Extracto
Antecedentes
Un polimorfismo de nucleótido único común (SNP), rs3802842, que se encuentra en 11q23, fue identificado por los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) que se asociaron significativamente con el riesgo de cáncer colorrectal (CCR); Sin embargo, los resultados de los siguientes estudios de replicación no siempre fueron concordantes. Por lo tanto, un estudio de casos y controles y un meta-análisis se realizaron para discernir claramente el efecto de esta variante en el CCR.
Método y resultados
Determinamos los genotipos de rs3802842 en el 641 sin relación chino pacientes con CCR y 1037 controles sin cáncer. Además, se llevó a cabo un meta-análisis que comprende los estudios actuales y publicados con anterioridad. En nuestro estudio de casos y controles, se observaron asociaciones significativas entre el polimorfismo y el riesgo de CCR en todos los modelos genéticos, con un aditivo o estar (IC del 95% = 1,26-1,67) 1,45. El meta-análisis de 38534 casos y 39446 controles confirmó además las asociaciones significativas en todos los modelos genéticos, pero con evidente heterogeneidad entre los estudios. Sin embargo, el origen étnico, tipo de estudio y si los sujetos afectados por el síndrome de Lynch podrían sintéticamente representado la heterogeneidad. Además, los efectos acumulativos y la sensibilidad del análisis indicaron sólida estabilidad de los resultados.
Conclusión
Los resultados de nuestro estudio de casos y controles y meta-análisis proporcionado pruebas convincentes de que rs3802842 contribuyó significativamente al riesgo de CCR .
Visto: Zou L, R Zhong, Lou J, X Lu, Wang Q, Y Yang, et al. (2012) Estudio de replicación en población china y Meta-análisis apoya la Asociación de 11q23 locus con cáncer colorrectal. PLoS ONE 7 (9): e45461. doi: 10.1371 /journal.pone.0045461
Editor: Xiao-Ping Miao, Tongji Medical College, Universidad Huazhong de Ciencia y Tecnología, China
Recibido: 14 Junio, 2012; Aceptado: August 22, 2012; De publicación: septiembre 18 de, 2012
Copyright: © Zou et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (31072238, 31172441, 81170650). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer colorrectal (CCR), como una de las neoplasias más comunes, representó un estimado de 1.230.000 nuevos casos y 680.000 muertes en todo el mundo en el año 2008 [1]. En Estados Unidos, el CRC es el segundo cáncer más comúnmente diagnosticado y la segunda causa principal de muerte por cáncer, con una incidencia de 51,6 y una mortalidad de 19,7 por 100.000 habitantes en 2008 [2]. En China, los estudios epidemiológicos indican que la tasa de incidencia de CCR ha crecido rápidamente, especialmente en las zonas urbanas. El número de personas afectadas aumentó hasta un 4,2% cada año desde 1973 hasta 1993 en Shanghai, que era incluso más alto que el nivel mundial (2%) [3]. Además, los datos de 56 registros de cáncer en China mostraron que las tasas de incidencia y mortalidad de CRC clasifican, respectivamente, la tercera parte (31,4 /100.000) y quinto (14,8 /100.000) entre los cánceres que afectan a hombres y mujeres en 2008 [4]. Entre los factores de riesgo de la enfermedad, la susceptibilidad heredada juega un papel en el desarrollo de CRC, que es responsable de aproximadamente el 35% de la varianza en el riesgo de CCR [5]. Sin embargo, las mutaciones en la línea germinal de alta penetrancia representan sólo el 6% de los casos de CCR [6], lo que sugiere que la herencia restante es probable que sea una consecuencia de muchas variantes comunes con baja penetrancia.
Estudios de asociación
genoma completo ( GWAS), aplicado de manera eficiente para identificar variantes genéticas comunes para enfermedades complejas sin conocimiento previo de la función de genes, han descubierto hasta ahora varios nuevos polimorfismos de nucleótido único (SNPs) de CRC susceptibilidad [7] - [12]. Entre estos SNPs, rs3802842 (11q23.1), ubicadas en la región de intrón
C11orf93
, se identificó en primer lugar en un conjunto de GWA 3004 casos y 3094 controles y 8 conjuntos de replicación de 14453 casos y controles [7 13259 ]. Pittman AM et al. inmediatamente validado el hallazgo positivo en la puesta en común de datos de 8 series de casos y controles independientes que comprende un total de 10638 casos y 10457 controles [13]. Además, rs3802842 es la primera locus informado que exhiben una diferencia de población entre las poblaciones japoneses y caucásicos [7]. Aunque hay mucha evidencia estadística de este SNP de CCR, los resultados de los estudios de replicación no siempre son concordantes [14] - [16], que es probablemente debido al fenómeno de la llamada "maldición del ganador" que los estudios iniciales generalmente sobreestiman el efecto tamaños, son susceptibles de ser poca potencia y por lo tanto más propensos a fallar si los cálculos del tamaño de la muestra se basan en los tamaños del efecto sobreestimadas [17] estudios de replicación. Además, el efecto modesto de esta variante puede ser también una de las razones importantes para la falta de replicación. Sin embargo, el meta-análisis es una poderosa técnica para aclarar los resultados inconsistentes en estudios de asociación genética mediante el aumento del tamaño de la muestra [18]. Cabe destacar que, a pesar de las variantes individuales asociados identificados a través de GWAS confieren únicos riesgos modestos para CRC, las proporciones de riesgo atribuible de población han sido considerados para ser significativa debido a las frecuencias de alelos menores sustanciales [19]. Por lo tanto, se realizó un estudio de replicación para examinar la asociación entre rs3802842 y el riesgo de CCR en una población china usando un diseño de casos y controles, después de eso, se realizó, además, un meta-análisis que combina los estudios actuales y publicados anteriormente sobre rs3802842 para proporcionar una mayor precisión estimación de esta asociación. Entonces, el riesgo atribuible poblacional (RAP) se calculó con el fin de evaluar el efecto de rs3802842 del CCR ocurrencia en la población general.
