Extracto
Antecedentes
receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) tirosina quinasa inhibidores (ITC), gefitinib y erlotinib se han probado como tratamiento de mantenimiento en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado (NSCLC). Los estudios son bastante heterogéneo en cuanto a tamaño y las poblaciones de estudio, y una sinopsis de estos datos podría dar alguna visión más clara en el papel de la terapia de mantenimiento con TKI.
Métodos
en septiembre de 2012 hemos realizado una Búsqueda en el PubMed, EMBASE y la biblioteca Cochrane para ensayos de fase III aleatorizados exploran el papel de erlotinib o gefitinib en cáncer avanzado no microcítico de pulmón de células. A través de un riguroso proceso de selección con criterios específicos, se incluyeron cinco ensayos (n = 2436 pacientes) para su análisis. Se aplicaron métodos estadísticos estándar para el metanálisis.
Resultados
ITC (gefitinib y erlotinib) aumentó significativamente la supervivencia libre de progresión (SLP) [hazard ratio (HR) 0,63, 95% intervalo de confianza (IC) desde 0,50 hasta 0,76, I
2 = 78,1%] y la supervivencia global (HR 0,84, IC del 95%: 0,76-0,93, I
2 = 0,0%) en comparación con el placebo u observación. El beneficio de la SSP fue consistente en todos los subgrupos incluyendo la etapa, sexo, origen étnico, estado funcional, el tabaquismo, la histología, el estado de mutación de EGFR, y la respuesta a la quimioterapia previa. Los pacientes con características clínicas como la femenina, no fumador, adenocarcinoma, el origen étnico de Asia y la mutación de EGFR positivo tuvieron beneficio PFS más pronunciada. Se observó un beneficio de supervivencia global en pacientes con características clínicas como la femenina, no fumador, fumador, el adenocarcinoma y estable previo a la quimioterapia de inducción. Los eventos adversos graves no eran frecuentes. Principales limitaciones de este análisis es que no se basa en datos de pacientes individuales, y no todos los estudios proporcionan análisis de subgrupos detallada.
Conclusiones
Los resultados muestran que la terapia de mantenimiento con erlotinib o gefitinib produce una PFS significativos y beneficio de SG en pacientes no seleccionados con NSCLC avanzado en comparación con el placebo u observación. Dada la menor toxicidad de los ITC que la quimioterapia y la administración oral simple, esta estrategia de tratamiento parece ser de valor clínico importante
Visto:. Chen X, Y Liu, huevas OD, Qian Y, Guo R, L Zhu, et al. (2013) erlotinib o gefitinib como tratamiento de mantenimiento en pacientes con estadio avanzado de células no pequeñas Cáncer de pulmón: una revisión sistemática. PLoS ONE 8 (3): e59314. doi: 10.1371 /journal.pone.0059314
Editor: William C. S. Cho, Hospital Queen Elizabeth, Hong Kong
Recibido: 9 de diciembre de 2012; Aceptado: 13 Febrero 2013; Publicado: 21 Marzo 2013
Derechos de Autor © 2013 Chen et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo con el apoyo del Programa para el Desarrollo de Innovative Research Team en el primer hospital Afiliado de NJMU (Universidad de Medicina de Nanjing). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Las recomendaciones actuales para el tratamiento de quimioterapia de los pacientes con cáncer avanzado de pulmón no microcítico (CPNM) son de cuatro a seis ciclos a medida que más ciclos no proporcionan un beneficio de supervivencia, pero un mayor riesgo de toxicidad [1]. Sin embargo, sólo el 50-70% de los pacientes tendrán el tratamiento de segunda línea, mientras que una proporción sustancial de pacientes no reciben tratamiento adicional debido a los efectos secundarios o estado bajo rendimiento [2], [3]. Por lo tanto, la exploración de una estrategia de mantenimiento no quimioterapia ha sido un desarrollo sensible.
