel crucial en el fenotipo maligno de PTC. La presencia de
BRAF
mutación puede detectarse antes de la intervención, en el momento del diagnóstico inicial de una muestra de aspiración con aguja fina, y por lo tanto puede influir en la elección de una mayor estrategia de tratamiento [5,12,15,18- 21]. La importancia pronóstica de
BRAF
mutación ha sido analizada desde los estudios de referencia, sin embargo, con las conclusiones controvertidas [7,10,12,22-26]. Hasta ahora, no ha sido todavía falta de ensayos aleatorios que apoyen el significado pronóstico de
BRAF
mutación. Recientemente publicados, los análisis retrospectivo multicéntrico, con la participación de un gran grupo de pacientes con CPT han demostrado la asociación entre el
BRAF
mutación y la mortalidad relacionada con el cáncer y la recurrencia de PTC, aunque dependiendo en parte de otros factores de riesgo de la enfermedad [27,28] . La pregunta que surge es si
BRAF
mutación también es útil como factor pronóstico en poblaciones más pequeñas, que se caracteriza por centros quirúrgicos especializados. Por lo tanto, el objetivo de este estudio fue evaluar la presencia de
BRAF mutación
como marcador predictivo potencial en pacientes con CPT y su posible asociación con el pronóstico de la enfermedad en relación con otros factores de riesgo clínico-patológicos.
material y Métodos
Doscientos treinta y ocho pacientes diagnosticados de PTC mediante biopsia por aspiración con aguja fina se analizaron de manera retrospectiva (S1 Tabla). Estos pacientes fueron seleccionados de la población de todos los pacientes tratados quirúrgicamente en el Departamento de Oncología y Cirugía Reconstructiva en el Centro de Oncología-M. Instituto Sklodowska-Curie Memorial, Gliwice Rama, el cumplimiento de los siguientes criterios: 1) operados principalmente entre 2004-2006, 2) con el material FFPE disponibles para el análisis molecular, 3) con la confirmación de PTC post-operatorio en la evaluación histopatológica. El grupo estaba formado por 209 mujeres (87,8%) y 29 hombres (12,2%). La presencia de
BRAF
mutación V600E se evaluó en todos los sujetos. La mayoría de los tumores de PTC (151; 63,4%) fueron diagnosticados como T1. la afectación ganglionar se observó en 77 (32,4%) de los sujetos, mientras que las metástasis a distancia en 8 (3,4%) pacientes. El tiempo medio de seguimiento fue de 7,1 años, la mediana de 7,5 años (rango: 4 meses a 9,93 años). Cinco pacientes, realizaron T4N1M1, con diagnóstico de PTC diseminada, se excluyeron del análisis adicional. Tres de ellos eran
BRAF gratis (+) y otros 2
BRAF gratis (-). Entre ellos 1 paciente falleció debido a un cáncer de tiroides. Cabe destacar que 88 pacientes de este grupo fueron descritas previamente en un pequeño estudio piloto en 2010 [29].
El análisis detallado involucrado 233 (25 varones, 208 mujeres) sujetos PTC, M0 el momento del diagnóstico. La edad media era de 46,2 años (mediana 46,1). Todos los sujetos fueron sometidos a tiroidectomía total con disección de rutina centro LN cuello. En 172 (73,8%) pacientes que era el centro de la linfadenectomía electiva en 61 pacientes (26,2%) se realizó procedimiento terapéutico. Además, la disección del cuello unilateral LN se realizó en 43 pacientes (18,5%) y la linfadenectomía cervical bilateral en 9 (4%) casos N1. Dos hundered y veinte y siete (97,6%) pacientes recibieron tratamiento con yodo radioactivo adyuvante. Ciento noventa y seis (84,1%) pacientes recibieron la terapia individual. En 31 (11%) más de uno era necesario. L-tiroxina con dosis supresoras se administró a todos los pacientes con reducción de la dosis cuando se indique
Durante el recurrente seguimiento adicional de PTC se observó en 12 pacientes (5,15%):. 9 pacientes desarrollaron recurrencia local, mientras que las metástasis a distancia fueron diagnosticados en tres temas T3 (2 pacientes tenían metástasis a distancia y ambos recaída local) (Tabla 1).
M0 pacientes operados principalmente en la causa de carcinoma de tiroides entre 2004 y 2006. Las metástasis a distancia fueron diagnosticados durante el seguimiento en tres pacientes T3.
