Extracto
Antecedentes
Las metástasis cerebrales se producen comúnmente en pacientes con cáncer de pulmón. enfermedad isquémica Pequeño recipiente se encuentra con frecuencia cuando la formación de imágenes del cerebro para detectar metástasis. El objetivo fue determinar si la presencia de la enfermedad isquémica de pequeños vasos (SVID) del cerebro tiene un efecto protector contra el desarrollo de metástasis cerebrales en pacientes con cáncer de pulmón.
Metodología /Principales conclusiones
Una cohorte retrospectiva de 523 pacientes con biopsia confirmó el cáncer de pulmón que habían recibido imágenes de resonancia magnética del cerebro como parte de su evaluación estándar de estadificación inicial fue revisado. La información recopilada incluye datos demográficos, comorbilidades detalles del cáncer de pulmón, y la presencia de SVID del cerebro. Una parte de la cohorte tenía el grado de SVID graduada. La medida de resultado primaria fue la parte de los sujetos de estudio con y sin SVID del cerebro que tenía evidencia de metástasis cerebrales en el momento de la estadificación inicial de sus pacientes cancer.109 pulmón (20,8%) tenían evidencia de metástasis cerebrales en la presentación y 345 ( 66,0%) tenían evidencia de SVID. 13,9% de las personas con SVID y el 34,3% de las personas sin SVID presenta con metástasis cerebrales (p & lt; 0,0001). En un modelo incluyendo la edad, diabetes mellitus, hipertensión, hiperlipidemia, y el consumo de tabaco, SVID del cerebro se encontró que era el único factor de protección contra el desarrollo de metástasis cerebrales, con una OR de 0,31 (0,20, 0,48; p & lt; 0,001) . El grado de SVID fue mayor en los pacientes sin metástasis cerebrales.
Conclusiones /Importancia
Estos hallazgos sugieren que los cambios vasculares en el cerebro tienen un efecto protector contra el desarrollo de metástasis cerebrales en pacientes con cáncer de pulmón.
Visto: Mazzone PJ, Marchi N, V Fazio, Taylor JM, Masaryk T, Bury L, et al. (2009) Enfermedad Isquémica de vasos pequeños del cerebro y metástasis cerebral en pacientes con cáncer de pulmón. PLoS ONE 4 (9): e7242. doi: 10.1371 /journal.pone.0007242
Editor: Eric J. Bernhard, Instituto Nacional del Cáncer, Estados Unidos de América
Recibido: 20 Julio, 2009; Aceptado: 7 Septiembre 2009; Publicado: 30 de septiembre 2009
Derechos de Autor © 2009 Mazzone y col. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los fondos para Drs. Janigro, Marchi, y Vince Fazio fue proporcionada por subvención R01NS049514 de los Trastornos Neurológicos y la rama de Accidentes Cerebrovasculares (NINDS) de los NIH. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
las metástasis cerebrales se producen en aproximadamente el 15% de todos los pacientes con cáncer [1] - [3]. Diez -15% de los pacientes con cáncer de pulmón tienen metástasis cerebrales al momento del diagnóstico, y un adicional de 20% -25% desarrollan metástasis cerebrales durante su enfermedad [4]. Directrices sugieren las imágenes del cerebro en la presentación en pacientes con cáncer de pulmón asintomáticos con evidencia de carcinoma de células no pequeñas localmente avanzado, todos los pacientes con carcinoma de células pequeñas, y cualquier persona con síntomas que podrían estar relacionados con la presencia de metástasis cerebrales (por ejemplo, dolor de cabeza, convulsiones) [ ,,,0],5]. La tomografía computarizada o resonancia magnética (IRM) del cerebro se lleva a cabo en estas situaciones.