La terapia de mantenimiento se refiere al uso de la terapia sistémica, ya sea por la continuación de la droga primaria o cambiar a uno nuevo, en pacientes que reciben objetivo respuesta o enfermedad estable de la quimioterapia de primera línea. Esto se ensayó principalmente con agentes citotóxicos tales como gemcitabina [4], docetaxel [3] y pemetrexed [2]. Los excelentes resultados del estudio demostraron que JMEN mantenimiento de pemetrexed mejoró significativamente la supervivencia global (SG) en pacientes con CPNM avanzado fue una prueba de principio [2]. Posteriormente, los resultados del estudio de Saturno también mostraron una prolongación significativa de la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) con erlotinib mantenimiento en comparación con el placebo [5]. Zhang L et al [6] y otros investigadores [7], [8] también demostró el papel positivo de la terapia de mantenimiento con el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) inhibidores de tirosina quinasa (TKIs), erlotinib y gefitinib. Debido a su buena datos de eficacia y baja toxicidad, ITC del EGFR han despertado gran atención en el tratamiento de mantenimiento. Recientemente, las directrices de la ASCO actualizados recomendaron que el tratamiento inmediato con una alternativa, quimioterapia de un solo agente (incluyendo ITC del EGFR) en los pacientes puede considerarse [9].
Behera et al [10] llevó a cabo un meta-análisis centrándose en el papel de la terapia de mantenimiento con agente único en pacientes con cáncer avanzado no microcítico de pulmón de células. Se incluyeron doce estudios (cinco resúmenes de reuniones, siete manuscritos completos) y mostraron que el tratamiento con un solo agente de mantenimiento proporciona una SG superior (HR 0,86, IC del 95%: 0,80-0,92) y la SSP (HR 0,62, IC del 95%: 0,57-0,67). Sin embargo, sólo se incluyeron cuatro estudios (dos resúmenes de reuniones y dos manuscritos completos) sobre ITC del EGFR. Por otra parte, debido a que destacaron la función del interruptor y la continuación, los resultados de mantenimiento ITC del EGFR no fueron analizados en detalle. Petrelli et al [11] realizaron un análisis conjunto de tres ensayos aleatorios de erlotinib como terapia de mantenimiento y confirmó la adición de erlotinib mantenimiento mejorado significativamente la SLP y la SG en pacientes con cáncer avanzado no microcítico de pulmón de células que no habían progresado después de cuatro ciclos de la primera -line la quimioterapia. El beneficio parecía existir en todos los subgrupos. Pero este análisis no incluyó ningún estudio sobre el mantenimiento gefitinib.
Hemos llevado a cabo por lo tanto este meta-análisis de alta calidad de los ensayos clínicos aleatorios sobre el tratamiento de mantenimiento con gefitinib y erlotinib. Nuestro objetivo fue determinar el papel de mantenimiento ITC del EGFR en pacientes con CPNM avanzado y explorar qué subgrupos de pacientes que se beneficiarán de mantenimiento ITC del EGFR.
Pacientes y métodos
Método de búsqueda
En septiembre de 2012, se realizó una búsqueda electrónica del Pubmed, el EMBASE y The Cochrane Library. Las palabras clave de búsqueda fueron: "gefitinib y mantenimiento", o "erlotinib y mantenimiento", "el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC)". La lista de los estudios recuperados luego fue registrado y revisado manualmente. Las lenguas y los años de publicación no se limitaron. resúmenes de reuniones de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) (2007-2012) y el Congreso Mundial de Cáncer de Pulmón (WCLC) (2007-2011) También se realizaron búsquedas manuales de ensayos elegibles. También se examinaron las listas de referencias de los artículos originales y artículos de revisión de la literatura adicional.
