Extracto
El cáncer parece ser inversamente asociado tanto con la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. La relación entre el cáncer y enfermedad de la motoneurona esporádica (SMND), sin embargo, sigue siendo incierto. La mayoría de los estudios de cáncer SMND anteriores se han llevado a cabo en poblaciones del hemisferio norte. Por ello, realizó un estudio de casos y controles para ver si existe un vínculo entre el cáncer y SMND en una población australiana. Se utilizó un cuestionario para comparar los diagnósticos de cáncer en 739 últimos SMND pacientes y 622 controles, reclutados a través de Australia. La odds ratio con intervalos de confianza del 95% se calcularon para buscar asociaciones entre el cáncer y SMND. Un historial de cáncer no se asoció ya sea positiva o negativamente con el riesgo de SMND posterior. Este resultado se mantuvo cuando la edad, el sexo, el tabaquismo, y los cuatro subgrupos de diagnóstico SMND se tuvieron en cuenta. No se observó ninguna asociación entre SMND y tumores específicos, incluyendo melanoma, un cáncer común en Australia. En conclusión, este estudio de casos y controles de Australia no apoya una asociación entre antecedentes de cáncer y el desarrollo de SMND. Esto sugiere que algunos mecanismos patogénicos, tales como apoptosis, son menos relevantes en SMND que en otras enfermedades neurodegenerativas donde se han encontrado asociaciones negativas con cáncer
Visto:. Stoyanov A, Pamphlett R (2014) es el riesgo de enfermedad de la motoneurona aumentado o disminuido después del cáncer? Una de casos y controles de Australia Estudio. PLoS ONE 9 (7): e103572. doi: 10.1371 /journal.pone.0103572
Editor: Sreeram V. Ramagopalan, Universidad de Oxford, Reino Unido
Recibido: 15 de Junio, 2014; Aceptado: 4 Julio 2014; Publicado: 24 Julio, 2014
Derechos de Autor © 2014 Stoyanov, Pamphlett. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La autores confirman que todos los datos que se basan los resultados son totalmente disponible sin restricciones. Todos los datos relevantes se encuentran dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. El trabajo fue apoyado por el Aimee Stacey y legados enfermedad de la neurona Ignacio Burnett motor. El australiano MND Banco de ADN es apoyado por el Fondo de Investigación Médica de Salud Nacional de Australia que permite la concesión#402783. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
proliferación celular incontrolada es responsable del cáncer [1], en contraste con la neurodegeneración, que parece ocurrir debido a la muerte celular prematura [2]. Los mecanismos opuestos entre estos grupos de enfermedades han conducido a la sugerencia de que existe una asociación inversa entre ellos, con la aparición de uno que confiere una menor incidencia de la otra [3], [4]. Varios estudios epidemiológicos a gran escala han demostrado que tanto la enfermedad de Alzheimer [5] - [8] y la enfermedad de Parkinson [9] - [12] tienen asociaciones negativas con cáncer. Por otra parte, algunos tumores individuales pueden conferir un aumento del riesgo de la enfermedad de Parkinson [13], [14]. Los mecanismos propuestos para explicar estos resultados incluyen las vías comunes de la desregulación de proteínas del ciclo celular [15], [16], la disfunción mitocondrial [17], y la detección de oxígeno aberrantes [18]. Una exploración más profunda de la relación entre las enfermedades neurodegenerativas y el cáncer podría proporcionar información sobre sus respectivas causas y ayudar en el desarrollo de nuevas terapias.
enfermedad de la neurona motora (ENM) es una enfermedad neurodegenerativa que causa debilidad muscular progresiva, con una la supervivencia media de 3-5 años [19]. Los primeros estudios informaron de una asociación positiva entre el cáncer y la MND, en particular cáncer de mama, pero éstas se basaron en pequeño número de pacientes [20] - [24]. Más recientemente, cinco grandes estudios epidemiológicos han encontrado una asociación significativa entre el cáncer y la MND en poblaciones del hemisferio norte [25] - [29]. Sin embargo, hicieron pensar en la posibilidad de una asociación entre dos tumores específicos y MND, es decir, una mayor incidencia de MND después de melanoma [25], [27] y una disminución en la incidencia del cáncer de próstata después de [26], [27]. Algunas limitaciones de estos estudios incluyeron el uso de los controles no en la población [26] y el uso de la mortalidad en lugar de los datos de incidencia de diagnosticar MND [25], [27]. Dos estudios utilizaron los registros hospitalarios y de gobierno para identificar casos MND [28], [29], y por lo tanto no podría incluir posibles factores de confusión como el tabaquismo.