La diseminación metastásica en el cerebro es un proceso de múltiples pasos. Para producir metástasis cerebrales, las células tumorales deben: 1. llegar a la vasculatura cerebral, 2. unirse a las células endoteliales, 3. extravasate en el parénquima, 4. proliferan, 5. inducen la angiogénesis, y 6. evitar la vigilancia inmune [6]. Así, uno podría suponer que la supervivencia y la proliferación de las metástasis al cerebro necesita un suministro de sangre saludable y reclutable. En general se supone que los mecanismos subyacentes immunoprivilege CNS, la barrera sangre-cerebro, también actúa como una barrera natural a las metástasis. Intuitivamente, uno puede entonces predecir que un BBB fugas favorecerá la contratación metastásica de tumores sistémicos para el sistema nervioso central. Una acreditación con fugas también elimina la immunoprivilege. SNC immunoprivilege puede
favorecer el crecimiento metastásico
; De hecho, un informe reciente ha demostrado que la activación de la inmunidad cerebro puede disminuir o retrasar el crecimiento metastásico [7]. Además, los resultados recientes han demostrado que los procesos específica del cerebro permiten la extravasación de las células tumorales a través de la BBB intacta, lo que revela un mecanismo único que promueve la extravasación en la condición de la vasculatura intacta [8]. Por último, un manuscrito reciente ha demostrado que una acreditación con fugas no necesariamente permiten un mejor acceso del SNC para moléculas pequeñas, tales como fármacos antiepilépticos [9]. Por lo tanto, mientras que la acreditación es un formidable escudo que protege el cerebro, su fracaso no necesariamente conduce a la pérdida completa de la función.
Durante la última década, las imágenes del cerebro ha mejorado. Ahora estamos en condiciones de identificar los cambios vasculares subclínicas en el cerebro, denominada enfermedad isquémica de pequeños vasos (SVID). El estrechamiento de la luz vascular y el fracaso de la autorregulación cerebral resultado en daño isquémico de la sustancia gris y blanca subcortical cerebral [10]. Lacunares infartos cerebrales y lesiones de sustancia blanca cerebral son ejemplos de hallazgos relacionados con SVID [11] - [17]. Estas lesiones se observan comúnmente en las imágenes por resonancia magnética de personas de edad avanzada y se asocian con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular, demencia y depresión [18]. Los factores clínicos que se sabe aumentan el riesgo de SVID son la edad, la hipertensión, la diabetes mellitus (DM), la hiperlipidemia y el consumo de cigarrillos aumentaron. Algunos de éstos son compartidos factores de riesgo para el desarrollo de cáncer de pulmón.
En un estudio anterior, encontramos que también se encontraron una gran proporción de los pacientes diagnosticados con cáncer de pulmón de tener SVID en el cerebro MRI puesta en escena [19] . Dado el papel central de la vasculatura en el desarrollo de las metástasis cerebrales, nuestro propósito es determinar si la presencia de SVID era protector contra el desarrollo de metástasis en el cerebro de las personas con cáncer de pulmón.
Resultados
Un total de 523 pacientes fueron incluidos en el estudio. Los datos de la fase 1 del estudio, incluyendo los datos demográficos de los pacientes y co-morbilidad se resumen en relación con la presencia y ausencia de metástasis cerebrales y SVID en la Tabla 1. Los criterios para la detección de metástasis se resume en la sección de Métodos y ejemplificado en la Figura 1A. La presencia de metástasis cerebrales se evaluó después de la inyección de contraste. Por lo general, las metástasis cerebrales presentan como altamente lesiones realzadas con grado variable de edema perilesional. La relación topográfica entre los tumores cerebrales metastásicos y hiperintensidades de la sustancia blanca se estudió también destacar que las lesiones neoplásicas rara vez se produjo en las proximidades del edema cerebral primario, presumiblemente, preexistente a la invasión metastásica.
A) Evaluación radiológica de SVID y metástasis se basó en la comparación de post-contraste y las imágenes FLAIR. Tenga en cuenta que las metástasis fueron demarcadas obviamente después de las inyecciones de gadolinio (Gd), mientras que SVID visible en FLAIR no lo eran. Los
círculos rojos
se refieren a los lugares de SVID o metástasis en FLAIR o imágenes post-Gd. B) Distribución por edades de los pacientes afectados por SVID o metástasis. Los pacientes con metástasis no eran más jóvenes que aquellos con tumor cerebral metastásico; pacientes con SVID fueron significativamente mayores que los que no tienen enfermedad de vasos pequeños.
