Extracto
Antecedentes
MiRNAs son importantes reguladores de diferentes procesos biológicos, incluyendo tumorigénesis. MiR-210 es un posible factor pronóstico para la supervivencia en pacientes con cáncer de acuerdo a investigaciones clínicas anteriores. Se realizó una revisión sistemática y meta-análisis para resumir la importancia del aumento de la expresión de miR-210 en el pronóstico de los cánceres que se indican.
Metodología /Principales conclusiones
La presente revisión sistemática y meta-análisis de 16 investigaciones incluyeron 1809 pacientes con 7 diferentes tipos de cánceres de 7 países, y tuvo como objetivo explorar la asociación entre la expresión de miR-210 y la supervivencia de pacientes con cáncer. La sobreexpresión de miR-210 puede predecir la supervivencia global pobre (OS, HR = 1,33 IC del 95%: 0,85 a 2,09,
P = 0,210
), pero el efecto no fue significativo. Mientras que el efecto predictivo sobre la supervivencia libre de enfermedad (DFS, HR = 1,89; IC del 95%: 1,30 a 2,74,
P
= 0,001), la supervivencia libre de progresión (PFS, HR = 1,20; IC del 95%: 1,05 a 1,38,
P
= 0,007) y la supervivencia libre de recaída (RFS, HR = 4,42 IC del 95%: 2.14 a 9.15,
P
= 0,000) en los pacientes con cáncer de mama, la cabeza primaria y el carcinoma de células escamosas del cuello (CECC), cáncer renal, sarcoma de tejidos blandos, osteosarcoma pediátrico, cáncer de vejiga o glioblastoma era cierta. El análisis de subgrupos mostró el efecto predictivo limitado de sobre-expresado miR-210 en el sistema operativo del cáncer de mama (HR = 1,63 IC del 95%: 0,47 a 5,67,
P = 0,443
), el cáncer de la SSE (CRI = 2,03 mama, IC del 95%: 0,90 a 4,57,
P = 0,088
), sarcoma de OS (HR = 1,24 IC del 95%: 0,20 a 7,89,
P = 0,818
) y OS cáncer renal (HR = 1,16; IC del 95%: 0,27 a 4,94,
P = 0,842
)
Conclusiones /Importancia
Esta revisión sistemática y meta-análisis sugiere que el miR-210 tiene. un efecto predictivo sobre la supervivencia de los pacientes con tipos de cáncer estudiados como un índice por la supervivencia libre de enfermedad, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia libre de recaída. Mientras que el efecto predictivo sobre la supervivencia global, la supervivencia global del cáncer de mama, la supervivencia libre de enfermedad de cáncer de mama, la supervivencia global y la supervivencia global del sarcoma cáncer renal no fue estadísticamente significativa
Visto:. Wang J, J Zhao, Shi M, Ding Y, Sun H, Yuan F, et al. (2014) elevada expresión de miR-210 predice la baja supervivencia de pacientes con cáncer: una revisión sistemática y meta-análisis. PLoS ONE 9 (2): e89223. doi: 10.1371 /journal.pone.0089223
Editor: Irina Lebedeva V., Universidad de Columbia, Estados Unidos de América
Recibido: 14 Octubre, 2013; Aceptado 17 de enero de 2014; Publicado: 20 Febrero 2014
Derechos de Autor © 2014 Wang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el comandante militar de Medicina S & amp; T Proyecto de PLA para el "Plan Quinquenal de Reyes" (AWS11C004), y el Programa Clave del "Plan Quinquenal de Reyes" para los médicos Desarrollo de la Ciencia de PLA (BWS11R02). El donante no tiene sitio web adecuado para publicar. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
microARNs son una clase de pequeños ARN no codificantes de aproximadamente 21 nucleótidos de longitud, que regulan el 30% de los genes humanos a nivel post-transcripción y posteriormente afectan a los procesos biológicos de células. Han sido identificados para reprimir las traducciones y /o promover las degradaciones de sus ARNm diana uniéndose específicamente a las regiones 3 'no traducidas de los ARNm [1]. Un montón de trabajos han confirmado el importante papel de los miRNAs en la regulación de la proliferación celular, la diferenciación, la apoptosis, el metabolismo, el desarrollo y la inmunidad, ya que su primer descubrimiento en 1993 [2].
