Extracto
Aplicaciones
Una de las funciones más importantes de estromales derivadas del factor-1 (SDF-1) y sus receptores, se regula el proceso de formación de metástasis. El objetivo de nuestro estudio fue investigar la correlación entre el SDF-1, CXCR4 y cxcr7 los niveles de proteína medidos mediante técnicas de inmunohistoquímica con las características clínico-patológicas y la supervivencia de pacientes con cáncer de endometrio.
Materiales y Métodos
92 pacientes de edades 37-84 (media 65,1 ± 9,5) fueron incluidos en nuestro estudio entre enero de 2000 y diciembre de 2007. Tras el diagnóstico de cáncer de endometrio, todas las mujeres sometidas a histerectomía abdominal total, salpingooforectomía bilateral y con disección de ganglios linfáticos. En todos los pacientes en estadio clínico (según la clasificación de la FIGO), el grado histológico, la invasión del miometrio, los ganglios linfáticos y metástasis a distancia se determined.Furthermore, se evaluó el tiempo de supervivencia. Análisis inmunohistoquímico de SDF-1, CXCR4 y CXCR7 se realizaron en secciones de tejido con formol y embebidos en parafina fijado
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Resultados
correlaciones estadísticamente significativas (p & lt; 0,01). fueron reportados entre SDF-1 y la estadio clínico de la enfermedad, metástasis ganglionares, metástasis a distancia, invasión profunda del miometrio (≥50%), la participación de cuello uterino, la participación de los anejos. se encontró entre SDF-1 de expresión y el riesgo de la recurrencia; correlación estadísticamente significativa (0,01 p & lt). De la expresión SDF-1 se asoció con ahigher riesgo de recurrencia (p = 0,0001). Los resultados de la expresión CXCR4and CXCR7 no revelaron diferencias significativas (p & gt; 0,05) entre la expresión de proteínas en las células tumorales primarias y las características clínico-patológicas. Por otra parte, el análisis de Kaplan-Meier mostró un deterioro gradual de la supervivencia global del cáncer (OS) con el aumento de SDF-1 de expresión.
Conclusión
El importante papel de SDF-1 como un predictor de la negativa características clinicopatológicas de atumor sugiere que la expresión de este factor estroma debe incluirse en el panel de pruebas patomorfológicos accesorias y podría ser útil para establecer un pronóstico más preciso en pacientes con cáncer de endometrio
Visto:. Walentowicz-Sadlecka M, Sadlecki P, Bodnar M, Marszalek A, Walentowicz P, Sokup A, et al. (2014) estromales derivadas de factor-1 (SDF-1) y sus receptores CXCR4 y CXCR7 en pacientes del cáncer endometrial. PLoS ONE 9 (1): e84629. doi: 10.1371 /journal.pone.0084629
Editor: Kaustubh Datta, Universidad de Nebraska Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: 28 Septiembre, 2013; Aceptado: 25 Noviembre 2013; Publicado: 9 Enero 2014
Derechos de Autor © 2014 Walentowicz-Sadlecka et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Las condiciones en las que las células tumorales son capaces de iniciar locales o spreadare lejano muy importante, pero aún se desconoce problema clínico. El crecimiento del tumor y la capacidad de iniciar la metástasis están conectados con la interacción continua entre las células cancerosas y microambiente del huésped. El microambiente tumoral juega un papel importante en cada etapa del desarrollo del cáncer. Hay una interacción continua entre las células cancerosas y la matriz extracelular (ECM), con fibroblastos, células endoteliales y células inflamatorias [1]. Varios estudios han indicado que el microambiente tumoral responde a factores derivados de las células tumorales, así como viceversa, y, en consecuencia, tiene un impacto en la transformación neoplásica [2]. El microambiente podría estar implicado en la promoción de la mutagénesis de las células tumorales, así como en la modificación del compartimiento del estroma tumoral. Neoplastictransformationleads a phenotypicmodifications en stromalcells [3], [4].