En el momento de la presentación del cáncer de pulmón 109 pacientes (20,8%) tenían evidencia de metástasis cerebrales en la RM, y 345 (66,0 %) se informó de que la evidencia de SVID. Los individuos sin metástasis cerebrales eran de mayor edad (65,3 +/- 10,7 años frente a 62,1 +/- 9,6 años, p = 0,001). Hubo una tendencia hacia una menor probabilidad de metástasis cerebrales en pacientes con hiperlipidemia (presente en el 30,4% de los que no tienen metástasis vs. 21,1% de los pacientes con metástasis, p = 0,055) o DM (presente en el 12,6% de los que no tienen metástasis vs. . 7,3% de los pacientes con metástasis, p = 0,13) guía
en el momento de la presentación del cáncer de pulmón, los individuos con SVID eran de mayor edad (67,2 ± 9,4 años frente a 59,6 ± 10,7 años; p & lt; 0,001), más probable tener un historial de uso de tabaco (92,8% en aquellos con SVID vs. 86,5% en aquellos sin SVID, p = 0,02), y más probabilidades de tener hipertensión (47,0% en aquellos con SVID vs. 29,2% en aquellos sin SVID, p & lt ; 0,0001). Hubo una tendencia hacia una mayor SVID si estaba presente la hiperlipidemia (31,0% en aquellos con SVID vs. 23,6% en aquellos sin SVID, p = 0,07).
Los sujetos del estudio con metástasis cerebrales en la presentación eran menos propensos a tener SVID (44,0%) que aquellos sin metástasis cerebrales (71,7%) (p & lt; 0,0001, Figura 2). Dicho de otra manera, el 13,9% de las personas con SVID y el 34,3% de las personas sin SVID presentan con metástasis cerebrales (p & lt; 0,0001). En un modelo multivariable que incluía la edad y comorbilidades, se encontró que la presencia de SVID ser el único factor de protección contra el desarrollo de metástasis cerebrales, con una OR de 0,31 (0,20, 0,48; p & lt; 0,001). Muchas metástasis cerebrales (definidos como 5 o más) se observaron en el 27,5% de los pacientes con metástasis cerebrales, el 34,4% de las personas sin SVID vs. 18,8% de las personas con SVID (p = 0,07).
Esta figura proporciona un resumen de los resultados sobre la incidencia de metástasis en pacientes afectados o no por la enfermedad isquémica de pequeños vasos. Véase el texto para más detalles.
En la fase 2 del estudio, el grado de SVID se clasificó para los sujetos de estudio seleccionados como se describe en los métodos. Dos manifestación radiológica común de SVID es la presencia de profundo hiperintensidades de la materia blanca, las señales hiperintensas periventriculares o ambos. La figura 3A muestra que los que no tienen metástasis cerebrales que fueron evaluados en función de SVID tenían más SVID (83,0% vs. 68,2%, p = 0,004), y eran más propensos a tener hiperlipidemia (42,0% vs. 26,8%, p = 0,005), y ser de mayor edad (69,2 ± 10,0 años frente a 64,1 ± 10,6 años, p & lt; 0,001) que los que no tienen metástasis cerebrales que no fueron calificados. Los que tienen metástasis cerebrales que fueron evaluados en función de SVID mostraron una tendencia hacia una mayor frecuencia de SVID (48,3% vs. 27,3%, p = 0,08). Eran de otra forma estadísticamente similares
A) de clasificación para SVID:. Profundas señales hiperintensas materia blanca, hiperintensidad periventricular, y combinado. Cada uno representa la distribución de los grados de SVID aquellos con y sin metástasis cerebrales. Las diferencias fueron significativas para profunda hiperintensidad de la sustancia blanca (p = 0,04), hiperintensidad periventricular (p = 0,01), y el combinado (p = 0,02). B) Imagen de resonancia magnética con contraste de gadolinio demuestra el protocolo utilizado para contar las metástasis identificables. Estos se indican con círculos rojos vacíos. C) La distribución de las metástasis en diferentes regiones del sistema nervioso central. Tenga en cuenta que en la región donde SVID son más comunes (cerebro) había una diferencia estadísticamente significativa en el número de metástasis según lo predicho por un efecto protector de SVID contra el crecimiento tumoral. Véase el texto para más detalles.