En 2002, una investigación ha representado una disminución de expresión miARN-15a y miRNA-16-1 en células B leucemia linfocítica crónica, que fue la primera evidencia de una asociación entre miARN y el cáncer [3]. Después de eso, los diferentes grupos describen los perfiles de expresión de los genes miARN en diversos tipos de cáncer [4]. Ahora es ampliamente aceptado que la función de miRNAs como supresores de cáncer u oncogenes.
miR-210 es un conocido miARN inducibles por hipoxia que expresan en una amplia gama de células. Es un factor clave que implica en la proliferación celular, la respiración mitocondrial, la reparación del ADN, la biología vascular y la angiogénesis [5]. Desde el año 2007 [6], [7], una serie de trabajos han demostrado el efecto pronóstico de miR-210 en diferentes tipos de cáncer, como el cáncer de mama [8], el cáncer epitelial de ovario [9], el linfoma difuso de células B grandes [10 ], los cánceres de pulmón [11], los adenocarcinomas de páncreas [12], los cánceres de riñón [13] y así sucesivamente. La mayor parte de las investigaciones revelaron una elevada expresión de miR-210 en tejidos de cáncer en comparación con los tejidos normales, y que hace referencia a un resultado pobre supervivencia [8], [11], [14], [15], [16], [ ,,,0],17], [18], [19], [20], [21]. Sin embargo, todavía hay informes que muestran los resultados insignificantes o opuestos [8], [9], [10], [14], [22], [23], [24]. Por lo tanto, es esencialmente necesario para llevar a cabo una revisión sistemática y meta-análisis para resumir los resultados globales publicados, y obtener una mejor comprensión sobre el significado de la expresión de miR-210 en el pronóstico de los pacientes con cáncer.
el presente estudio, se recogieron las literaturas afines globales para llevar a cabo una revisión sistemática y meta-análisis, y el riesgo de aumento de la expresión de miR-210 para la supervivencia de los pacientes con cáncer se evaluó con éxito.
Materiales y Métodos
Este meta-análisis se llevó a cabo totalmente siguiendo las directrices del informe que preferían Artículos para revisiones sistemáticas y meta-análisis (PRISMA) 2009 Lista de verificación (http://www.prisma-statement.org/statement.htm) y metanálisis de Estudios observacionales en grupo Epidemiología (MOOSE) [25]. La lista de verificación PRISMA 2009 y ALCES Lista de verificación para nuestro estudio se muestran en la Lista de verificación de los materiales complementarios (S1 y S2) guía Lista de verificación
Identificación de Estudios elegible
sistemática y cuidadosamente realizaron búsquedas en la línea Pubmed (http.: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) y Embase (http://www.embase.com/home) a partir de 1993 al 4 de diciembre, 2013 para recoger las literaturas relacionadas, utilizando "miR-210 y el cáncer", "miR-210 y carcinoma", "miR-210 y el tumor", "miR-210 y neoplasia" como palabras clave, respectivamente. Hemos establecido ninguna limitación en la búsqueda avanzada de las bases de datos de ambos. Todos los resultados de búsqueda fueron revisados por ir a través de los títulos y los resúmenes. Las duplicaciones se retiraron directamente. Los registros fueron elegibles si cumplen los siguientes criterios: (i) que estudiaron pacientes con cualquier tipo de carcinoma; (Ii) que miden la expresión de miR-210 en el tejido canceroso o suero; y (iii) que investigaron la relación entre el nivel de expresión de miR-210 y el resultado de supervivencia
Los artículos fueron excluidos de acuerdo con los siguientes criterios:. (i), comentarios, resúmenes de conferencias, cartas o estudios de laboratorio, (ii ) con sólo la expresión de un conjunto de miRNAs que no sean uno separado, (iii) la falta de información clave o no se puede estimar de recursos humanos por los datos que se muestran
.
En caso de múltiples informes sobre el mismo ensayo, se seleccionaron el que tiene más detalles para el metanálisis. Las referencias de los informes seleccionados también fueron revisados por los posibles estudios elegibles. En cuanto a los artículos sin datos esenciales, enviamos solicitud a los autores por correo electrónico, y sólo clasificamos el que tiene suficientes datos proporcionados.
Información de los informes elegibles, tales como títulos, resúmenes y textos completos era independiente y cuidadosamente identificadas por tres revisores (Wang, Shi y Ding). Zhao y Sun comprobado estos artículos extraídos para un segundo tiempo. Estos revisores (Wang, Shi, Ding, Zhao y Sun) discuten para resolver cualquier desacuerdo o consultados con los colaboradores de alto nivel (Zou y Yuan).