Endometrialcancer (CE) es el sexto más commonlydiagnosedcanceramongwomenglobally, con aproximadamente 288.000 y 50.327 newcases deathsoccurringworldwideeachyear.However, entre todos los cánceres del sistema reproductivo femenino, de endometrio el cáncer se convirtió en el más común con las mujeres en Europa y [5] de los Estados Unidos. 5125 nuevos ECcases se diagnosticaron en 2010 en Polonia, lo que hace que el cáncer de endometrio el tercer cáncer más común, después del cáncer de mama y de pulmón en la población polaca [CancerRegister Nacional de Polonia].
El curso natural del cáncer de endometrio es lento y la enfermedad se caracteriza por un lugar de buen pronóstico. Un inicio temprano de los síntomas clínicos permite establecer el diagnóstico en la fase temprana de la enfermedad. La tasa de 5 años de supervivencia global (OS) de las mujeres con cáncer de endometrio es más de 80% para todas las etapas y más de 90% para la etapa I [6]. El cáncer de endometrio es tratada exitosamente con cirugía y /o radioterapia [7]. Sin embargo, para los pacientes con una enfermedad avanzada o recurrente, o para aquellos que desean preservar su fertilidad, las opciones de tratamiento arelimited. Sin embargo, hay un grupo de pacientes con un mal pronóstico, que se beneficiarán de un tratamiento más agresivo. Este grupo necesitará quimioterapia adyuvante o radioterapia. La investigación de los factores predictivos de recurrencia o muerte es de gran importancia.
Estadio FIGO
factores de mal pronóstico reconocidos para el cáncer de endometrio son avanzados, un subtipo histológico no endometrioide, de alto grado (G3), invasión profunda del miometrio (& gt; 50%), presencia de metástasis en los ganglios linfáticos, la participación de cuello uterino y la invasión del espacio linfovascular (LVSI) [6]. Todos los factores de riesgo mencionados anteriormente se identifican después de la intervención quirúrgica extensa.
A pesar de que nuestro conocimiento de las células tumorales ha mejorado mucho a lo largo de los últimos años, los mecanismos precisos que controlan el proceso de formación de metástasis siguen siendo desconocidos. Las quimiocinas pertenecen a una superfamilia de pequeñas (7-16 kDa), las citoquinas proinflamatorias, que se caracterizaron originalmente por sus propiedades de inducción de la migración de los leucocitos [8]. Se ha comprobado que desempeñar un papel importante en muchos procesos biológicos relacionados con la inflamación, tales como la embriogénesis, la angiogénesis, la aterosclerosis y cáncer. Se sabe que el nivel molecular de cáncer es causado por el retraso del crecimiento response.Tumor inflamatoria y de su capacidad de iniciar metástasis están conectados con la interacción continua entre las células cancerosas y el estroma del huésped [4].
estromales derivadas de factor -1 (SDF-1), también conocido como CXCL 12 desempeña un papel crucial en la inflamación y hematopoyesis, al actuar como un quimioatrayente de células implicadas en la inflamación y las células madre migración [9] .SDF-1 gen que codifica se encuentra en el cromosoma 10 .q.11.1 [10] .SDF-1 tiene dos isoformas principales, α y β. Ambos se derivan de un solo gen, debido a corte y empalme alternativo. SDF-1 α es la isoforma predominante, secretada por las células del estroma de la médula ósea y las células endoteliales y se encuentra en casi todos los órganos [10]. La quimiocina SDF-1 es un importante α-quimioquina que se une principalmente a su receptor cognado CXCR4 y por lo tanto a regular el tráfico de células normales y malignas [11]. Se creía que CXCR4 fue el único receptor de SDF-1, pero estudios recientes han demostrado que SDF-1 también se une a otro receptor llamado CXCR7 [12], [13]. CXCR4 y CXCR7 median en la metástasis de tumores en varios tipos de cáncer (por ejemplo, de mama, cáncer de pulmón, linfoma) [14].
Uno de los más importantes functionsof SDF-1 y sus receptores, es la regulación de la formación de metástasis. Los receptores de quimiocinas pueden facilitar potencialmente diseminación del tumor en cada uno de los pasos cruciales de la metástasis, incluyendo la adhesión de células tumorales al endotelio, extravasación de los vasos sanguíneos, la colonización metastásica, la angiogénesis, la proliferación y el escape de la respuesta del huésped a través de la activación de ciertas vías , tales como ERK /MAPK, PI-3K /AKT /mTOR, o JAK /STAT y otros. Existe la evidencia cada vez mayor, que las quimiocinas, incluyendo SDF-1, facilitar la comunicación entre las células cancerosas y las células no neoplásicas en el microambiente tumoral, la promoción de la infiltración y la activación de-Associates tumorales macrófagos y neutrófilos en el estroma [15].