Declaración de Ética
el estudio se llevó a cabo después de la aprobación del Comité de Bioética del Centro del cáncer Memorial MSC y el Instituto de Oncología, Gliwice Branch. consentimiento escrito informado se obtuvo de todos los pacientes o médico para el uso de su tejido para el análisis en este estudio. Todos los datos clínicos fueron anónimos y sin identificación previa al análisis
.
La evaluación de los
BRAF
mutación se llevó a cabo después de la extracción de ADN a partir de 10 micras de espesor secciones de tejidos FFPE (5 secciones por bloque) precedida por deparaffinisation utilizando una única extracción de xileno y aclarado con 98% de etanol. el aislamiento de ADN se realizó con el Qiagen DNeasy Blood & amp; Kit de tejido, de acuerdo con el protocolo del fabricante (Qiagen GmbH, Hilden, Alemania). concentración de ADN se evaluó con el uso de la microespectrofotómetro Nanodrop ND-100. PCR se realizó con los cebadores que abarca
BRAF
codón 600: F-5'-tgttttcctttacttactacacctca-3 'y 5'-R- gcctcaattcttaccatcca3'. El producto de PCR se analizó con el método de secuenciación directa del Sanger en el 3130xl Genetic Analyzer (Applied Biosystems Life Technologies, Carlsbad CA, EE.UU.).
El análisis estadístico se realizó con el uso de IBM SPSS Statistics 22 y 10 JMP (SAS Institute, Cary, NC, EE.UU.) de software. El análisis de los datos de supervivencia se realizó mediante el método de Kaplan-Meier, con la comparación de log-rank test entre los subgrupos. análisis de supervivencia multivariante se realizó mediante el método de Cox. Las variables continuas se analizaron con la prueba no paramétrica U de Mann-Whitney, mientras que las asociaciones de variables categóricas se evaluaron mediante la prueba exacta de Fisher. Los árboles de clasificación y regresión fueron utilizados para visualizar los datos.
Resultados
La mutación BRAF frecuencia
BRAF
V600E mutación se encontró en 127 /233 (54,5%) pacientes de PTC (fig 1).
BRAF
mutación fue más frecuente en los pacientes de mayor edad (64,5%) en comparación con el subgrupo más jóvenes, menores de 45 años (56,9%) (p = 0,0001). La edad media en el grupo de BRAF (+) fue de 49,6 años (mediana: 51,1 años), mientras que en BRAF (-) 42,0 años (mediana: 41,4 años), respectivamente. Los pacientes con
BRAF
mutación eran mayores que los pacientes sin la mutación (p & lt; 0,01). Estaba presente una frecuencia ligeramente mayor en los hombres (60%) que en mujeres (53,4%), aunque la diferencia fue insignificante, probablemente debido al bajo número de sujetos masculinos (p = 0,67) (Figura 1).
muestras de MUT-BRAF-positivos; muestras WT-BRAF-negativas.
La asociación entre la mutación BRAF y el tamaño del tumor
BRAF
V600E
mutación se asocia con mayor tamaño del tumor (Fig 2). El tamaño medio de tumor en
BRAF
(+) de los pacientes era sólo ligeramente mayor que en
BRAF
(-) grupo (16,5 mm vs 13 mm, respectivamente; valores de la mediana 13 mm frente a 10 mm , p = 0,004). Cuando se consideró etapa pT1 (& lt; = 20 mm), no hubo diferencia significativa entre
BRAF
(+) y (-) de grupo, 62,2% y 75,8%, respectivamente (p = 0,11). Por el contrario, los sujetos tanto con tumores & lt; = 10 mm de diámetro y microcarcinoma (pT1a unifocal) eran excesivamente representados entre los
BRAF gratis (-) de la población: en
BRAF gratis (-), los tumores hubo 47 pacientes con el tamaño del tumor de 10 mm (49,5%) frente al 39 entre los
BRAF gratis (+) (30,7%, p = 0,03). microcarcinomas papilares constituían el 40% de la
BRAF gratis (-) grupo (38 pacientes) y 22% del grupo
BRAF gratis (+) (28 pacientes, p = 0,01) (Tabla 2) .
la asociación entre la mutación BRAF y otros factores clínico-patológicos
Se observó ninguna asociación entre el
BRAF
estado y la multifocalidad (31,5% de los
BRAF gratis (+) vs 34,9% de los
BRAF gratis (-)), tiroides cápsula invasión (26,8% en
BRAF gratis (+) y el 24,5% en
BRAF
(-), la invasión vascular (4% en
BRAF gratis (+) y el 5,7% en
BRAF gratis (-)) LN metástasis (26,8% en
BRAF
(+) y el 35,8% en
BRAF gratis (-) o metástasis a distancia (0,8% en
BRAF gratis (+) y el 1,9% en
BRAF gratis (-)) ( La Tabla 2).