Evaluación de la Calidad
se evaluaron
Todos los estudios incluidos de acuerdo a la lista de verificación de la revisión crítica del Centro Cochrane holandés propuesto por ALCE [25]. Los puntos más importantes son las siguientes: (i) la información suficiente de la población de estudio, (ii) la información suficiente del carcinoma, (iii) descripción clara del diseño del estudio, (iv) descripción clara de la evaluación de resultados, (v) descripción suficiente del MIR -210 medición, (vi) descripción clara de corte de miR-210 y (vii) período suficiente de seguimiento. Se excluyeron los estudios sin mencionar todos estos siete puntos.
Extracción de datos y conversión de
Los datos se extrajeron de forma independiente en los formularios de recogida de datos estandarizados. Los datos extraídos incluyeron los siguientes datos: (i) Información de la publicación: en primer lugar del apellido del autor y año de publicación; (Ii) las características de los pacientes: tamaño de la muestra, la enfermedad, estadio de la enfermedad, el tipo histológico y el seguimiento; (Iii) la medición de miR-210 y el valor de corte; y (iv) recursos humanos de elevada miR-210 para la supervivencia global (SG), la supervivencia libre de recurrencia (SLR), curso libre de la supervivencia (PFS), la supervivencia libre de enfermedad (DFS), así como sus intervalos de confianza del 95% ( CI) y
P
valores. Si está disponible, las horas con sus IC del 95% y
valores de P fueron recogidas del artículo original o de los correspondientes mensajes de correo electrónico. Si no es así, se calcularon los CRI y sus IC del 95% utilizando los datos de muertes observadas /recurrencias de cáncer, los datos de las muestras en cada grupo o los datos proporcionados por los autores. Si sólo las curvas de Kaplan-Meier estaban disponibles, se extrajeron los datos de los gráficos de supervivencia gráficas y estimamos los CR. Todos los cálculos mencionados anteriormente se basan en los métodos proporcionados por Parmar, MK et al [26] y Tierney, JF et al [27].
Análisis estadístico
La prueba de heterogeneidad de combinarse CRI se llevó a cabo mediante la prueba Q de Cochran y estadística de Higgins de I cuadrado. Un
valor de P Red de & lt; 0,05 y /o I
2 & gt; 50% fue considerado estadísticamente significativo. Se aplicó un modelo de efectos aleatorios (Der Simonian y Laird método) si se observó heterogeneidad, mientras que un modelo de efectos fijos se utilizó en ausencia de heterogeneidad entre los estudios (
P
≥0.05, I
2≤ 50%). Los factores contribuyeron a heterogeneidades se analizaron mediante análisis de subgrupos, la regresión meta o análisis sensible. El sesgo de publicación se evaluó mediante el gráfico en embudo con prueba del indicador del sesgo Egger [28]. Todos los análisis se realizaron utilizando 'STATA: Análisis de datos y software estadístico'. V11
Resultados
Características de los Estudios
Hemos recogido 449 registros de PubMed y Embase desde 1253 en la primaria búsqueda, y excluyó 1283 duplicados de los 1702 registros iniciales. Después de revisar los títulos, los resúmenes, los tipos de publicaciones y textos completos de los restantes 419 registros, 17 registros fueron calificados para el presente estudio. A continuación, las referencias de estos registros calificados fueron revisados manualmente y no se encontró 1 registro adicional [29] y se incluyeron. Se excluyeron dos artículos que demuestran solamente la conclusión sin datos esenciales. Por último, tenemos 16 registros para la revisión sistemática y meta-análisis [8], [14], [17], [19], [20], [22], [23], [24], [29], [ ,,,0],30], [31], [32], [33], [34], [35], [36]. Higo. 1 mostró el diagrama de flujo de la selección de los estudios candidato en nuestro estudio.