Debido a que el eje SDF-1 /CXCR4 /CXCR7 juega un papel crítico en el desarrollo del cáncer, el progreso, la metástasis y la recurrencia, que postula que el SDF-1 y sus receptores CXCR4 y CXCR7 también podrían estar conectados con el resultado del tratamiento de cancerpatients endometriales. Cualquier factor que nos da más conocimiento sobre la agresividad del tumor sería crucial para determinar el alcance de la treatment.It sería de especial interés conocer los mecanismos moleculares específicos responsables del desarrollo de los ganglios linfáticos y metástasis a distancia, y la diseminación local de la tumor. Cuando hemos llegado a ser más familiarizados con los mecanismos moleculares que subyacen a este proceso, que puede ser capaz de subrayar la necesidad de regímenes de destino, que puede modificar o inhibir estos procesos. El objetivo de nuestro estudio fue investigar la correlación entre el CXCR4, y cxcr7 los niveles de proteína SDF-1 medidos mediante técnicas de inmunohistoquímica con características theclinicopathological y la supervivencia de pacientes con cáncer de endometrio.
Materiales y Métodos
El estudio fue aprobado por el Comité ético opinión board.The institucional de los autores en el Collegium LudwikRydygier Medicum, Universidad Nicolás Copérnico de Torun aprobado este protocolo de estudio (resolución nº 332/2007 KB). Todos los participantes han proporcionado theinformed, consentimiento por escrito. Las características basales de los pacientes se tomaron de forma anónima para documentar el proceso. Los comités de ética aprueban este procedimiento de consentimiento.
Los pacientes
El noventa y dos pacientes con cáncer de endometrio, 37-84 años de edad (media 65,1 ± 9,5) fueron incluidos en nuestro estudio entre enero de 2000 y diciembre de 2007. Después el diagnóstico de cáncer de endometrio en base a muestras obtenidas de un legrado, todos los pacientes se sometieron a histerectomía abdominal total, con salpingooforectomía bilateral y linfadenectomía pélvica realizada por expertos oncólogos ginecológicos en el Departamento de Oncológica Ginecología de LudwikRydygier Collegium Medicum en Bydgoszcz, Universidad Nicolás Copérnico.
la etapa clínica se evaluó basándose en la evaluación de los especímenes quirúrgicos realizados por dos patólogos expertos independientes de acuerdo con la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) 2009 sistema.
el grupo de estudio incluyó 27 los pacientes en estadio IA, IB con 18 etapas, con 14 II, 10 mujeres con estadio IIIA, 17 con IIIC y IV con 6. El grado histológico se evaluó de acuerdo con la clasificación de la OMS. Histológica de grado 1 (G1) se observó en 7 pacientes, G2 y G3 en 66 en 19 mujeres. se observó en 36 pacientes, metástasis a ganglios linfáticos en 23 mujeres, metástasis a distancia en 6, la participación de cuello uterino en 38 y la participación de los anejos en 11 pacientes; invasión profunda del miometrio (50% & gt). Las características basales del grupo de estudio se incluyen en la Tabla 1.
A todos los pacientes se dividieron en tres grupos de factores de riesgo: bajo riesgo - FIGO IA, G1 o G2, tipo Bokhman I (endometrioide); riesgo intermedio - G3 IA, IB G1 o G2, tipo Bokhman I (endometrioide); alto riesgo - todos los pacientes de tipo II (no endometrioide), IB G3, FIGO II y superiores. Los pacientes del grupo de bajo riesgo no recibieron ningún tratamiento adicional después de la cirugía, las mujeres del grupo de riesgo intermedio recibieron braquiterapia (VBT) 5 semanas después de la cirugía, y los pacientes del grupo de alto riesgo sometidos a teleradiotherapy y VBT. La quimioterapia adyuvante se administra a diez pacientes con subtipo histopatológico no endometrioide (quimioterapia consistió en carboplatino y paclitaxel).