La asociación de la recaída del cáncer con el estado de BRAF y otros factores clínico-patológicos
recaída del cáncer fue diagnosticado en 12/233 (5.15%) pacientes. Después de 5 años de seguimiento 93 % de los pacientes estaban todavía libres de la enfermedad. No se produjeron muertes en el grupo analizado.
BRAF
estado se asoció ni con la recaída del cáncer ni con el tiempo hasta la recaída. Dentro de la
BRAF gratis (+) Grupo 7 recurrencias de cáncer fueron observados (5,5%), incluyendo 6 recidivas locales y metástasis a distancia 1, mientras que en los
BRAF gratis (-) Grupo 5 recurrencias de cáncer ( 4.7%) fueron reportados, incluyendo 3 recidivas locales y 2 casos de recidiva local con enfermedad metastásica concurrente. No hubo diferencias en la SSE entre los
BRAF gratis (+) y
BRAF gratis (-) grupos (Figura 3; p = 0,76) guía empresas
Sin embargo, la. estado ganglionar fue altamente asociada con la recaída del cáncer (figura 3). No hubo recaídas en pacientes N0, mientras que los 12 (16,7%) fueron diagnosticados en el grupo N1. Todas las recurrencias ocurrieron en pacientes con macrometástasis a los ganglios linfáticos. En todas ellas metástasis unilaterales o bilaterales a los ganglios linfáticos cervicales se indique lo contrario. En 7 pacientes (58%) de extensión extranodal (extensión extracapsular de metástasis de ganglios linfáticos) se observó. Todos ellos recibieron terapia con yodo radiactivo. En casi todos los casos se alcanzó una remisión completa de la enfermedad. . (Tabla 3) guía empresas
Una fuerte asociación se observó también con referencia a la invasión extratiroidea: DFS 5 años en pacientes sin y con infiltración de la cápsula tiroidea fue de 98% y 83%, respectivamente (p = 0,002 ; Fig 3). diámetro del tumor significativamente correlacionado con el riesgo de recaída tamaño del tumor de mayor incrementado el riesgo, con la razón de riesgo de 1,39 por 10 mm de diámetro (p = 0,033). Hubo una tendencia hacia la asociación de la edad con el pronóstico: por cada 10 años de edad se observó reducción del 0,7 por riesgo de recidiva (HR 0,696, IC del 95%: 0,48 a 1,01). No se observó ninguna diferencia entre los pacientes más jóvenes y los mayores de 45 años, cuando se compararon estos dos grupos. Además, el crecimiento del tumor multifocal (p = 0,99), la invasión vascular (p = 0,23) y sexo (p = 0,47) no influyó en el resultado.
La asociación de la recaída del cáncer con el estado de BRAF y terapia con yodo radiactivo
Además, no observamos las diferencias en la actividad de yodo radiactivo se acumula en la (p = 0,55) o el número de
cursos de terapia 131I (p = 0,73) para alcanzar el estatus de libre de enfermedad entre BRAF (+) y BRAF (-) grupos. En el grupo de BRAF (+) 110 pacientes (86,6%) estaban en remisión completa después de un solo
131I-terapia (dosis de 100 mCi) y los pacientes 86 (81,1%) en BRAF (-). No se observaron 7 recidivas de cáncer en el BRAF (+) Grupo 1 paciente recibió terapia individual, 4 pacientes dos cursos de terapia y 1 paciente 4 tratamientos con yodo radiactivo. La remisión completa se logró en 6 pacientes después del tratamiento. Un paciente con metástasis pulmonar sin captación de yodo radioactivo recibió la dosis de 200 mCi y se presentó con enfermedad estable. (Tabla 3)
En las BRAF - se dio cuenta de la reincidencia del cáncer grupo 5 (). Un paciente recibió terapia individual, 2 pacientes doble y 2 pacientes 4 tratamientos. La remisión completa se logró en todos los pacientes en el BRAF (-). grupo (Tabla 3)
Asociación de metástasis LN con otros parámetros clínicos
Entre los otros factores de riesgo asociados a la metástasis LN, confirmados en el análisis univariado fueron invasión extratiroidea (p = 0,00), el crecimiento del tumor multifocal (p = 0,02) y el diámetro mayor del tumor (p = 0,00). metástasis en los ganglios linfáticos fue significativamente más frecuente en los pacientes con tumor de diámetro mayor (HR 1.68 por 10 mm de diámetro del tumor), mientras que su probabilidad disminuye con la edad del paciente (HR 0,68 por cada 10 años de edad). N1 pacientes eran más jóvenes (edad media 41 años, mediana de 36 años) que los sujetos sin afectación ganglionar (edad media 49 años, la mediana de 52 años, p & lt; 0,001). El tamaño del tumor fue mayor en los pacientes N1 (diámetro medio de 19 mm, diámetro medio de 15 mm) que en sujetos N0 (diámetro medio de 13 mm, diámetro medio de 10 mm, p & lt; 0,001). Sin embargo, no hubo relación entre metástasis LN y
BRAF
estado (p = 0,13), el género (p = 0,29) y la invasión vascular (p = 0,18).