La información principal de los 16 artículos se resume en la Tabla 1. Todos los artículos 16 eran de diseño retrospectivo. Los pacientes fueron recogidos 1809 desde el Reino Unido, Alemania, Australia, Grecia, Japón, China y los Estados Unidos. Los pacientes fueron diagnosticados con una variedad de cánceres, incluyendo cáncer de mama, de cabeza primario y el carcinoma de células escamosas del cuello (CECC), cáncer renal, sarcoma de tejidos blandos, osteosarcoma pediátrico, cáncer de vejiga y el glioblastoma. De todos los estudios, 7 se han centrado en el cáncer de mama (n = 955) [8], [17], [19], [29], [32], [33], [36], 3 en el cáncer renal (n = 182) [22], [31], [35] y 2 en el sarcoma (n = 546) [23], [34]. Catorce de los 16 estudios evaluaron la expresión de miR-210 mediante PCR cuantitativa, un método ampliamente utilizado para la cuantificación de los genes miARN. Todos los estudios midieron la expresión de miR-210 en muestras de tumores recogidos excepto una investigación en el suero [33]. Incluso la mayoría investiga media /media preferida como valores de corte, todavía había registros utilizando tercentiles [19], [23], cuartil [8], [14], [33] o el valor máximo de la expresión tejido normal [31] en su lugar. El tiempo de seguimiento varió de 20 meses a 180 meses, y llegó a más de 100 en 11 meses investigaciones. Todos los CR y su IC del 95% en los artículos recogidos se muestran en la Tabla 2. Cuidadosamente resumen todos los detalles del ensayo disponibles en la Tabla 3. En primer lugar, excepto 2 investigaciones mencionadas nada acerca de sus referencias internas, 7 investigaciones utilizaron 1 moleculares como su interna referencias, 3 investigaciones han usado 2 y 4 investigaciones utilizado 3. En segundo lugar, 6 investigaciones fueron la falta de la información del método de análisis de la expresión, 7 investigaciones utilizadas ΔΔCt, 1 ha utilizado el valor de Cp, ha utilizado el valor 1 Cq, y ha utilizado el valor 1 ΔΔCq. En tercer lugar, las expresiones de miR-210 eran bastante diferentes entre sí. Dos investigaciones que no facilitó los niveles de expresión de miR-210, 1 investigación sólo enumeran los
valor de p
, 7 investigaciones utilizadas cambios veces como el nivel de expresión de miR-210, y el resto 6 investigaciones mostraron que el miR 210 nivel de expresión normalizado a sus referencias internas. En cuanto a los métodos de evaluación de riesgos, 2 investigadores utilizaron la regresión univariante, 10 investigaciones utilizaron las curvas de Kaplan-Meier y el resto 4 utilizan múltiple modelo harzard proporcionales de Cox.
resultados del metanálisis
Para los estudios que evalúan SG de los pacientes, un CR agrupado y su IC del 95% se calcularon con un modelo aleatorio debido a la gran heterogeneidad entre los estudios (
P = 0,000
, I
2 = 74,0%). El resultado mostró que el aumento de la expresión de miR-210 puede predecir pobres OS, y el CRI agrupado (IC del 95%: 0,85 a 2,09) 1,33 (Fig. 2a), sin embargo, el efecto no alcanzó el nivel de significación estadística (
P = 0,210
). Como los estudios de pruebas de DFS no eran de la heterogeneidad evidente (
P = 0,144
, I
2 = 39,3%), se utilizó un modelo fijo para poner en común las horas, y el CRI agrupado 1,89 (IC del 95% :. 1,30 a 2,74) (figura 2b) reveló que la sobre expresión de miR-210 predijo significativamente pobres DFS (
P
= 0,001). Para los artículos que informaron PFS (n = 3) y la SSR (n = 2) como sus evaluaciones de los resultados, los resultados de las pruebas de heterogeneidad fueron
P = 0,382
y yo
2 = 0,0% y
P = 0,992
y yo
2 = 0,0%, respectivamente. Por lo tanto, se utilizó un modelo fijo para calcular el CRI agrupado, y el CRI agrupado para la SLP fue de 1,20 (IC del 95%: 1,05 a 1,38,
P
= 0,007) (figura 2b.) Y 4,42 para la SSR ( IC del 95%:.. 2.14 a 9.15,
P
= 0,000) (figura 2b), lo que indica que alto nivel de expresión de miR-210 estaba relacionada a la mala PFS, y peor aún RFS
(A) prueba de supervivencia global. Los datos de supervivencia de 14 registros se combinaron para calcular la supervivencia global. El modelo de análisis de efectos aleatorios mostró el CR agrupado para la supervivencia global es de 1,33 con IC 95% 0,85 a 2,09, y
P