La frecuencia de los grados svid para señales hiperintensas materia blanca profunda (DWMH), señales hiperintensas periventriculares (PVH), y la combinación de estos dos se muestran en la Figura 3 para los que tienen y sin metástasis en los que se clasificaron. Los que no tienen metástasis cerebrales tenían altos grados de DWMH SVID (p = 0,04), los grados más altos de PVH SVID (p = 0,01), y los grados más altos de la combinación SVID (p = 0,02) que aquellos con metástasis cerebrales.
continuación, se centró en la ubicación anatómica de las metástasis en pacientes positivos o negativos svid (Figura 3B y Figura 4). Los pacientes con SVID tenían, en promedio, menos metástasis, como era de esperar, si existe una correlación negativa entre SVID y tumor metastásico. Esto era cierto para todas las regiones en las que se midieron las metástasis. en la región donde SVID son más comunes (cerebro) había una diferencia estadísticamente significativa en el número de metástasis según lo predicho por un efecto protector de SVID contra el crecimiento tumoral. A continuación, medir la gravedad de SVID en relación con la presencia de metástasis. Como se muestra en la Figura 4, los pacientes con tumores metastásicos tenían una puntuación SVID mucho menor.
Los datos se presentan como% (lleno símbolos) o como una relación entre la gravedad SVID en los dos subgrupos de pacientes.
Discusión
el principal hallazgo de nuestro estudio es que los pacientes con cáncer de pulmón con SVID en el cerebro tienen una menor probabilidad de tener metástasis cerebrales que los que no SVID. Esto fue demostrado por las siguientes conclusiones: 1) Los pacientes con SVID tenían una menor probabilidad de presentar una metástasis cerebral; 2) SVID protegía contra las metástasis cerebrales, incluso después de controlar los factores de riesgo (hipertensión svid, la edad, DM, el consumo de tabaco, y la hiperlipidemia); 3) Cuanto mayor sea el grado de SVID, más protección que había contra la presentación de una metástasis cerebral; y 4) Hubo una tendencia hacia aquellos con metástasis cerebrales que tienen un menor número de metástasis si SVID estaba presente. Para nuestro conocimiento, este es el primer informe para describir esta relación.
La razón de que las metástasis cerebrales son menos comunes en las personas con SVID no se entiende completamente. La teoría del "suelo y semilla" de metástasis establece que una célula de cáncer debe salir de su ubicación tumor original y establecer en un entorno hospitalario para una metástasis de desarrollar [20]. Por lo tanto, un hígado cirrótico sería un sitio poco probable para las metástasis a desarrollar ya que el suministro de sangre es subproductos pobres y metabólicas e infiltrados inflamatorios están presentes que podrían interferir con el crecimiento de las células tumorales [21]. Hay varios aspectos de la histología y fisiología del cerebro que lo convierten en un sitio ideal para el crecimiento metastásico, mientras que otros factores están presentes que impida el desarrollo de metástasis a partir. Factores que facilitan incluyen la ausencia de una fuerte innata y la inmunidad adquirida en el parénquima cerebral, la ausencia de drenaje linfático, y el abundante suministro de oxígeno y glucosa. Por el contrario, la capacidad de la barrera sangre-cerebro y las uniones estrechas de las células endoteliales para aislar el cerebro de la circulación sistémica sirve para proteger el cerebro de metástasis en desarrollo [22]. Una posible explicación de la función protectora de SVID es que la inmunidad local en una zona de cambio vascular puede ser alterado. Altered inmunidad local podría ocurrir si la función de la barrera sangre-cerebro fue afectada en un área de la metástasis inducida neo-vascularización, lo que permite una mayor leucocitos, anticuerpos, y complementar la infiltración en el área, proporcionando inmunidad adquirida a un órgano que normalmente no tenerlo [23]. Una segunda posible explicación del efecto protector de SVID es que un cambio en la arquitectura vascular puede dar lugar a una incapacidad de la célula cancerosa a la extravasación, recibir nutrición, o inducir la angiogénesis. Los cambios en la arquitectura vascular, tales como los cambios que se producen en las membranas basales vasculares en larga DM, pueden impedir la propagación de las células tumorales al hacer las membranas basales menos digerible por células tumorales proteinasas relacionadas. Recientemente se ha sugerido que DM puede proteger contra la metástasis en pacientes con cáncer de pulmón [24]. Otros han debatido una posible ventaja en la supervivencia en individuos con DM que desarrollan tumores malignos [25], [26]. Nuestros resultados apuntan a los cambios vasculares, en lugar de la enfermedad subyacente que conduce a los cambios vasculares, como la razón para la protección contra las metástasis cerebrales.