El presente estudio tuvo como objetivo determinar si las asociaciones entre MND y el cáncer que se encuentra en los países del hemisferio norte podría repetirse en una población hemisferio sur. Esta estrategia se ha utilizado antes en otros estudios epidemiológicos de MND, y han arrojado resultados diferentes a los estudios del hemisferio norte, por ejemplo, en relación con el tabaquismo como factor de riesgo para los TMC [30]. Por otra parte, Australia tiene la tasa más alta de melanoma en el mundo [31], y está en condiciones de determinar si los informes anteriores de un mayor riesgo de melanoma después de MND se pueden replicar. Por lo tanto, se realizó un estudio de casos y controles basado en un cuestionario de cáncer previo en una población australiana MND. El diseño de casos y controles tenía la ventaja de permitir posibles variables de confusión, como el tabaquismo que debe tenerse en cuenta.
Métodos
Declaración de Ética
Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito para el uso de sus datos clínicos y ambientales. La recogida de datos fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación Humanos del Servicio de Salud Sydney South West Area.
Los participantes del estudio
Los participantes fueron seleccionados de las personas elegibles que presentaron cuestionarios auto-completado a la australiana la enfermedad de la neurona motora Banco de ADN, centrada en la Universidad de Sydney. El Banco de ADN recogidas de datos clínicos, demográficos y ambientales de los pacientes con MND esporádica (SMND) y controles (personas sin SMND), reclutados a través de asociaciones con ENM en cada estado de Australia. La duración de la recolección de datos fue entre 2000 y 2011. Los criterios de inclusión para este estudio incluyó ser un residente de Australia blanca mayores de 26 años.
Los casos fueron aquellos individuos diagnosticados con SMND para quienes eran notas clínicas e investigaciones especiales disponible en el tratamiento de los neurólogos. Los pacientes con SMND fueron clasificados como SALS si cumplían los criterios del Escorial revisadas probable o definitiva para la ELA (con dos signos de la neurona motora superior e inferior) [32]. Los pacientes con un trastorno de la neurona motora inferior progresiva, sin signos de neurona motora superior se clasificaron como atrofia muscular progresiva esporádica (SPMA); los que tienen un trastorno de la neurona motora superior progresiva y sin signos de neuronas motoras inferiores fueron clasificados como la esclerosis lateral primaria esporádica (SPL); y los que tenían un trastorno de la neurona motora superior e inferior progresiva que implica sólo los músculos bulbares fueron clasificados como parálisis bulbar progresiva esporádica (SPBP). Los controles consistieron en individuos sin SMND que eran compañeros o amigos de pacientes SMND, o voluntarios de la comunidad.
Identificación de los cánceres
Identificación del cáncer se basa en las respuestas de los individuos a las preguntas preguntando "lista de cualquier significativos últimos enfermedad médica o problemas de salud "y" Lista de las lesiones anteriores y /o cirugías ". Se asumió un diagnóstico de cáncer fue un evento bastante significativo en la vida de los participantes para los informes casi lleno. Las palabras claves para identificar tumores malignos fueron "cáncer", "tumor canceroso", "tumor maligno" "tumor maligno" o neoplasias malignas individuales específicos, tales como "melanoma". Además, la presentación de informes de una cirugía o procedimiento que se lleva a cabo exclusivamente para un determinado tipo de cáncer se incluyó como un elemento de cáncer (por ejemplo, los pacientes que hayan sido sometidos a una prostatectomía radical se suponga que han tenido cáncer de próstata). No hay tumores benignos fueron clasificados como cánceres. Para todos los cánceres identificados, se observaron los siguientes datos: (1) año de diagnóstico; (2) Tipo de tumor (por ejemplo, carcinoma o sarcoma); y (3) el órgano afectado.