El análisis multivariado
Se intentó realizar el análisis multivariante. Sin embargo, como se ha descrito anteriormente, en el subgrupo de pacientes sin metástasis ganglionares (N0) no hubo ningún caso individual de la recaída del cáncer, por lo que el análisis de la asociación con los parámetros clínicos y
BRAF
estado en el ajuste multivariante era imposible si hay metástasis ganglionares se han considerado una variable en el modelo. Al mismo tiempo, tanto en nuestro grupo y otros estudios la importancia pronóstica del estado ganglionar es tan fuerte que este factor no puede ser omitida. Por lo tanto, hemos intentado analizar y visualizar los datos por el método CART. Aunque los subconjuntos son demasiado pequeños para proporcionar asociaciones significativas, podría tenerse en cuenta que tanto la infiltración de estado y de la cápsula tiroidea nodal proveer independientemente alguna información significativa sobre la recaída. El riesgo de recaída es ligeramente más alta en
BRAF
pacientes -mutated en comparación con
BRAF
pacientes de tipo salvaje, a pesar de las pequeñas diferencias no son significativas en estos pequeños subconjuntos (figura 4).
se dan los números de los pacientes, la proporción de barras es proporcional al número de pacientes.
Cuando multivariado de regresión de Cox se realizó en el subgrupo de pacientes N1 sólo la invasión cápsula tiroidea estaba influyendo en el riesgo de recaída (RR 5,1, p = 0,014). No se encontró asociación de
BRAF
estado se encontró en el análisis multivariante en este subgrupo N1.
Discusión
En la actualidad, hay opiniones contradictorias sobre el papel de
BRAF
mutación como un predictor de riesgo en PTC. En nuestro estudio el impacto pronóstico de
BRAF
mutación en un grupo de pacientes con CPT principalmente en etapa temprana es débil y no puede ser detectada. Su importancia pronóstica ha sido un tema de debate desde hace 10 años [7,10,12,14,22,23,25,26,30,31]. Debido a la tasa de mortalidad relativamente baja en PTC, especialmente en casos avanzados bajas con excelentes resultados de la terapia, la mayoría de los estudios se centran en la relación entre el
BRAF
estado y la supervivencia libre de enfermedad [7,23,25,32, 33]. Kebebew a
al
. [7] demostró que
BRAF
mutación se asoció independientemente con la enfermedad recurrente y persistente. En el análisis multivariante, la presencia de
BRAF
de mutación y la metástasis LN influenciada independientemente resultado desfavorable. En contraste con su estudio, no observamos el impacto de
BRAF
estado de DFS, sin embargo, nuestro estudio demostró una correlación significativa entre los malos resultados y el estado de LN o invasión extratiroidea.
A pesar de la asociación de
BRAF
con mal pronóstico no se observó en el presente estudio, numerosos informes muestran la influencia de
BRAF
mutación en el pronóstico de los pacientes, incluso en el bajo riesgo de PTC [12,30,31 , 34]. Este hallazgo es especialmente importante ya que la mayoría de los PTCs se diagnostican actualmente en una etapa de baja. También en nuestro estudio, casi el 75% de los pacientes eran T1-T2 en el momento del diagnóstico.