Selección de los ensayos
Los detalles sobre el proceso de selección se muestran en el archivo de información complementaria (Protocolo S1). La selección de los ensayos se realizaron por dos autores y cegado. Aleatorizados controlados de fase III de ensayos que informaron la eficacia de erlotinib o gefitinib como tratamiento de mantenimiento (solo o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos, excepto) inmediatamente después de la quimioterapia de primera línea en estadio IIIB /IV NSCLC se consideraron elegibles. Los pacientes deben ser patológicamente o citológicamente diagnosticados con NSCLC y se aleatorizaron justo antes del período de mantenimiento. También se incluyeron los resúmenes de reuniones revisados por pares que cumplen los criterios. Toda la calidad de todos los estudios elegibles También se evaluó mediante la escala de Jadad [12]. Cuando un estudio había actualizado los datos, se incluyeron tanto los papeles o los resúmenes originales y actualizados. Las referencias fueron seleccionadas por títulos y más seleccionados mediante la lectura de los resúmenes. Artículos que cumplían los criterios fueron revisados en detalle. Los artículos también se obtuvieron de revisión de las referencias de las publicaciones.
Extracción de datos
Dos revisores independientes extrajeron los datos de los artículos identificados mediante formularios de recogida de datos estandarizados. Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión. La calidad metodológica de cada documento fue objeto de control y de datos tales como el primer autor, año de publicación, número de pacientes, edad media, porcentaje de adenocarcinoma y datos relacionados con los resultados clínicos tales como la tasa de respuesta objetiva (ORR), la supervivencia libre de progresión ( PFS), la supervivencia global (SG), se extrajeron los eventos adversos (EA). Se utilizaron los datos finales cuando se disponía de datos actualizados. Los datos suplementarios del IFCT-GFPC 0502 y EORTC 08021 /ILCP 01/03 estudio se obtuvieron poniéndose en contacto con los autores correspondientes.
Estadísticas
El resultado primario de esta revisión sistemática es si el mantenimiento ITC producirá un beneficio de SG, los resultados secundarios, incluido el beneficio PFS, el análisis de subgrupos con respecto SG y SLP, la tasa de respuesta y los datos sobre los daños. En primer lugar, los datos de los resultados se agruparon y se reportan como razón de riesgo (HR) (modelo fijo o modelo aleatorio). HR & lt; 1 representa los resultados en favor de la terapia de mantenimiento con ITC. La SLP y la SG fueron estimados por la colección de horas con intervalos de confianza del 95% (IC) que se mencionan en las publicaciones originales. La razón de riesgo (RR) para la ORR fue calculada a partir del número de eventos y el número de pacientes en riesgo de cada grupo. . El análisis de subgrupos especificados de acuerdo a las características clínicas se hizo también
La heterogeneidad de los estudios fue probado y un P & lt; 0,1 se definió como heterogéneo. Un modelo de efectos fijos (Mantel-Haenszel) se aplica en caso de ausencia de heterogeneidad entre los estudios y de otro modo se realizó un modelo de efectos aleatorios. Los resultados del metanálisis se muestran como diagramas de bosque. Todos los cálculos se realizaron utilizando Stata (versión 11, Stata, EE.UU.).
Resultados
Resultados de la selección de estudios
Nuestra búsqueda en la base de datos electrónica y resúmenes de congresos recuperados 463 referencias. De éstas, sólo cinco estudios [5], [6], [7], [8], [13], [14] cumplen los criterios. Los pasos de selección se resumen en el diagrama de flujo mostrado en la Fig. 1. Un estudio de fase III (WJTOG0203) [15] comparando 3 ciclos de quimioterapia con platino doblete seguido de mantenimiento con gefitinib continuo quimioterapia con platino doblete en pacientes japoneses con cáncer no microcítico de pulmón avanzado de células fue excluido debido a que la aleatorización se realizó antes de la a partir de la quimioterapia en lugar de antes del período de mantenimiento y el uso continuo de la quimioterapia. En otro estudio, el estudio SWOG S0023 [16], evaluada mantenimiento gefitinib en pacientes con CPCNP en estadio III inoperables que no habían progresado después de la quimioterapia (cisplatino y etopósido concurrente con radiación torácica, después de 3 ciclos de consolidación con docetaxel). Este estudio se excluyó debido a que el mantenimiento no era después de la quimioterapia de primera línea y los pacientes no estaban en estadio IIIB /IV.