valor es 0.210. datos (B) de supervivencia se presentan como la supervivencia libre de enfermedad, la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia libre de progresión. El modelo de análisis de efectos de corrección se utiliza para calcular los CR agrupados, y los resultados fueron HR (IC del 95%: 1,30 a 2,74,
P
= 0,001) = 1,89 para la DFS, RR de 4,42 (95%: 02.14 a 09.15,
P
= 0,000) para la RFS, y HR CI = 1,20 (95%:. 1,05 a 1,38,
P
= 0,007) para la SSP
también se realizó un análisis de subgrupos en el cáncer de mama, cáncer renal y el sarcoma. En primer lugar, los CR para el sistema operativo (n = 5) y DFS (n = 4) en los artículos relacionados con el cáncer de mama se agruparon. Como una evidente heterogeneidad (
P = 0,000
y yo
2 = 82,3%) existía en estas investigaciones de sistema operativo, se utilizó un modelo aleatorio para poner en común los CR. El HR combinado, (IC del 95%: 0,47 a 5,67,
P = 0,443
) 1,63 (Fig. S1) indicó que se expresa sobre-miR-210 no podría predecir con precisión pobre SG de los pacientes con cáncer de mama. Se utilizó un modelo aleatorio para calcular la frecuencia cardíaca combinada para DFS, ya que no había heterogeneidad (
P = 0,061
y yo
2 = 59,3%). El CR agrupado (IC del 95%: 0,90 a 4,57,
P = 0,088
) 2,03 (Fig. S2) mostró miR-210 fue un predictor potencial de los pobres DFS en el cáncer de mama. En los 3 artículos sobre el cáncer renal utilizando OS para evaluar el resultado, la heterogeneidad fue significativa (
P = 0,016
y yo
2 = 76,0%) de cálculo, y el modelo aleatorio producido la HR combinada como 1.16 ( IC del 95%: 0,27 a 4,94,
P = 0,842
) Fig. S1), lo que implica la asociación entre la sobre-expresado miR-210 y pobres OS no fue significativa en el cáncer renal. Alta heterogeneidad (
P = 0,005
y yo
2 = 87,3%) se confirmó en 2 informes utilizando OS como valor de evaluación de los resultados del sarcoma, y la HR combinado alcancé 1,24 (IC del 95%: 0,20 a 7,89,
P = 0,818
) (Fig. S2) mediante el cálculo con un modelo aleatorio. Por lo tanto, la sobre-expresado miR-210 no puede predecir exactamente un peor pronóstico de los pacientes con sarcoma.
Análisis: Resultados de la heterogeneidad
evidente heterogeneidad de los sujetos se encontró en 5 de los 8 grupos de análisis (SG para todo,
P Hotel & lt; 0,05, I
2 = 72,0%; OS para el cáncer de mama,
P = 0,000
y yo
2 = 82,3%; OS para el cáncer renal ,
P = 0,016
y yo
2 = 76,0%; DFS para el cáncer de mama,
P = 0,061
y yo
2 = 59,3%, y el sistema operativo para el sarcoma, P = 0,005 y
2 = 87,3%). Los más posibles fuentes de heterogeneidad también se analizaron mediante diferentes métodos. Por un lado, ya la heterogeneidad del grupo de análisis de supervivencia global (14 estudios) fue evidente (
P Hotel & lt; 0,05 y I
2 = 72,0%), se dividió a los 14 estudios en 3 cáncer específica del tipo de grupos de análisis (5 estudios sobre el cáncer de mama, 3 estudios para el cáncer renal y 2 estudios sobre el sarcoma). La heterogeneidad fue aun puede verse en las 3sub-grupos, por lo que el tipo de cáncer no se podría explicar la heterogeneidad exclusivamente en el grupo de análisis del sistema operativo. Por otro lado, se realizó una metarregresión para evaluar los posibles factores responsables de la heterogeneidad evidente. Como resultado, el año de publicación (
P = 0,075
), valores de corte (
P = 0,228
), los pacientes origen (
P = 0,252
), el riesgo método de evaluación (
P = 0,275
), el tiempo de seguimiento (
P = 0,280
), el tipo de cáncer (
P = 0,453
), tamaño de la muestra (
P = 0,944
) contribuyó a la heterogeneidad en un grado u otro. Para los grupos con menos de 10 estudios (metaregresión no es adecuado para buscar las fuentes de heterogeneidad), se realizó un análisis de sensibilidad. En el grupo de análisis del sistema operativo para el cáncer de mama, la heterogeneidad fue significativa (
P = 0,000
y yo
2 = 82,3%). Cuando estudio Camps fue retirado de análisis, la heterogeneidad se convirtió en insignificante (
P = 0,228
y yo
2 = 30,7%). Por lo tanto, llegamos a la conclusión de que el estudio de Camps fue el responsable de la heterogeneidad. En otros 2 grupos de análisis, Camps, el estudio de Wotschofsky fueron los responsables de la heterogeneidad del grupo de análisis DFS para el cáncer de mama y el grupo de análisis del sistema operativo para el cáncer renal, respectivamente.