Hay problemas potenciales con nuestro estudio. El diseño retrospectivo influye en la exactitud de los datos. Aunque DM, la hipertensión y la hiperlipidemia han conocido las definiciones de su inscripción en el registro médico electrónico puede no han sido del todo precisa o completa. La clasificación de las SVID sugiere una mayor prevalencia de SVID de lo que se observó en los informes de la resonancia magnética. Los informes de MRI pueden haber sido menos propensos a describir SVID cuando una metástasis evidentes estaba presente o cuando la única SVID era muy suave. Las personas con co-morbilidad y SVID puede haber más probabilidades de recibir atención médica de rutina, lo que lleva a una identificación más temprana de su cáncer, con una menor probabilidad de tener una metástasis cerebral en la presentación. Creemos que la fuerza de la evidencia de múltiples líneas de razonamiento (prevalencia de metástasis, el número y la relación con el grado de SVID) apoyan nuestras conclusiones a pesar de estas preocupaciones. Por último, nuestro estudio sólo evaluó pacientes con cáncer de pulmón. No podemos concluir que nuestros resultados se aplicarían a otros tumores malignos conocidos por producir metástasis en el cerebro.
Un posible aspecto de confusión de los estudios de población sobre la enfermedad humana es la comorbilidad. En nuestra población hemos sido capaces de asociar la presencia de SVID a varios otros factores (diabetes, etc.). Esto puede conducir a una duración de vida diferente en los sujetos, y por lo tanto añadir variabilidad adicional. Sólo se incluyeron las metástasis cerebrales que estaban presentes y diagnosticados en el momento del diagnóstico del cáncer de pulmón (en la estadificación inicial). Dado que no hemos incluido las metástasis cerebrales que se desarrollaron a lo largo del curso del cáncer de pulmón del paciente, el hecho de que los que tienen más comorbilidades mueren antes no influiría en nuestros resultados
En conclusión, nuestros resultados sugieren que los cambios vasculares en el cerebro tienen un efecto protector contra el desarrollo de metástasis cerebrales en pacientes con cáncer de pulmón. El uso de pruebas de ensayo y la elección del tratamiento se basa en la aplicación de los predictores clínicos y moleculares de riesgo. El conocimiento de la influencia del estado vascular de un paciente en riesgo podría ser un factor más a considerar en la gestión de un paciente con cáncer de pulmón. La determinación de la naturaleza de la protección observada avanzará nuestra comprensión de la patogénesis del cáncer de pulmón y proporcionar información sobre las estrategias de gestión novedosos.