En todos los casos, se determinó la supervivencia global (en meses). Entre todos los casos se analizaron único paciente demostrado muerte relacionada con el cáncer. El tiempo de seguimiento fue de 60-80 meses.
Métodos
Los estudios se realizaron en secciones de tejido con formol y embebidos en parafina fijo de archivos derivados del Departamento de Clínica Patomorfología Collegium Medicum Nicolaus Copernicus University.
Para establecer procedimientos inmunohistoquímicos, se realizaron una serie de reacciones de control positivo. Los controles positivos se realizaron en un tejido modelo, para la presencia de los antígenos enla que analizados se indica en las fuentes de referencia (la proteína humana Atlas), así como en la ficha técnica anticuerpos fabricados, (Tabla 2). Las reacciones de control negativo se realizaron en estudios adicionales, así como en secciones de tejido de control durante la tinción inmunohistoquímica adecuada, con la sustitución del anticuerpo primario por la solución de diluido 1% de BSA (albúmina de suero bovino) en PBS (solución salina tamponada con fosfato).
Los estudios inmunohistoquímicos se realizaron de acuerdo con el protocolo estándar utilizando polyclonalantibodies conejo contra: SDF-1 (ab9797, Abcam, Cambridge, Reino Unido), CXCR4 (ab7199, Abcam), CXCR7 (ab38089, Abcam). La tinción de SDF-1α y CXCR7 se realiza de forma automática en Dako AurostainerLink48, y CXCR4 tinción se realizó manually.Epitopes fueron desenmascarados usando Epítopo solución de recuperación del pH-9 en PT-Link (Dako, Glostrup, Dinamarca). La actividad de la peroxidasa endógena fue bloqueada con peroxidasa Block (Dako) durante 10 minutos, y la unión del anticuerpo no específico fue bloqueado por 5% de BSA (solución de albúmina bovina) en PBS (Phosphate Buffered Saline). Las secciones de tejido se incubaron con el anticuerpo primario contra SDF-1 y CXCR7 para 30 min. en RT (temperatura ambiente) y durante la noche a 4 ° C con anti-CXCR4. Un complejo antígeno-anticuerpo se detectó utilizando EnVisionFLEX-HRP (Dako), y localizedaccording enel brownreaction presencia OFA productusing DAB (3-3'diaminobenzidine) como achromogen.
Evaluación de la expresión de la proteína.
los estudios se realizaron a 20 aumentos objetivo original para cada uno de los antibodiesusing estudiado encendida microscopeECLIPSEE800 (Nikon Instruments Europe, Amsterdam, Países Bajos).
La expresión inmunohistoquímica de proteína se estimó utilizando principios morfométricos basados en la escala theRemmele-Stegner [16 ] [IRS: 0-12], de acuerdo con la relación de la intensidad de la expresión de la proteína (la escala (0-3); 0 - negativa, 1 - bajo de tinción, 2 - tinción moderada, 3 - fuerte tinción) y el número expresado positivamente de células o área de tejido (escala (0-4); 0, negativo; 1, & lt; 10% de área positiva; 2, 10-50% área positiva; 3, 50-80% área positiva; 4, ≥80% positivas área).
los patólogos que la evaluación de la expresión inmunohistoquímica de antígenos examinados trabajó de forma independiente, y se les ha cegado para clínicos, así como otros datos de los pacientes.
análisis estadístico.
Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando la versión thePQStat 1.4.4.126.The significación estadística de SDF-1, CXCR4 y CXCR7 correlación en relación con clinicopathologicalfeatures se evaluó mediante theKruskal-Wallis y el test de la U de Mann-Whitney. valor de P & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa
La tasa de supervivencia global fue examinada utilizando importancia para la prueba de log-rank y las curvas de Kaplan-Meier.. Por otra parte, se realizaron regresiones de Cox univariante y multivariante.