Los datos de los cinco estudios finales que contienen un total de 2436 pacientes se encontraban en 7 publicaciones. Los resultados del estudio SATURN se publicó formalmente en The Lancet Oncology en 2010 por Cappuzzo [5], y los datos de los pacientes asiáticos se informaron por separado en el cáncer de pulmón en último lugar por Wu [17]. El estudio ATLAS se informó inicialmente en el 2009 ASCO reunión anual por Miller [14], con el sistema operativo actualizado en 2010 por Kabbinavar [7]. Las publicaciones originales y actualizadas todas estaban incluidas en los datos de la SLP y la seguridad se obtuvieron de las publicaciones originales, mientras que los datos de SO fueron extraídos de los resúmenes actualizados.
características de los cinco ensayos en la revisión
todos los cinco ensayos identificados fueron aleatorizados y controlados de fase III de las pruebas, y todos eran de alta calidad evaluada por la escala de Jadad (Score4 o más). Dos de los estudios [6], [8] gefitinib (250 mg /qd) y la otra de mantenimiento de tres erlotinib utilizado (150 mg /qd) utilizaron [5], [7], [13]. En todo el mantenimiento estudios empezó después de la quimioterapia de primera línea de 4 ciclos 'en estadio IIIB /IV NSCLC. Todos los estudios incluyeron pacientes con una población mixta (EGFR mutado y no mutado) y dos de los estudios (informar y Saturno) informó de los resultados de los pacientes relacionados con el estado de EGFR EGFR. Cuatro estudios fueron doble ciego y controlado con placebo, y sólo un ensayo (IFCT-GFPC 0502) [13] fue abierto. Este estudio investigó la gemcitabina mantenimiento o erlotinib frente a la observación, después de la quimioterapia de inducción. Se extrajeron sólo los datos de erlotinib o de observación para el presente análisis. Un total de 2436 pacientes fueron incluidos en la mayoría eran de raza caucásica, segundo grupo más grande eran asiáticos (n = 521) y un estudio incluyó a pacientes de ascendencia árabe (n = 54). Había 2391 (98%) pacientes con estado funcional ECOG 0-1, y 1.512 (62%) tenían adenocarcinoma. Un resumen de las características del ensayo y los resultados clínicos se proporciona en la Tabla 1.
Tasa de respuesta
Los datos sobre la tasa de respuesta estaba disponible sólo en tres de los ensayos, dos con gefitinib y uno con erlotinib y donde los brazos de control fueron placebo. Los estudios de gefitinib informar y la EORTC mostraron una tasa de respuesta más alta que el estudio SATURN [5], [6], [8]. Sin embargo, la tasa de respuesta global fue del 14,50% (n = 671) en el mantenimiento de EGFR TKI y el 3,8% (n = 682) en el grupo control, respectivamente. El RR agrupado fue de 3,80 (IC del 95% 2,49 a 5,79), lo que indica que la ITC del EGFR tiene un tumor significativo efecto de contracción después de la inducción con quimioterapia.
supervivencia libre de progresión
terapia de mantenimiento con ITC proporcionado una mejora significativa de la SLP (HR 0,63, IC del 95%: 0,50 a 0,76; I
2 = 78,1%; modelo aleatorio; Fig. 2). El significado es coherente entre gefitinib (HR 0,50, IC del 95% desde 0,32 hasta 0,68) y los subgrupos de erlotinib (HR 0,71, IC del 95%: 0,63 a 0,78). El estudio INFORM proporcionó una HR muy inferior (CI 0,42, 95% 0,33 a 0,55) y esto puede dar lugar a la heterogeneidad entre los ensayos. Cuando excluidos del estudio INFORM, los resultados resultaron ser homogénea con un HR favorable similar (0,70, IC del 95%: 0,63 a 0,76; I
2 = 0.0). También hicimos un análisis de subgrupos de un estudio cruzado, poniendo en común las horas de los subgrupos comunes reportados en estos estudios. Los resultados mostraron que el tratamiento de mantenimiento del EGFR-TKI proporcionan beneficios consistentes PFS en todos los subgrupos, incluyendo la etapa, sexo, origen étnico, PS, el tabaquismo, la histología, el estado de mutación de EGFR y la respuesta a la quimioterapia anterior (Tabla 2). Cabe destacar que, más impresionante se encontró beneficio en pacientes con mutación de EGFR (HR 0,12, IC 95% 0.03-0.21) de acuerdo con SATUN e informar a estudio (Fig. 3).