La diligencia en responder el cuestionario
Las preguntas presumiblemente no relevantes "¿Usted ha tenido una mascota?" y "Si es así, la lista de los tipos de animales de compañía usted ha tenido "se incluyeron para comparar la diligencia de los grupos SMND y control al responder el cuestionario.
el análisis estadístico
los datos se analizaron con el programa SPSS v20. Chi-cuadrado y la prueba exacta de Fisher de tablas de contingencia se utilizaron para determinar las relaciones impares (OR) con un 95% intervalo de confianza (IC) para el desarrollo de SMND, en aquellos con y sin cáncer. Los análisis de regresión logística no condicional se utilizan para corregir los factores de confusión de las covariables.
regresión logística incondicional da estimaciones inexactas si una de covarianza tiene una fuerte asociación tanto con la variable dependiente e independiente [33]. Los análisis de regresión múltiple mostró colinealidad significativa entre la edad y ambos SMND y la incidencia de cáncer, por lo que la edad no se corrigió como covariable en el análisis. Debido una diferencia estadísticamente significativa en la edad media entre SMND y control de las hembras en un principio, una cohorte anidado fue creada en el que mujeres controles fueron agrupados aleatoriamente a un paciente de sexo femenino SMND dentro de un rango de edad de 5 años en una proporción 01:01. Esto dio lugar a las edades medias en casi idénticos entre las dos cohortes, tanto para hombres y mujeres (Tabla 1), y la edad permitida para ser excluidos del análisis de regresión logística.
Las posibles covariables que contribuyen al riesgo de el cáncer se considera que es el género y la historia de tabaquismo. Los análisis de subgrupos se realizaron en: (1) los grupos de edad de 10 años de 41 a 90 años (esto excluye a 68 participantes de edades por debajo de 40 años de edad y dos más de 90 años); (2) los fumadores y los no fumadores; (3) diferentes tipos de tumores; y (4) los cuatro subgrupos clínicos SMND. Dentro de los subgrupos de fumadores y no fumadores, los cánceres relacionados con el tabaquismo (de la cavidad oral, faringe, esófago, estómago, páncreas, pulmón, cuello del útero, vejiga, riñón y colon) y los cánceres no relacionados con el hábito de fumar [34] se consideraron por separado . Cuando los números fueron insuficientes para la regresión logística (& lt; 5 personas por celda), tablas de contingencia se utilizaron para calcular las RUP, IC del 95% y los valores de p exacta de Fisher [35]
Resultados
. los casos y controles
739 (488 hombres, 251 mujeres) de los pacientes del grupo formado por SMND (Tabla 1). De éstos, el 78% tenía SALS, 14% tienen SPMA, 5% tienen SPLS y el 3% tenía SPBP. 622 (371 hombres, 251 mujeres) comprendido individuos del grupo de control; de estos, el 54% eran parejas de pacientes SMND, el 28% eran voluntarios de la comunidad, y el 18% eran amigos de los pacientes SMND.
El grupo SMND había una mayor proporción de varones (66%) en comparación con los controles ( 60%), pero ambos tenían edades medias casi idénticas (Tabla 1). La proporción de machos y hembras SMND que fumaban, y el promedio de años-paquete fumado, era similar a los controles (Tabla 1).
El riesgo de cáncer en pacientes y controles SMND
Los machos y las hembras combinados.
Sesenta y cuatro (8,7%) de los pacientes SMND tenía un historial de cáncer, en comparación con 59 (9,5%) de los controles. Una historia de cáncer, por tanto, no altera significativamente el riesgo de un individuo de desarrollar SMND (Tabla 2).
Los varones.
9,5% de SMND y el 10,0% de los hombres de control tenían una historia de cáncer. La proporción de hombres con un cáncer previo no fue significativamente diferente entre los grupos (Tabla 2).
Las hembras.