Publicación Bias
Por último, la publicación sesgo de los estudios incluidos se evaluó mediante gráficos de embudo y pruebas de Egger. Como se muestra en la Fig. 3, los gráficos de embudo eran casi simétrica. En OS, DFS y meta-análisis de la SLP, el
P
valores de intercepciones de regresión de Egger fueron 0,973, 0,578 y 0,378, respectivamente. Por lo tanto, no hubo evidencia de sesgo de publicación significativo en nuestra meta-análisis.
Discusión
miR-210 es un miARN relacionados con la hipoxia ampliamente estudiado, mientras que la hipoxia es un proceso fisiopatológico importante en el cáncer sólido. Las investigaciones revelaron que la expresión de miR-210 se elevó en una variedad de tumores sólidos, incluyendo cáncer de mama, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de páncreas, tumores orales, cáncer hepatocelular (HCC), carcinoma adrenocortical (ACC ), cáncer de colon, cáncer de ovario, glioblastoma, melanoma maligno y cáncer de células renales. Sin embargo, también se informó de la baja regulación de miR-210 en los tejidos del esófago carcinoma de células escamosas humanas (CECA) y las líneas celulares derivadas [37], [38], [39], [40].
transcripcionalmente regulados por el factor inducido por hipoxia (HIF), miR-210 controla la respuesta celular a la hipoxia [5] y, en cierto modo, ayuda a las células a adaptarse a la hipoxia. La hipoxia impulsada miR-210 se dirige directamente a E2F3 para inhibir la proliferación celular en varias líneas celulares, incluyendo queratinocitos, células de cáncer de ovario y células de riñón embrionario humano [9], [41], [42]. E2F3 podría promover la proliferación celular, permitiendo la progresión del ciclo celular de G1 a la fase S y el inicio de la replicación del ADN [43], [44], [45]. Las investigaciones en los tejidos de cáncer y células [41], [42] han demostrado miR-210 podría inhibir la proliferación celular a través de un receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 1 -como mecanismo (FGFR) (FGFRL1) dependiente desde FGFRL1 promueve la proliferación celular, facilitando la progresión del ciclo celular. Homeobox A1 (HOXA1) es también un objetivo de miR-210, y la sobre expresión de HOXA1 no sólo induce la activación de p44 /42 MAP quinasa para apoyar la proliferación celular sino también revirtió el efecto inhibidor de miR-210 en el crecimiento celular. Por lo tanto, el miR-210 podría inhibir la proliferación celular a través de la orientación HOXA1 [46], [47]. Sin embargo, expresó sobre el miR-210 podría inhibir la muerte celular, la promoción de la supervivencia celular mediante la supresión de BCL2 /adenovirus E1B de 19 kDa proteína 3 (BNIP3) proteínas que interactúan en las células progenitoras neuronales (CPN) [48]. La expresión elevada miR-210 también podría aumentar las tasas de supervivencia junto con la actividad de ERK en las células madre mesenquimatosas humanas (hMSC) con hipoxia [49] Akt y. Además, miR-210 se encuentra que es uno de los componentes responsables de radioresistance en cáncer de pulmón de células H1975 líneas humanos [50]. Lo que también Debemos notado es que, por la orientación MNT, un antagonista de MYC, miR-210 promueve la progresión del ciclo celular en células transformadas tales como las células de cáncer de colon y células de cáncer cervical [51]. Esta contradicción sugiere un efecto orientada al contexto celular de miR-210, y es apoyado por nuestros datos como los CR variar con diferentes tipos de cáncer.
miR-210 deprime el metabolismo mitocondrial por la orientación de hierro y azufre conjunto de clúster homólogo 1 /2 (ISCU 1/2), que cataliza el ensamblaje de [4Fe-4S] y [2Fe-2S] racimos Fe-S para apoyar las funciones mitocondriales [52], [53]. Además, el montaje de la citocromo oxidasa de la proteína-10 (COX-10) y succinato deshidrogenasa subunidad D (SDHD) son todos los objetivos de miR-210 [53], [54]. Así que miR-210 puede ser un potente inhibidor de la respiración mitocondrial por la orientación ciclo TCA y actividad de la cadena de transporte de electrones, y esto abajo de ajuste de oxidación de la glucosa puede disminuir el daño de la hipoxia, una angiogénesis inducir condición en tumores sólidos. Por otro lado, a lo largo expresó miR-210 contribuye a la angiogénesis después de la isquemia cerebral mediante la activación de la ruta de señalización Notch [55], mientras que inhibidor de miR-210 abroga y 210 imitador recapitula los efectos pro-angiogénicos por tratamiento con VEGF en las células CD34 post-expansión + [56].