(A) mutación de EGFR positivo . de tipo salvaje (B) EGFR.
supervivencia global
La heterogeneidad entre estos ensayos con respecto a la SG no fue significativa (I
2 = 0,0%, p = 0,95 ) y por lo tanto se utilizó un modelo fijo para poner en común los CR. Una mejora significativa de OS se encontró en el grupo de mantenimiento (HR 0,84, IC del 95% 0,76 a 0,93; Fig. 4). Esto también se muestra en el subgrupo de erlotinib (HR 0,85, IC del 95%: 0,75 a 0,94), pero no en el subgrupo gefitinib (HR 0,84, IC del 95%: 0,65 a 1,02). Para determinar si este resultado fue fuertemente influenciado por el estudio de Saturno, el único ensayo que mostró un beneficio de SG significativo en el grupo de mantenimiento de TKI., También se calculó un CR agrupado sin un estudio de Saturno. Una mejora significativa del sistema operativo aún se detectó en el grupo de mantenimiento (HR 0,87, IC del 95%: 0,76 hasta 0,98), pero no en el erlotinib (HR 0,84, IC del 95%: 0,65 a 1,02) o subgrupo gefitinib (HR 0,89, IC del 95% 0,75-1,03). análisis de subgrupos en función de las características clínicas como sexo femenino, adonocarcinoma, no fumador, fumador y enfermedad estable a la inducción previa quimioterapia confiere un beneficio de SG por el mantenimiento ITC del EGFR, mientras que los pacientes que eran de sexo masculino, no adenocarcinoma, y respondieron a la quimioterapia no lo hicieron (Fig . 5-8). El análisis de subgrupos en relación con el origen étnico y la mutación de EGFR estado estaban disponibles sólo en Saturno y ATLAS estudio. De este modo, no se agruparon los CRI para estos subgrupos.
(A) Mujer. (B) masculino.
(A) adenocarcinoma. (B) no adenocarcinoma.
(A) de respuesta objetiva después de la inducción. (B) Enfermedad estable después de la inducción.
(A) No fumador. (B) Fumador.
Datos de Harms y Calidad de Vida
A medida que los acontecimientos adversos (AEs) fueron generalmente menos frecuentes e informaron de manera diferente, no fuimos capaces de llevar a cabo una agruparon análisis. La más frecuente AEs≥grade 3 erupción en la piel y diarrea, que fueron más frecuentes en los ensayos clínicos sobre el erlotinib. La incidencia de ≥grade 3 erupción fue del 9% en el estudio SATURN, y el 10,4% en el ATLAS. La incidencia de ≥ diarrea de grado 3 fue del 2% en el estudio de Saturno y un 9,3% en el ATLAS. Evaluación de la calidad de vida (CV, por instrumento de evaluación funcional de la terapia del cáncer de pulmón-) se obtuvo a partir de dos estudios (informar y Saturno). En el estudio INFORM, un porcentaje significativamente mayor de pacientes tenía una sostenida mejoría clínicamente relevante en los síntomas de cáncer de pulmón con gefitinib que con placebo. No hubo diferencias significativas en la calidad de vida fue encontrado en pacientes que recibieron erlotinib en comparación con los que recibieron placebo en el estudio de Saturno.