7,2% de SMND y el 8,8% de las mujeres de control tenía un historial de cáncer. La proporción de mujeres con antecedentes de cáncer no difirió significativamente entre los grupos (Tabla 2).
Cáncer y SMND dentro de los grupos de edad
No se encontró asociación significativa fue identificado entre una historia de cáncer y SMND en cualquier subgrupo de edad de 10 años a partir de 41-90 años (Tabla 3). La prevalencia de cáncer y SMND aumentó con la edad (χ
2 tendencia, p = 0,037). Sin embargo, la prevalencia de cáncer entre los dos grupos no varió con la edad (χ
2 tendencia, p = 0,19).
Cáncer y SMND en los fumadores
728 participantes tenía un historial de tabaquismo, con una media de 11,7 años (SD paquete de 19,2 años pack) por participante, mientras que el restante 633 no tenían antecedentes de tabaquismo (Tabla 4). De los fumadores, el 54% de los pacientes SMND fumado en comparación con el 53% de los controles. Inesperadamente, la prevalencia del cáncer fue similar en los fumadores y no fumadores: 8,9% de los fumadores tenían una historia de cáncer en comparación con el 9,2% de los no fumadores. Una historia de cáncer no alteró el riesgo futuro SMND en fumadores o no fumadores (Tabla 4). Cuando los tumores fueron divididos en fumadores y no cánceres relacionados con el tabaco, no se encontró asociación entre SMND y ninguno de los grupos de cáncer (Tabla 4).
SMND y subgrupos tumorales
La mayor parte tumores malignos comunes en la cohorte fueron melanoma, cáncer de próstata, cáncer de piel no melanoma y cáncer colorrectal (Tabla 5). Varios de los tumores (incluyendo de pulmón, tejido blando, de testículos y tumores uterinos) tuvieron ningún caso en uno de los grupos, por lo tanto, una razón de posibilidades no pudo ser calculado. Como se trataba de un estudio de casos y controles, los cánceres con bajas tasas de supervivencia fueron casi inexistentes por lo que el análisis de tumores agresivos de supervivencia a corto-no fue posible. Sólo se identificó un caso de cáncer de pulmón, mientras que ningún cerebro, páncreas u otros tumores de alto grado estaban presentes.
Las personas con antecedentes de cáncer de origen primario desconocido y los hombres con cáncer de próstata tienden a tener una menor riesgo de SMND (Tabla 5), pero estos no alcanzaron significación estadística. Las tasas de melanoma no difirieron significativamente entre los grupos de control y SMND (Tabla 5). No se encontró asociación entre cualesquiera otros subgrupos de tumores y SMND era evidente.
Cáncer en subgrupos clínicos SMND
8,8% de los individuos dentro del subgrupo SALS tenía un historial de cáncer en comparación con 7,8% en el SPMA, 21,0% en el SPBP, y el 2,7% en los niveles de presión sonora subgrupos (Tabla 6). A pesar de la aparente aumento de la historia de cáncer en el grupo SPBP, análisis de tabla de contingencia no mostró diferencias en la frecuencia de cáncer entre los cuatro grupos (p = 0,15). Cuando subgrupos SMND individuales se compararon con el número total de los controles, un historial de cáncer no alteró significativamente SALS o riesgo SPMA (Tabla 6). Los individuos con cáncer tienden a estar en mayor riesgo de SPBP y la disminución de riesgo de SPLS, pero estos resultados no alcanzaron significación estadística (Tabla 6).
La diligencia en responder el cuestionario
de los controles, el 99,7% respondió a la pregunta sobre el que tienen mascotas, y el 83% señaló que los animales que tenían. En comparación, el 99,6% de los pacientes SMND responde a la pregunta de que tienen mascotas, y el 82% señaló que los tipos que tenían (tanto las diferencias insignificantes).