Sin embargo, numerosos documentos no demuestran una correlación entre el
BRAF
mutación y el pronóstico [21,35, 36], incluyendo los estudios realizados en poblaciones de Corea y Japón, donde la incidencia de
BRAF
mutación es mayor que en Europa y los EE.UU. (70-80%) [10,18,35,37-39] .
las diferencias entre los datos publicados podrían estar relacionados con el tamaño de la cohorte, el tiempo de seguimiento, la tasa de recaída y algoritmos de tratamiento distintas en determinados países. Por ejemplo, en un estudio que incluyó a 110 pacientes con CPT, el seguimiento fue relativamente corto (8 meses) y sin impacto de
BRAF
mutación en la etapa del cáncer y el pronóstico se ha demostrado [40]. En nuestro grupo solo 5 recaídas (42%) se produjeron durante los primeros 8 meses de observación, por lo tanto, esa duración puede limitar la posibilidad de extraer conclusiones. Por el contrario, no hay recaídas se produjeron en nuestro grupo después de 5 años, lo cual es consistente con buen resultado por lo general de PTC etapa temprana.
Según el país, las recomendaciones nacionales varían con referencia a la extensión de la cirugía, especialmente indicaciones a procedimientos preventivos disección cervical central y tratamiento con yodo radioactivo adyuvante [41-44]. Nuestra población, fue sometido a una tiroidectomía total con disección cervical central rutina, seguido de tratamiento con yodo radioactivo adyuvante y la supresión de la hormona tiroidea. Después de un seguimiento de 7 años, el índice de recaída fue de sólo el 5,2% (12/233) en toda la cohorte y el 5,5% (7/127) de los pacientes BRAF (+). El tratamiento inicial intensiva podría ser una posible razón para explicar por qué ninguna asociación de
BRAF
mutación se encontró que los pacientes con peor pronóstico fueron sometidos a toda modalidad de tratamiento. Por otra parte, una considerable mayoría de los tumores de bajo avanzado no permitió demostrar una menor sensibilidad a la terapia con yodo radiactivo en BRAF (+) pacientes.
En nuestro estudio el principal factor de riesgo importante en la SSE fue LN estado. Recientemente se ha prestado más atención a la importancia del avance de la enfermedad nodular para el pronóstico de los pacientes con CPT [45]. Es bien sabido que la mayoría de los casos de recidiva local no son yodo radiactivo-ávido metástasis LN [5,7]. Por lo tanto, algunos autores tratan de encontrar ninguna correlación entre el
BRAF
mutación y el riesgo de afectación LN [5,9,11,12,46,47]. Por desgracia, no se observó una relación significativa entre la
BRAF
estado de la mutación y la LN. Sólo una tendencia leve e insignificante hacia un aumento de la tasa de recaída se observó cuando la presencia de
BRAF
mutación se considera con referencia a las metástasis y la invasión LN extratiroidea. Sin embargo, Joo et
al
. [13] observaron (tanto en univariante y multivariante) una asociación entre el
BRAF
mutación y un mayor riesgo de metástasis centrales LN cuello. Los autores concluyen que
BRAF mutación
diagnosticados por PAAF debe considerarse un factor que influye en la extensión de la cirugía. Otros autores también reportaron una relación similar entre los
BRAF
mutación y el riesgo de metástasis LN y sugirió utilizar esta mutación como factor pronóstico [9,11,18,36]. En contra de estos informes, hay algunos documentos que, como en nuestro análisis, no se confirmó ninguna asociación de
BRAF
mutación y otros factores de riesgo, incluyendo metástasis LN [15,21,25,38,46]. Esta discrepancia requiere un estudio prospectivo, sin embargo, la viabilidad de un ensayo de este tipo, aunque cuestionable se ha demostrado [48]. Paradójicamente, en general, buen pronóstico en el PTC y su curso clínico de larga data obstaculice de manera significativa la búsqueda de una respuesta inequívoca en relación con la optimización de una estrategia terapéutica. En 2012, un intento de estimar el número adecuado de pacientes necesarios para llevar a cabo un estudio multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, con referencia a la disección cervical central profiláctica se llevó a cabo por la ATA. Tal estudio requeriría cerca de 6 000 pacientes y al menos 7 años de seguimiento, que se considera un objetivo inalcanzable [49].