Discusión
Los estudios sobre la terapia de mantenimiento en CPNM avanzado se heterogéneo Con respecto al diseño del estudio y los compuestos, pero en general los resultados son prometedores para este grupo de pacientes. Es importante destacar que la discusión sobre la disyuntiva entre una ganancia de la SLP o SG frente a la toxicidad ha llamado a sustancias menos tóxicas [18], [19]. Recientemente las ITC han mostrado actividad en los estudios de fase III de poblaciones no seleccionadas con CPNM avanzado con la ventaja combinada de menor toxicidad y el ingreso hospitalario y la facilidad de administración oral. A continuación se realizó un metanálisis de todos los estudios de fase III en el tratamiento de mantenimiento con ITC donde los pacientes se incluyeron después de la quimioterapia de inducción, por tanto, los datos serán refect más correctamente el beneficio o daño de la terapia de mantenimiento. Los resultados de nuestro meta-análisis confirmó que la terapia de mantenimiento ITC del EGFR (erlotinib o gefitinib) podría proporcionar tanto la SLP y la ventaja en la SG en pacientes con CPNM avanzado que no habían progresado después de la quimioterapia de primera línea. De acuerdo con los resultados agrupados, EGFR TKIs produjo una reducción de 37% y 16% en el riesgo de progresión y de la muerte, respectivamente. Cabe destacar que, aunque los brazos de mantenimiento en todos los estudios mostraron un beneficio significativo de la SLP, un beneficio significativo OS fue sólo se encuentra en el estudio de Saturno. Entre los cinco estudios incluidos, cuatro fueron dirigidos a detectar el beneficio PFS en grupos de mantenimiento y por lo tanto las muestras de estudio no eran probablemente lo suficientemente grande para detectar la diferencia en la SG. Además, el uso generalizado de tratamiento de segunda y tercera línea en la progresión hace que el valor del sistema operativo como punto final más oscuro. La EORTC 08021 /ILCP 01/03 [8] estudio, que cepillada para inscribir a 598 pacientes asignados al azar y observar 514 muertes, fue diseñado para probar la diferencia sistema operativo, pero se cerró prematuramente debido a la baja de acumulación después de la inclusión de 173 pacientes. Este meta-análisis, poniendo en común los estudios de control aleatorio similares, mostró una fuerte evidencia de beneficio operativo en el tratamiento de mantenimiento de EGFR TKI, tanto en el subgrupo de erlotinib y en total.
terapia clínica y guiada biomarcador ha convincente ha demostrado en el uso de ITC del EGFR tanto como segunda línea [20], [21], [22] y el tratamiento de primera línea [23]. Pero esto no ha sido completamente definido en la terapia de mantenimiento. por tanto, se realizó un análisis de subgrupos para explorar las subpoblaciones que pueden beneficiarse o beneficiarse más de la terapia de mantenimiento. Curiosamente, el beneficio PFS existía en todos los subgrupos, incluyendo el escenario, sexo y origen étnico, PS, el tabaquismo, la histología, el estado de mutación de EGFR y la respuesta a la quimioterapia previa. Los pacientes en estadio IIIB o IV, PS 0 ó 1, respuesta objetiva o estable a la quimioterapia anterior tuvieron un beneficio similar con respecto a la SSP. De acuerdo con estudios anteriores en primera línea, los pacientes que eran asiáticos (HR 0,40, IC del 95%: 0,21 a 0,58), sexo femenino (HR 0,61, IC del 95%: 0,46-0,75), no fumadora (HR 0,53, IC del 95%: 0,31 a 0,75 ), los que tenían adenocarcinoma (HR 0,59, IC del 95% desde 0,38 hasta 0,79) y lo más impresionante, mutante EGFR (HR 0,12, IC 0.03-0.21 95%) puede beneficiarse más de ITC del EGFR. Por otra parte, un beneficio significativo del sistema operativo también se encontró en los pacientes que eran de sexo femenino (HR 0,73, IC del 95%: 0,58 a 0,89), que no fuma (HR 0,68, IC del 95%: 0,48 a 0,88), y fumador (HR 0,88, IC del 95%: 0.78- 0,98) o tenían adenocarcinoma (HR 0,83, IC del 95%: 0,71-0,95), de acuerdo con el análisis de subgrupos en OS. En el estudio EORTC 54/173 pacientes fueron reclutados en El Cairo, Egipto, y, potencialmente, esto podría afectar el resultado si egipcios étnicos tenían una tasa más alta de tumores EGFR mutado. Hasta donde sabemos, no hay datos disponibles sobre este. Un amplio estudio sobre el estado de la mutación de EGFR en los afroamericanos no mostró diferencias en la frecuencia del estado mutacional, pero todavía hay muy poco sabe acerca de otras etnias que Asia y el Cáucaso [24].