Materiales y Métodos
Diseño del estudio y pacientes
El estudio se llevó a cabo con la aprobación de la Junta de Revisión Institucional (IRB) de la Clínica Cleveland (IRB#07-698). consentimiento por escrito fue proporcionado por los pacientes que participaron en la fase 1 de este estudio. Los datos obtenidos a partir de la fase 2 de este estudio fue un análisis retrospectivo en el que el IRB aprobó una exención que requiere el consentimiento escrito del paciente. En la primera fase, se revisaron las historias clínicas de los pacientes con cáncer de pulmón. Estos pacientes fueron identificados a partir de dos fuentes. El primer grupo de pacientes había inscrito en un estudio previo que evaluó el potencial diagnóstico de los marcadores séricos de disfunción de la barrera hematoencefálica en el diagnóstico de las metástasis cerebrales (91 pacientes) [19]. El segundo grupo de pacientes fue de pacientes secuenciales visto por un oncólogo médico (Dr. Masaryk; 432 pacientes) de 6 /05-6 /07. Todos los pacientes de ambos grupos habían probado por biopsia de cáncer de pulmón y se habían sometido a resonancia magnética de imágenes de su cerebro como parte del estándar de estadificación. Los pacientes no fueron incluidos si tenían una historia de otro tipo de cáncer diagnosticado dentro de los 5 años de su presentación el cáncer de pulmón (a excepción de los cánceres de piel no melanoma y el cáncer de próstata localizado). Los datos recogidos incluyeron datos demográficos del paciente, detalles del cáncer de pulmón, y los factores de riesgo para el desarrollo de SVID (DM, hipertensión (HTA), la hiperlipidemia y el consumo de tabaco). La presencia de estos factores de riesgo se basa en un diagnóstico clínico que aparece en el registro médico electrónico. RM informa desde la evaluación inicial del cáncer de pulmón se examinaron para detectar la presencia de metástasis cerebrales y descripciones de SVID.
En la segunda fase, MRI se releen bajo la guía de un neuroradiólogo personal (TM) con un enfoque en la clasificación de la gravedad de SVID. Ochenta y siete de aquellos con metástasis en el cerebro tenía resonancias magnéticas disponibles para la clasificación (los otros 22 eran estudios fuera). Para los que no tienen metástasis en el cerebro, 100 fueron escogidos para la clasificación. Estos 100 tenían los números de historia clínica más bajos del grupo sin metástasis que tenían resonancias magnéticas disponibles para su revisión. El sistema de clasificación utilizado fue una combinación de escalas de calificación descritos anteriormente [27] - [30]. hiperintensidad periventricular (PVH) se calificó como 0 = ausencia, 1 = o revestimiento delgado como un lápiz "tapas", 2 = suave "halo", 3 = PVH irregular que se extiende en la sustancia blanca profunda. señales separadas profundas blancas cuestión hiperintensas (DWMH) se calificaron como 0 = ausencia, 1 = focos puntiformes, 2 = comenzando confluencia de los focos, 3 = grandes áreas confluentes. Estas puntuaciones se analizaron por separado y se combinaron para cada paciente para dar una carga total de puntuación de SVID.
Consideraciones estadísticas
Las medidas continuas se describieron como promedio y desviación estándar y percentiles. medidas categóricas se resumieron mediante frecuencias y porcentajes. pruebas de Wilcoxon de suma de rangos se utilizaron para la comparación de las medidas ordinales para los resultados binarios. Para la evaluación de la asociación entre las medidas categóricas, se utilizó la prueba de Chi-cuadrado de Pearson de la prueba exacta de Fisher. Las relaciones entre las medidas ordinales se evaluaron mediante el coeficiente de correlación de Spearman y el coeficiente de correlación de Pearson se utilizó para evaluar la asociación entre las medidas continuas. La regresión logística se realizó para evaluar la asociación entre los grados svid '' y 'Mets, después de ajustar por factores de confusión. Todos los ensayos se realizaron a un nivel de significación de 0,05. software SAS 9.1.3 (SAS Institute, Cary, NC) se utilizó para todos los análisis. análisis estadístico adicional se realizó mediante ANOVA y análisis de la prueba t para determinar la influencia de la edad sobre la propensión a la metástasis cerebral o SVID.
Reconocimientos
Peter Mazzone tuvo pleno acceso a todos los datos en el estudio y asume la responsabilidad de la integridad de los datos y la exactitud del análisis de datos.