Resultados
Hemos evaluado la expresión de SDF-1, CXCR4 y CXCR7 en la expresión cells.The tumor primario de la SDF-1 se encontró
en el 90% de los casos, la expresión ofCXCR4 y CXCR7was encontraron en 100% de todos los casos de cáncer de endometrio (Figura 1) .El análisis de expresión evaluada en el tejido normal adyacente reveló muy baja expresión (IRS = 1) de CXCR4 en el endometrio normal. Además, no había ninguna expresión de SDF-1 y CXCR7 en áreas seleccionadas del endometrio normal (IRS = 0) (Figura 1).
(A) aumento del objetivo primario 10 ×. (B) aumento del objetivo primario 20 × .
los resultados obtenidos para cada factor de acuerdo a las características histopatológicas de los pacientes se muestran en la tabla 3-5.
correlación estadísticamente significativa ( p & lt; 0,01) entre wasreported SDF-1expresion y la etapa clínica de la enfermedad. Se observó mayor expresión en todo el aumento estadio de FIGO. Sin embargo, no hubo correlaciones estadísticamente significativas entre el grado histológico (G) y Bokhman subtipo de cáncer de endometrio (Tabla 3).
De acuerdo con el compromiso de los ganglios linfáticos se obtuvo mayor SDF-1 de expresión en el tumor primario de los pacientes con metástasis en los ganglios linfáticos en comparación con los pacientes sin metástasis en los ganglios linfáticos (p = 0,0005). SDF-1 de expresión fue significativamente mayor en los pacientes con metástasis en los ganglios linfáticos (N1), metástasis a distancia (M1), invasión profunda del miometrio (≥50%), la participación de cuello de útero, y la participación de los anejos (Tabla 3).
se encontró entre SDF-1 de expresión y el riesgo de la recurrencia; correlación estadísticamente significativa (0,01 p & lt). De la expresión de SDF-1 se asoció con un mayor riesgo de recidiva (p = 0,0001) (Tabla 3)
Los resultados de CXCR4and CXCR7 expressionsdidn't revelaron ninguna correlación significativa (p & gt; 0,05). Entre el proteinsexpression en el las células del tumor primario y la etapa theFIGOclinical, clasificación, así como la Bokhmansubtype y los ganglios linfáticos y metástasis a distancia (Tabla 4, 5) .Incluso así, los análisis estadísticos no revelaron ningún significantcorrelationbetween CXCR4 y CXCR7expressions y la invasión miometrial profunda (≥50% ), cervical y /o adnexalinfiltration, yla riesgo de recurrencia (Tabla 4, 5).
Por otra parte, el análisis de Kaplan-Meier mostró un deterioro gradual de la supervivencia global del cáncer (OS) con el aumento de SDF-1 de expresión. El log-rank test mostró una correlación estadísticamente significativa entre el SDF-1 de expresión y la supervivencia; en el grupo de pacientes con la alta expresión de la supervivencia SDF-1shorter se informó (p = 0.00099) (Figura 2) guía empresas
El associationbetweenSDF-1 Survivalrate expression y se alsoperformed según el análisis theunivariable y multivariable de regresión de Cox (incluyendo variables tales como: avanzado estadio FIGO, de alto grado (G2 + G3), subtipo no endometrioide (Bokhman II), metástasis en los ganglios linfáticos y profundo la infiltración del miometrio (≥50%) (Tabla 6).
expresión de SDF-1, FIGO etapa avanzada, la infiltración de los ganglios linfáticos y la invasión profunda del miometrio fueron probadas estadísticamente importantes factores pronósticos en el análisis univariante de la supervivencia global. grado y subtipo no endometrioide no eran importantes en el análisis univariante (Tabla 6). en el análisis multivariado, sólo la SDF-1 de expresión y de invasión profunda del miometrio se demostró condicionalmente importante (Tabla 7).
Discusión
Tumores se compone de células en las que se reflejan las alteraciones de los mecanismos de control del crecimiento deteriorados. Existen las células cancerosas en un microambiente específico, que ejerce un efecto significativo en las diversas etapas del desarrollo del tumor. Hay numerosas interacciones, no sólo entre las células cancerosas, pero también entre la matriz extracelular (ECM) y fibroblastos, endoteliales, y células inflamatorias.