A pesar de que sólo el 27% de los pacientes en INFORM y el 59% en Saturn estaban disponibles para el análisis de mutaciones de EGFR, el HR impresionante en pacientes positivos mutantes EGFR refuerzan la idea de que la mutación de EGFR es un biomarcador predictivo de ITC del EGFR. En el estudio EORTC, no había suficientes casos probados de EGFR para validar estos hallazgos. Una serie de estudios [23], [25], [26], [27] han demostrado claramente la razón de ser de primera línea ITC del EGFR en pacientes con CPNM avanzado que albergan la mutación EGFR activa. Desde ITC del EGFR puede prolongar la SLP y la SG como mantenimiento después de la quimioterapia de primera línea en la misma población, entonces, que la estrategia dará lugar a un mejor resultado? A medida que los datos disponibles en el mantenimiento ITC del EGFR son todavía limitados, especialmente los datos con el estado de mutación de EGFR, los estudios futuros deben abordar esta cuestión.
Sin embargo, el análisis agrupado mostró que los pacientes con EGFR tipo salvaje también se benefician de mantenimiento TKI (debido principalmente a esto el efecto de erlotinib en Saturno). A medida que Saturno es el único ensayo que mostró una ventaja significativa de la SLP (HR 0,77, IC del 95%: 0,61 a 0,97; p = 0,0243) en pacientes con EGFR tipo salvaje, el papel del ITC del EGFR en esta población debe ser verificada mediante más estudios. Un estudio en curso realizado por Roche (NCT01328951) puede contribuir a este problema. Este estudio doble ciego, controlado con placebo evaluará el beneficio del mantenimiento de primera línea erlotinib frente a erlotinib en el momento de la progresión de la enfermedad en pacientes con cáncer no microcítico de pulmón avanzado de células (CPNM) que no han progresado después de cuatro ciclos de platino basado -quimioterapia. Es importante destacar que este estudio se inscribe pacientes cuyo tumor no alberga una mutación de EGFR activación.
Otra cuestión controvertida es si podemos seleccionar los pacientes adecuados para el tratamiento de mantenimiento de acuerdo con la respuesta al tratamiento de primera línea. Los resultados son contradictorios. En el ensayo SATURN, los pacientes que tenían enfermedad estable después de la quimioterapia tuvieron una mayor OS de tratamiento de mantenimiento (HR 0,72, IC del 95%: 0,59-0,89), en comparación con aquellos que respondieron a la quimioterapia (HR 0,94, 0,74 a 1,20). Aunque ninguna diferencia estadísticamente significativa similar en el beneficio operativo se observó en otros estudios, esta tendencia también se encontró en EORTC 08021 /ILCP 01/03 y el estudio ATLAS. Los resultados combinados de los tres ensayos mostraron que los pacientes que experimentaron estabilización de la enfermedad después del tratamiento de primera línea tenían un beneficio de SG más pronunciada (HR 0,76, IC 95% 0,64-0,88) que los que obtuvo respuesta objetiva (HR 0,91, IC del 95%: 0.74- 1,07). Sin embargo, las dos categorías de pacientes pueden lograr un beneficio similar PFS de mantenimiento ITC del EGFR (HR 0,66, IC del 95%: 0,49 a 0,83 para los pacientes SD y HR 0,65, IC del 95%: 0,48 a 0,82 para los pacientes que responden a la quimioterapia).
Una gran ventaja del ITC del EGFR es la menor toxicidad y de fácil administración, que refuerzan la viabilidad de la ITC del EGFR como tratamiento de mantenimiento. El resumen de los eventos adversos se indica la incidencia de grado 3 o más eventos adversos fueron generalmente muy baja y la mayoría de los pacientes no requirió reducciones de la dosis o interrupciones.