Los meta-análisis, que implica grandes poblaciones de PTC, constituye una forma indirecta de resolver este problema [5,27]. En 2007, Lee et
al
. analizó 12 estudios y concluyó que
BRAF
mutación fue un biomarcador pronóstico útil asociado con la enfermedad avanzada, la invasión extratiroidea y subtipo histológico [50]. A continuación, en 2012 Li et
al
. revisado 32 estudios y encontró que
BRAF mutación
correlacionada con factores de mal pronóstico, tales como metástasis LN, estadio avanzado, la invasión extratiroidea, tamaño del tumor, el sexo masculino y subtipos histológicos. Sin embargo, los autores no analizaron la influencia de
BRAF
mutación en el pronóstico de PTC [51]. En 2013, Xing et
al
. en un gran estudio multicéntrico retrospectivo demostró que la presencia de
BRAF
mutación se asoció significativamente con la mortalidad relacionada con el cáncer, pero esta asociación no era independiente de otros factores de riesgo, debido a una baja mortalidad global en pacientes con CPT [27 ]. Además, Xing et al. en 2015 demostrado su asociación con una peor probabilidad libre de recidiva y mayor riesgo de recaída PTC. Los autores también observaron el mayor riesgo de recurrencia con la coexistencia de las mutaciones y cuello metástasis LN [28]. Cabe destacar que la población experimental de este estudio (88 pacientes) se incluyó en estos análisis [29]
.
El argumento más importante contra un papel pronóstico independiente de
BRAF
mutación [10 , 25,36] se refiere a su incidencia global en PTC (alrededor de 30 a 80%) a la frecuencia de los pacientes de pronóstico precario (no más de 20%). De hecho,
BRAF
mutación no es probable que un solo conductor del fenotipo agresivo PTC y puede influir en el escenario y tratamiento de enfermedades. Teniendo en cuenta la complejidad de la interacción entre el estadio de la enfermedad y el tratamiento, el análisis retrospectivo de cohortes de pacientes puede ser gravemente sesgada si estas cohortes no fueron manejados en el patrón unificado. Por otra parte, los futuros estudios retrospectivos deben orientarse hacia las poblaciones uniformes de los pacientes, tanto en el contexto de la extensión de la enfermedad y el tratamiento aplicado.
De hecho, los resultados de los meta-análisis confirma el papel de
BRAF
mutación como un factor pronóstico independiente [27,28] no están en contraste con los resultados obtenidos en nuestro estudio. El número relativamente bajo de pacientes con recaída del cáncer en nuestra cohorte se opone a conclusiones definitivas, aunque se observa una tendencia leve e insignificante hacia el aumento de la tasa de recaída cuando
BRAF
mutación se considera con referencia a las metástasis y la invasión LN extratiroidea. Sin embargo, decidimos informar de estos datos que el sesgo hacia la publicación-informe positivo [52,53] también puede influir en los resultados de los metanálisis.
Teniendo en cuenta los conocimientos actuales y de una pregunta formulada por Puxeddu [2] si estamos listos para implementar la evaluación rutinaria de
BRAF
mutación en una práctica clínica, que hacen hincapié en la importancia de la investigación sobre el papel de los
BRAF
V600E
mutación en el contexto de otros factores de pronóstico [5,25,30]. Teniendo en cuenta las opiniones equívocos [5,12,18,20,31], en el momento en que este marcador por sí mismo no dictará las decisiones clínicas.
Los estudios, que une la importancia de
BRAF mutación y
otros factores pronósticos moleculares, tales como
TERT
mutaciones o perfil miARN se han publicado recientemente [54-57]. Una observación muy interesante y prometedora se realizó por Xing et al. [58]. Estos autores demostrado que la co-existentes
BRAF
V600E y
de TERT
mutaciones C228T fueron más comúnmente asociados con alto riesgo características clínico-patológicas de PTC y tal coexistencia puede mejor definir PTC con los resultados desfavorables, proporcionando implicaciones pronósticas y terapéuticas únicas. Por lo tanto, la comprensión de la complejidad de PTC probablemente aumentará en el tiempo y nuevos parámetros puede modificar el enfoque diagnóstico de PTC.
Conclusiones
Para concluir, el riesgo de recurrencia de PTC está relacionada con la presencia de metástasis y la invasión LN extratiroidea. La relación entre el
BRAF
mutación y la recaída del cáncer en la población PTC principalmente bajo el escenario no es significativo. Una alta prevalencia de
BRAF
mutación, en contraste con la tasa de recaída muy bajo en el grupo analizado sugiere que a principios de PTC
BRAF
mutación puede ser sólo uno de los factores pronósticos moleculares potenciales y no puede ser utilizado como un único determinante del pronóstico.
Apoyo a la Información sobre Table S1. . Los pacientes información
doi: 10.1371 /journal.pone.0132821.s001 gratis (TXT)
Reconocimientos
Reconocemos la ayuda de Arkadiusz Badziński, un traductor, en la preparación de este manuscrito.