Debe recordarse que neoplasia representa una condición sistémica, que se asocia con trastornos que implican numerosos componentes del estroma tumoral y su interacción, los cuales constituyen un requisito previo para el proceso de invasión y formación de metástasis [17].
los resultados de muchos estudios confirman el importante papel del factor estromales SDF 1 en el desarrollo tumoral. El aumento de expresión de SDF-1 en fibroblastos, y especialmente la expresión de receptor CXCR4 en las membranas de las células de cáncer, particularmente en las áreas hipoxémicos del tumor, implican el crecimiento, la movilidad, y la invasividad de la malignidad. fibroblastos asociados con el cáncer (CAF) fueron probados para estimular la progresión de tumores malignos a través de la liberación de SDF-1. A su vez, SDF-1 hace que el reclutamiento de células progenitoras endoteliales, estimulando la angiogénesis. metástasis tumorales en las áreas ricas en SDF-1 están asociados con la expresión de CXCR4 en la superficie de las células cancerosas y su absorción a los sitios de SDF-1-ricos a lo largo de un gradiente de concentración. Esto se refleja por la invasión de las células cancerosas en el sitio de la metástasis y la destrucción resultante de los tejidos circundantes. Además, la expresión de CXCR4 es modulada por el estroma, que también se asocia con la progresión del tumor [17]
.
La expresión de SDF-1 vías de señalización, modulada por sus receptores específicos, especialmente CXCR4 estaba bien establecida [18]. La activación de CXCR4occurs en múltiples vías de señalización, y consequentlye conduce a la variedad biológica respuestas de las células [19]. Se comprobó claramente que CXCR4 es el objetivo para la regulación negativa de señalización withg-proteína conectado que es capaz de regular la expresión de CXCR4 de varias maneras. Se identificaron dos vías. En primer lugar la señalización dependiente de la proteína G ligada a la transcripción y expresión a través de la vía PI3K-AKT-NF-κβ, MEK1 /2 y ERK1 /2 transducción de señales. En segundo lugar el G-proteína de la ruta de señalización independientes a través de estudios de JAK /STAT investigated.Numerous indicar el papel de los receptores CXCR7 en la activación del SDF-1, como el G-proteína vía independiente [20]. Pero theresults de los informes mencionados partlystill sigue siendo poco clara. Lee et al.evaluatedthe migración de los melanocitos hacia SDF-1. Los autores investigaron que la SDF-1 induce la migración de los melanocitos a través CXCR7, y no CXCR4. Los autores también establecieron que el complejo de SDF-1 /CXCR7 promueve la activación de la vía de señalización β-arrestin 2-dependiente. Por lo tanto, es muy importante la búsqueda de vías apropiadas SDF-1signalling través de CXCR (tanto CXCR4 y CXCR7) en diferentes tipos de cáncer que suggestnew estrategias terapéuticas
.
Los mecanismos mediante los cuales SDF-1 /CXCR4 /CXCR7 vía mejora la progresión de la malignidad siguen sin explicación. Un número de estudios con modelos de tumores, especialmente cáncer de ovario, se llevaron a cabo a answerthis cuestión. Se confirmó que SDF-1 estimula la angiogénesis, en su mayoría a través de la mejora de la síntesis de VEGF. Tal vez, SDF-1 promueve la supervivencia de las células a través de la activación de cascadas de PI3 y MAP quinasas de señalización, sin la progresión del ciclo celular. SDF-1 modula la apoptosis a través de Bcl-2 /BAD, y MEK, S6, y PI3K quinasa vías. Por otra parte, los genes whichexpressions se asocian con una mayor supervivencia de las células pueden ser activadas a través de la exposición a la SDF-1. Por lo tanto, SDF-1 puede promover la supervivencia de las células por medio de dos mecanismos: la inactivación post-traduccional de la apoptosis, y el aumento de la transcripción de genes asociados con la supervivencia celular. fenotipo más agresivo de los tumores de SDF-1-positivas se puede asociar con un aumento de la síntesis de metaloproteinasas y una mayor transcripción de los genes responsables de la activación de las vías metabólicas la promoción de la invasión y la formación de metástasis [21], [22], [23].
los resultados de los estudios publicados escasa que se ocupan de la función de la vía de SDF-1 /CXCR4 /CXCR7 en el cáncer de endometrio son contradictorios y no concluyentes. El objetivo de este estudio fue analizar la expresión de SDF-1, proteínas CXCR4, y cxcr7 en el cáncer de endometrio primario.