miR-210 fue informado recientemente para detener la reparación del ADN uniéndose directamente a los 3 'UTR de RAD52 [57], una proteína que fija el ADN de doble filamento romper, repara lagunas ADN de cadena sencilla y facilita la invasión RAD51 mediada durante la recombinación homóloga [58], [59]. Por otro lado, miR-210 promueve la angiogénesis mediante la inhibición de A3 ephrin (EFNA3) [60], [61], o de orientación directamente en la proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP1B) [61], [62]. Bianchi et al. informó de una unión al ADN de drogas, mitramicina, promueve la diferenciación eritroide, inducida por la expresión de miR-210 en las células progenitoras eritroides [63]. Otro informe [64] mostró miR-210 promueve la proteína morfogenética ósea (BMP) inducida por la diferenciación osteoblástica a través de la orientación ACVR1B. Además, el miR-210 es compatible con la supervivencia de células madre bajo condiciones de hipoxia se demostró [65].
Hasta ahora, los resultados experimentales de laboratorio revelan que el miR-210 puede ser esencial para las células cancerosas a la supervivencia. En este meta-análisis, llegamos 8 horas combinados de 1697 pacientes con 7 diferentes tipos de cáncer reportados por 15 investigadores de 7 países. En conclusión, la sobre-expresión de miR-210 predijo una baja supervivencia de los pacientes con cáncer. Nuestro resultado del análisis fue consistente con un metanálisis anterior [66] sobre el miR-210 nivel de expresión y la supervivencia de los pacientes de cáncer de mama. En el análisis anterior, un CR agrupado del sistema operativo de sólo 4 registros fue 3,39 (IC del 95%: 2,04 a 5,63,
P Hotel & lt; 0,05) para los cánceres de mama, pero el autor asigna erróneamente a la AR para RFS a los recursos humanos para el sistema operativo en la investigación de Toyama [19]
.
a pesar de que el efecto predictivo de miR-210 se demostró estadísticamente, se debe entender cuidadosamente por las siguientes razones. En primer lugar, aunque el combinado de recursos humanos para el sistema operativo fue de 1,62, teniendo en cuenta su valor P de 0,05, el efecto predictivo no era muy fuerte. Mientras que las horas de DFS, PFS, RFS, DFS para el cáncer de mama y el sistema operativo para el sarcoma varió de 1.20 a la 4.42 todos los valores de p & lt; 0,015, pero el número de investigaciones para el cálculo de CRI fueron todos ≤5. En segundo lugar, sólo se incluyeron los artículos en Inglés, en sentido estricto, esto podría dar lugar a la señorita de investigaciones elegibles publicados en otros idiomas. En tercer lugar, varios CRI se calcularon sobre la base de los datos extraídos de la curva de supervivencia, y esto puede traer errores aunque pequeña. En cuarto lugar, se agruparon los CRI de diferentes artículos con diferentes valores de corte debido a los métodos limitaciones. No hemos podido establecer una línea de base refiriéndose a miR-210, ya sea alta expresión. La información de los estudios incluidos reveló que la heterogeneidad podría atribuirse a las diferencias en los años de publicación, los tipos y etapas de los cánceres, los tamaños de las muestras, los valores de corte de miR-210, las duraciones de seguimiento y los métodos de evaluación de riesgos. Se realizó el análisis de subgrupos, metaregresión y análisis sensibles para descubrir las posibles fuentes de heterogeneidad. Por lo que estos factores y los estudios deben ser pagados más atención a cuando se tomaron las conclusiones relativas a bajo consideración. Debido a las diferencias podrían tener un efecto de confusión residual dentro de los estudios relativos, hemos tratado de minimizar el efecto mediante el uso de un modelo de efectos aleatorios. Además, aunque no se detectó sesgo de publicación significativo en el meta-análisis, el tamaño de los registros no era lo suficientemente grande como para asegurar la conclusión. Dos investigaciones [8], [33] sobre el cáncer de mama recogieron sus muestras de pacientes después de un período de tratamiento, 3 investigaciones sobre la CECC, cáncer de mama, cáncer de vejiga [14], [17], [24] hicieron hincapié en que sus muestras se obtuvieron de los pacientes no tratados, mientras que el resto 11 investigaciones [19], [20], [22], [23], [29], [30], [31], [32], [34], [35], [ ,,,0],36] no mencionó exactamente este problema. Teóricamente, los tratamientos pueden influir en la expresión de miR-210 en muestras de cáncer, sin embargo, ninguna de las investigaciones que se refiere el efecto del tratamiento en horas o miR-210 expresión, y no hay ninguna conclusión se puede extraer de acuerdo con los datos actuales.