Para fortalecer los resultados del presente metanálisis, los criterios de inclusión se establecieron en sentido estricto. Se excluyeron los estudios de fase II aleatorizado y la aleatorización tuvo que ser hecho solamente antes del comienzo de mantenimiento de manera que el efecto de la terapia de mantenimiento podría ser claramente evaluadas. Los estudios incluidos eran bastante similares en su diseño. Excepto en el estudio ATLAS, los grupos de control fueron placebo (cuatro estudios) u observación (IFCT-GFPC 0502). Bevacizumab fue recomendado previamente para usar de forma continua después de la combinación con quimioterapia en NSCLC avanzado [28], [29]. En el estudio ATLAS, se añadió bevacizumab a la quimioterapia de primera línea, y continuó en los dos grupos de mantenimiento y control. La única diferencia fue el uso de mantenimiento de erlotinib. Por lo tanto, este estudio fue considerado como elegible y también se incluyó en el metanálisis de mantenimiento erlotinib [10], [11]. La similitud en los diseños de los estudios incluidos fue importante para conferir este meta-análisis de mayor fiabilidad. Sin embargo, hay algunas limitaciones de la presente meta-análisis que debe tenerse en cuenta. En primer lugar, el análisis no se basa en datos de pacientes individuales que podrían haber proporcionado una mayor comprensión de la eficacia de la estrategia de mantenimiento. Entonces, a pesar de los estudios incluidos son muy similares en estructura, mecanismos de efecto y la eficacia clínica, las diferencias en el perfil de seguridad y los efectos clínicos se observaron también entre gefitinib y erlotinib. Idealmente, sólo los estudios publicados en forma de manuscritos completos en revistas revisadas por pares deben ser incluidos, pero debido a la falta de estudios elegibles, y después de un examen de la calidad, se incluyeron los datos del estudio ATLAS publicado en resúmenes de congresos revisadas por pares. No todos los estudios proporcionaron análisis de subgrupos detallada, y los tamaños de muestra en subgrupos fueron inevitablemente poca potencia. Por último, se debe tener en cuenta que estos ensayos fueron parcialmente financiados por la industria farmacéutica, con el conflicto inherente de interés y el posible sesgo, pero estos estudios eran todos de alta calidad y eran los únicos estudios elegibles para examinar la cuestión relevante. Por lo tanto, los resultados de este meta-análisis deben interpretarse con cautela cuando se utiliza en la práctica clínica.
Conclusión
En conclusión, hemos demostrado que la terapia de mantenimiento con ITC del EGFR (gefitinib y erlotinib) produce una significativa SLP y la SG beneficio para los pacientes con NSCLC avanzado en comparación con el placebo u observación. El beneficio PFS también es significativa en todos los subgrupos incluyendo la etapa, sexo, origen étnico, PS, el tabaquismo, la histología, el estado de mutación de EGFR y la respuesta a la quimioterapia previa. La toxicidad asociada con el mantenimiento ITC del EGFR fue en general baja y bien tolerada. Estos datos sugieren que el mantenimiento con ITC del EGFR después de la quimioterapia de primera línea es una buena estrategia de tratamiento en pacientes no seleccionados con NSCLC avanzado, y una excelente opción para los pacientes con mutación de EGFR.
Apoyo a la Información sobre Table S1.
PRISMA 2009 Lista de verificación para este metanálisis
doi:. 10.1371 /journal.pone.0059314.s001 gratis (DOC)
Protocolo S1. Protocolo
para esta revisión sistemática.
doi: 10.1371 /journal.pone.0059314.s002 gratis (DOCX)
Reconocimientos
Agradecemos al profesor Maurice Perol y profesor Rabab M. Gaafar para que nos proporciona datos complementarios de el IFCT-GFPC 0502 y EORTC 08021 estudio /ILCP 01/03. Agradecemos al profesor Jia Él (Departamento de Estadísticas de Salud de la Segunda Universidad Médica Militar, Shanghai, China) por su amable ayuda en las estadísticas.