En este estudio, la expresión de SDF-1 se documentó en el 90% de los pacientes, mientras que todos ellos mostraron la presencia de receptores CXCR4 y cxcr7. Hemos demostrado que la expresión de SDF-1 aumentó proporcionalmente a la etapa FIGO (p & lt; 0,001). Por el contrario, no se observó estadísticamente significativa correlationsbetweenSDF-1 de expresión y el grado de diferenciación histológica, o diversos tipos de tumores según la clasificación de Bokhman. Los pacientes con afectación ganglionar, metástasis a distancia, la infiltración del estroma cervical, y la infiltración del miometrio superior al 50% de su espesor mostraron niveles significativamente más altos de SDF-1 de expresión. La expresión de SDF-1 demostró ser un predictor significativo de la presencia de estos factores de pronóstico negativo en pacientes con cáncer de endometrio
.
Por el contrario, no hay asociaciones significativas fueron documentados entre la expresión de proteínas y CXCR4 cxcr7 y las características clinicopatológicas de cáncer endometrial; Del mismo modo, estos parámetros no se han demostrado desempeñar el papel de los factores pronósticos negativos de este tipo de cáncer.
El número de informes publicados sobre el valor pronóstico de los componentes de la vía de SDF-1 /CXCR4 /CXCR7 en pacientes con cáncer de endometrio es escasa. Además, los resultados de estos estudios no son concluyentes y, a veces contradictorias.
Mizokami et al. [24] analizaron el relaciónentre el grado de histologicaldifferentiation, animportantprognosticfactor de endometrialcancer, y la expresión de la proteína SDF-1 y CXCR4 en 41 patientsaffected con thismalignancy. Los autores revelaron una correlación inversa entre el grado de diferenciación histológica y la expresión tanto de SDF-1 y CXCR4. Las expresiones del estroma de SDF-1 y CXCR4 no demostraron estar asociados con el grado del tumor.
Kodama et al. afirmó que no es la asociación entre la expresión de CXCR4 y la etapa clínica del tumor [25]. Los autores analizaron el grupo de 55 pacientes con cáncer de endometrio y reveló que los estadios clínicos más altos de este tipo de cáncer se asocian con niveles más bajos de expresión de CXCR4. Se observó disminución de la expresión de CXCR4 en pacientes con estadios superiores de la FIGO, invasión profunda del miometrio, los ganglios linfáticos y metástasis anexiales, y el fenotipo más agresivo del tumor. Por otra parte, similar a nuestro estudio, los autores revelaron que CXCR4 no constituye un factor pronóstico independiente de supervivencia.
Los resultados de estos dos estudios fueron contradictorio con los resultados documentados en pacientes con otros tumores malignos (mama, próstata y cáncer de pulmón ), y no confirmó la asociación de SDF-1 /vía de señalización con un fenotipo más agresivo de tumor, como la expresión de las proteínas implicadas en esta vía CXCR4 resultó menor en los tumores que se caracterizan por un peor pronóstico [15].
Otro estudio del papel de SDF-1 /vía de señalización CXCR4 fue realizado por Tsukamoto et al. [26]. Estos autores analizaron la relación entre el SDF-1 y la expresión de CXCR4 y el potencial del tumor durante la invasión del miometrio. La profundidad de la infiltración del miometrio representa un importante factor pronóstico en pacientes con cáncer de endometrio, como la invasión profunda es más a menudo asociada con la presencia de metástasis a distancia y la afectación ganglionar. Los autores examinaron cinco líneas de células de cáncer de endometrio y materiales obtenidos de 34 pacientes con esta enfermedad maligna [24]. El nivel medio de expresión de CXCR4 fue mayor en los pacientes en los que la infiltración superó el 50% del espesor del miometrio que en las mujeres sin invasión miometrial profunda. Los experimentos con líneas de cáncer de endometrio reveló que SDF-1 activa PIK3 /Akt vía de señalización, que es necesario para los procesos de migración de células de cáncer de endometrio. Este estudio fue el primero en sugerir que el eje SDF-1α /CXCR4 juega un papel en la invasión de cáncer de endometrio.