Discusión
Esta australiana de casos y controles estudio no encontró asociación entre un historial de cáncer y la posterior aparición de SMND. Un historial de cáncer no aumentar o disminuir la incidencia de cualquier subgrupo SMND, incluyendo el subgrupo más común, SALS. Ninguna asociación con el cáncer SMND estaban presentes cuando se tomaron los grupos de edad, sexo y condición de fumadores en cuenta. Además, ninguna asociación con SMND se observó, ya sea para fumadores y no fumadores cánceres relacionados. No hay tumores individuales, incluyendo el melanoma y el cáncer de próstata, alterado el riesgo de SMND.
El presente estudio tiene varias ventajas sobre muchos de los estudios previos de cáncer y la MND. Este es el mayor estudio de casos y controles de cáncer-MND hasta la fecha, y el uso de un cuestionario permitió la recopilación de datos de estilo de vida, incluyendo la historia de fumar. No depende de registro o
fue necesaria post mortem
de datos para el diagnóstico, ya que todos los pacientes tenían SMND el diagnóstico realizado por un neurólogo con notas de apoyo clínicos e investigaciones. Esto aseguró el diagnóstico SMND era exacta y que la información clínica disponible para identificar subgrupos SMND. Por último, el uso de controles de socio y amigo, con estilos de vida sociales y ambientales similares, reduce la probabilidad de errores de tipo I estadísticos [36].
Este estudio de cáncer-SMND es el primero en el control de la condición de fumador. El tabaquismo es un factor de riesgo bien establecido para un gran número de tipos de cáncer [34], y también puede aumentar el riesgo de SALs en desarrollo [37], [38], aunque no todos los estudios han encontrado que esta [30]. Por lo tanto, la relación entre el cáncer y SMND pueden haber sido confundidos por el consumo de tabaco en los estudios anteriores
Este es el único estudio global de cáncer-SMND llevarse a cabo en el hemisferio sur.; un estudio EE.UU.-australiana conjunta ha observado de forma específica el melanoma y el MND [39]. Los resultados de nuestro estudio son consistentes con la mayoría de los estudios epidemiológicos previos de cáncer y SMND en poblaciones del hemisferio norte. Dos estudios basados en el programa SEER del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos y los certificados de defunción no encontraron ninguna asociación entre la incidencia de cáncer y la mortalidad SALS [25], [29]. Debido a su uso de los datos de mortalidad, estos estudios sólo fueron capaces de identificar los casos SALS con 70-90% de precisión [40]. Otros estudios que investigaron la incidencia SALS basan en registros en lugar de la mortalidad también han demostrado que no existen diferencias en la incidencia de cáncer entre los pacientes y los controles [26] SALS, [28], [29]. La asociación nula entre géneros, grupos de edad y entre el tabaquismo y el cáncer no relacionados con el consumo de tabaco en un estudio de casos y controles de Suecia [28] es coherente con nuestros hallazgos.
Los estudios previos que indican las tasas de cáncer más bajas en el Alzheimer y el Parkinson enfermedades sugirieron que estos trastornos neurodegenerativos son estados pro-apoptóticos, mientras que el cáncer es anti-apoptótica en la naturaleza. El papel de la apoptosis en la EMN está claro, sin embargo, y los rápidos cambios morfológicos de la apoptosis hacen que sea difícil de detectar en
post mortem
tejido de una enfermedad que progresa durante años [41]. Las alteraciones en la expresión de moléculas reguladoras de apoptosis incluyendo Bax, Bak, capsases y p53 se han observado en modelos animales con estas enfermedades [42], [43] y las muestras del SNC humanos han sugerido que la apoptosis está implicada en la EMN [44]. Sin embargo, la relación nula entre el cáncer y la MND que aquí se presenta es compatible con el concepto de oposición de que la apoptosis no es un mecanismo patológico importante de la degeneración de las neuronas motoras en la EMN [45] - [47].