Hasta la fecha, los miRNAs han sido ampliamente considerado como supresor de oncogenes /cáncer, sin embargo, hay que destacar varias preocupaciones. (I) Oncogénesis era un proceso complicado en nuestros cuerpos que implican numerosas vías moleculares, y teniendo en cuenta esto, un conjunto de miRNAs puede representar con mayor precisión el pronóstico del cáncer. (Ii) A falta de norma sistémica de miRNAs o una referencia estándar miARN hacía difícil explorar su aplicación clínica. Por ejemplo, en las investigaciones incluidos, se utilizaron diferentes valores de corte para estratificar el miR-210 niveles de expresión. No está claro si cada tipo de cáncer es dueño de su valor de corte específico del individuo miARN, o comparte el mismo punto de corte con los demás. (Iii) A pesar de que varias investigaciones habían informado de la posible función de miRNAs en la quimioterapia /radioterapia [67], [68], [69], la eficacia y la viabilidad de las terapias miARN, como interferir la expresión de los genes miARN específico o un conjunto de ellos, y evaluar el efecto secundario, todavía necesitan ser investigados. (Iv) La mayor parte de las investigaciones incluidas detectó la expresión de los genes miARN en muestras de tejido de cáncer, y que sin duda se correspondía con la idea de la clínica actual estándar de oro para el diagnóstico determinista. Una detección simultánea de miARN en el suero puede dar más información acerca de la respuesta de acogida y el pronóstico a pesar de las muestras de tejido de cáncer representan el estado del tejido de cáncer de forma más adecuada que las muestras de suero hacen.
Conclusión
Esta meta el análisis resume las investigaciones mundiales sobre la relación de la expresión aberrante de miR-210 y supervivencia de los pacientes de cáncer, y aclaró que la sobre expresión de miR-210 en varios tipos de cáncer no condicionar la supervivencia de los pacientes. Dada la limitación del análisis actual, se debe tener cuidado para apreciar la conclusión, y se necesitan más investigaciones clínicas a declarar la asociación entre el miR-210 y el pronóstico del cáncer, así como la eficacia de las terapias.
Información de Apoyo
Figura S1.
El análisis de subgrupos: Forrest parcelas de los estudios que evalúan los cocientes de riesgos de alta expresión de miR-210 en comparación con baja expresión en el análisis de subgrupos. El modelo de efectos aleatorios se utiliza para poner en común los CR. En cuanto a la supervivencia global del cáncer de mama, HR = 1,63 (IC del 95%: 0,47 a 5,67,
P = 0,443
), la supervivencia global para el cáncer renal, el RR de 1,16 (95%: 0,27 a 4,94,
P = 0,842
)
doi:. 10.1371 /journal.pone.0089223.s001 gratis (TIF)
figura S2.
El análisis de subgrupos: Forrest parcelas de los estudios que evalúan los cocientes de riesgos de alta expresión de miR-210 en comparación con baja expresión en el análisis de subgrupos. El modelo de efectos aleatorios se utiliza para poner en común los CR. En cuanto a la supervivencia global para el sarcoma, HR (IC del 95%: 0,20 a 7,89; p = 0,818) = 1.24, la supervivencia libre de enfermedad en el cáncer de mama, HR = 2,03. (IC del 95%: 0,90 a 4,57; p = 0,088)
doi: 10.1371 /journal.pone.0089223.s002 gratis (TIF)
Lista de verificación S1.
Preferido de Información Artículos para revisiones sistemáticas y meta-análisis (PRISMA) 2009 Lista de verificación
doi: 10.1371. /journal.pone.0089223.s003 gratis (DOC)
Lista de verificación S2.
metanálisis de estudios observacionales en grupo Epidemiología (MOOSE) Lista de verificación
doi:. 10.1371 /journal.pone.0089223.s004 gratis (DOC)