Otro estudio, llevado a cabo por Gelmini et al., Se analizó la presencia de ARNm y la expresión de SDF -1, proteínas CXCR4, y cxcr7 en 41 pacientes operados por cáncer de endometrio [27]. CXCR7, descubierto recientemente por Burns et al., Promueve el crecimiento y la adhesión de muchas líneas de cáncer in vitro [13]. Gelmini et al. determinado los niveles de mRNA mediante RT-PCR, y se analizó la expresión de proteínas utilizando una escala inmunohistoquímica 3-elemento. Ellos observaron que el nivel de tumor de CXCR4 mRNA fue mayor y el nivel de SDF-1 expresión más baja que en el tejido normal. Por otra parte, las células de cáncer de CXCR4-positivos fueron capaces de migrar hacia mayores niveles de SDF-1, que se asoció con una mayor capacidad de invasión del tumor y la formación de metástasis a distancia. Los autores revelaron que la expresión de CXCR4 en los tumores diferenciados altamente (G1) se redujo en comparación con diferenciadas mal los (G3). Por el contrario, no correlationsassociated significativa con el grado de diferenciación histológica se documentaron en el caso de los niveles de ARNm de CXCR7. Al igual que en nuestro estudio, los autores no revelaron ningún estadísticamente significativa correlationsin las expresiones de proteínas y CXCR4 cxcr7 asociados a los distintos grados histológicos de tumor primario [27].
Un estudio publicado recientemente sobre el papel de SDF 1 eje /CXCR4 en el cáncer de endometrio participan 199 pacientes, en los que el estado de los receptores de estrógenos se examinó aparte de la expresión de CXCR4 [28] SDF-1 y. Los autores de este estudio no encontraron una relación significativa entre el estado del receptor de estrógeno y la expresión de SDF-1.
Esta evidencia sugiere que el papel de eje SDF-1 /CXCR4 /cxcr7 en la progresión de cáncer de endometrio cáncer todavía permanece sin explicación. Los autores de los dos primeros estudios mencionados anteriormente reportaron una relación inversa entre la expresión de proteínas implicadas en la SDF-1 vía /CXCR4 y el grado de diferenciación histológica o estadio clínico del tumor. Por el contrario, de acuerdo con los autores de los estudios restantes, una mayor expresión de SDF-1 /CXCR4 eje componentes se asocia con un peor pronóstico. Cabe señalar, sin embargo, que ninguno de los estudios mencionados anteriormente se analizaron los exactos los mismos conjuntos de factores pronósticos. Los parámetros estudiados incluyen el grado del tumor y el estadio de la FIGO, la profundidad de la invasión del miometrio, o la participación del cuello del útero, anexos, y los ganglios linfáticos [24], [25], [26], [27]. En segundo lugar, los autores de estos estudios utilizaron distintos sistemas de clasificación de la expresión de proteínas. En nuestro estudio, la expresión de anticuerpos se evaluó con la escala Remmele-Stegner, teniendo en cuenta tanto el porcentaje de células con anticuerpos etiquetados y la intensidad de su coloración.
En nuestro estudio, el aumento de la expresión de SDF-1 fue documentada en pacientes con factores de pronóstico negativo de cáncer endometrial, tales como un alto estadio clínico, una implicación de los ganglios linfáticos, una invasión profunda del miometrio, una infiltración del cuello del útero y sus anexos, y la presencia de metástasis a distancia. SDF-1 resultó ser el más importante predictor de mal pronóstico en pacientes con cáncer de endometrio, y similar a otros tumores malignos, el aumento de expresión de esta molécula se asoció con un fenotipo más agresivo del tumor. Además, provedstatistically diferencias significativas en el tiempo de supervivencia de 5 años. La supervivencia de los pacientes que muestran una alta expresión de SDF-1 (& gt; = 6) fue significativamente más corto que los que tienen la baja expresión (& lt; = 4).
Zhang et al. mostraron que la expresión de SDF-1 y CXCR4 en cáncer de próstata fueron más altos que en el caso de la hiperplasia benigna. Además, el aumento de expresión de SDF-1 se asocia con una mayor capacidad de invasión del tumor y la presencia de metástasis a distancia [29]. También Kajiyama et al. Liu et al.