De interés es la asociación descrita entre tumores MND y específicos, en particular, el melanoma [29], [39]. Encontramos antecedentes de melanoma no se asoció con SMND en una población australiana. Nuestros resultados son consistentes con los estudios de registro de Suecia [28] y los EE.UU. [29] que no encontró ninguna asociación melanoma SMND. Por el contrario, un estudio de EE.UU.-australiana conjunta de supervivencia post-melanoma encontró aumento de la mortalidad por EMN y la enfermedad de Parkinson [39], y también se encuentran los supervivientes de melanoma tener un mayor riesgo de MND en otra población de EE.UU. [27]. Sin embargo, estos dos estudios no pudieron definir la relación temporal entre MND y el diagnóstico de melanoma. Esto plantea la posibilidad de que las asociaciones positivas pueden haberse debido a un aumento a corto plazo en la vigilancia médica inmediatamente después del diagnóstico de melanoma. Mientras que un análisis temporal detallada no era posible en nuestro estudio, todos menos uno de nuestros diagnósticos SMND se hicieron más de cinco años después del diagnóstico de melanoma, así que aquí cualquier forma de asociación sería a largo plazo. Una asociación entre los trastornos neurodegenerativos y el melanoma, sin embargo, siguen siendo plausible. El riluzol, un fármaco utilizado en el tratamiento de la ELA, se ha propuesto como un agente anti-melanoma [48], lo que sugiere un enlace bioquímica entre las dos enfermedades. Un aumento del riesgo de la enfermedad de Parkinson después del diagnóstico de melanoma se ha descrito [49], [50] y se piensa que ocurre debido al aumento de la expresión de alfa-sinucleína en lesiones melanocíticas [51] - [53] que pueden interactuar con los reguladores del ciclo celular [54 ]. Alfa-sinucleína se ha detectado en modelos MND animales [55] y las médulas espinales humanos [56], por lo que un mecanismo similar en SMND posible. La relación entre la MND y el melanoma, por tanto, requiere una mayor exploración, con el tamaño de las poblaciones más grandes y un análisis preciso de las relaciones temporales.
Estudios previos han reportado una asociación negativa entre el cáncer de próstata y la MND [26], [27], mientras que nuestro estudio encontró sólo una tendencia hacia una asociación negativa. Las evaluaciones de esta asociación particular, son difíciles debido a las amplias variaciones en los métodos de detección de cáncer de próstata, el rango de malignidad en los tumores de próstata, y la creciente detección de los cánceres de próstata indolentes a través de la medición del antígeno específico de la próstata, lo que crearía el cambio de las tasas de detección de cáncer de próstata más los períodos de seguimiento [57]
las limitaciones del presente estudio son:. (1) las pequeñas cantidades en algunos subgrupos, en particular de tumores individuales. (2) El riesgo de sesgo de recuerdo con cualquier enfoque basado en el cuestionario, aunque ambos SMND y control de los individuos parecían responder el cuestionario con diligencia similar. (3) que algunos no se han considerado ciertos tumores malignos (tales como los cánceres de piel no melanoma, que son comunes en Australia) para ser clínicamente significativa para enumerar en su historial médico. (4) Un número de encuestados que no entraron en el año fue diagnosticado el cáncer, lo que hizo un análisis temporal entre el diagnóstico del cáncer y la MND inviable.
En conclusión, este estudio de casos y controles ha mostrado ninguna asociación significativa, ya sea positiva o negativa, entre un historial de cáncer y la aparición de SMND en una población australiana. Este hallazgo se mantuvo al ajustar por edad, sexo y tabaquismo. En contraste con estudios anteriores, no hay malignidades específicas individuales parecen estar asociados con un diagnóstico de SMND, incluyendo el melanoma y el cáncer de próstata. Los presentes resultados apoyan la creciente evidencia de que el cáncer no está inversamente asociada con SMND. Esto sugiere que los mecanismos patogénicos que se pueden esperar para proteger contra el cáncer, en particular la apoptosis, pueden no ser mecanismos patológicos primarios en SMND. Nuestros resultados también implican que la patogénesis del daño celular en SMND es probable que sea diferente de la de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, en donde una relación inversa entre el cáncer y aparición de la enfermedad parece ser probable.
Agradecimientos
agradecemos a los participantes por la donación de los datos del cuestionario, neurólogos clínicos para proporcionar detalles sobre sus pacientes, y el motor Asociaciones enfermedad de las neuronas en cada estado de Australia que han asistido el reclutamiento de pacientes para esta investigación.