Materiales y Métodos
Población de estudio
total de 641 casos de CCR fueron hospitalizados consecutivamente inscrito a través del hospital de Tongji de la Universidad Huazhong de Ciencia y Tecnología entre 2009 y 2011, que es una absorción de la mayoría de hospital integrado de la parte superior de los pacientes con cáncer en Wuhan y la cercana región. Todos los casos fueron diagnosticados recientemente y confirmación histopatológica sin ningún tratamiento previo a la recolección de muestras de sangre. Y se seleccionaron 1037 controles sin cáncer al azar entre las personas que participaron en los programas de chequeo de salud en el mismo hospital en el mismo período de tiempo que se inscribieron los casos. El chequeo de la PAC de programas residentes también involucró principalmente a que viven en Wuhan y cercana región. Los criterios de selección para los controles fueron sin antecedentes personales de cáncer y emparejados a los casos de CCR sobre el sexo y la edad (± 5 años). Si una persona se sospecha que tienen CRC a través de la salud comprobar los programas y luego confirmado por histopatología, él /ella fue seleccionada como un caso, mientras que ningún caso se determinó por medio del chequeo de los programas en este estudio de casos y controles. Todos los sujetos eran no relacionados étnicos chinos Han. Durante el reclutamiento, los datos epidemiológicos se recogieron mediante entrevista personal o una revisión de los registros médicos, y la sangre venosa periférica de 5 ml fue extraído de cada participante. Los participantes dieron su consentimiento informado por escrito para participar en este estudio y este estudio fue aprobado por el comité de etnias del Hospital Tongji de la Universidad Huazhong de Ciencia y Tecnología.
Genotipado
ADN genómico fue extraído a partir de 5- ml muestra de sangre mediante el sistema RelaxGene DP319-02 sangre (Tiangen, Pekín, china) en función de las instrucciones del fabricante. El rs3802842 se genotipo mediante el genotipado SNP ensayo TaqMan (Applied Biosystems, Foster City, CA) en un Fast Real-Time PCR System (Applied Biosystems, Foster City, CA) 7900HT. Para garantizar el control de calidad, 5 muestras duplicadas% fueron seleccionados al azar para evaluar la reproducibilidad, con una tasa de concordancia del 100%.
Análisis estadístico
La desviación de las frecuencias genotípicas en los controles de los previstos en virtud Hardy-Weinberg se calculó utilizando la bondad del ajuste
χ
2
prueba. Las diferencias en las variables y distribución de genotipos entre los casos y controles demográficos fueron examinados por
χ
2
prueba o
t
prueba cuando proceda. La asociación entre rs3802842 y el riesgo de CCR se estimó como odds ratio (OR) con un intervalo de confianza del 95% (IC del 95%), que se calcula mediante regresión logística multivariante incondicional con ajuste por sexo y edad. RUP y IC del 95% como la métrica del tamaño del efecto fueron recalculados para el alelo C en función de A, los genotipos de CA y CC AA frente a frente AA. Con el fin de evitar la asunción de modelos genéticos, también se analizaron modelos dominantes, recesivos y aditivos. Para el ajuste de múltiples comparaciones, se aplicó el método de Bonferroni. Además, los análisis estratificados por sitio del tumor y la diferenciación del tumor se llevaron a cabo para evaluar el papel de rs3802842 en el CCR. Todos los análisis estadísticos se realizaron en SPSS 18.0 y todos
Los valores P ¿Cuáles son dos colas con un nivel significativo de 0,05.
El metanálisis de rs3802842 en asociación con el CRC Riesgo
para garantizar el rigor de este metanálisis actual, hemos diseñado e informó que de acuerdo con los Artículos de Información preferidos para revisiones sistemáticas y meta-análisis (PRISMA) declaración (http://www.prisma-statement.org) y la lista de verificación se muestra en la lista de verificación S1.
se realizaron búsquedas en PubMed, EMBASE y bases de datos ISI web of Science para los estudios publicados en cualquier idioma hasta abril de 2012 utilizando los términos de búsqueda
rs3802842
,
C11orf53
, o
11q23.1
combina con
cáncer colorrectal
,
colorrectal neoplasia
,
adenoma colorrectal
,
cáncer de colon
o
cáncer rectal
. Ampliar la cobertura de nuestras búsquedas, hemos realizado más búsquedas en la base de datos china Biomédica (CBM) [20] sobre la base de la estrategia de búsqueda anterior. Las referencias de los artículos recuperados y comentarios también en busca de estudios adicionales. La búsqueda se realizó por duplicado por dos revisores independientes (L. Zou y R. Zhong). Se aplicaron los siguientes criterios para la selección de la literatura: (1) estudio de casos y controles para evaluar la asociación entre rs3802842 y el riesgo de CCR; (2) la presentación de los datos en bruto /OR ajustada con IC del 95% o suficientes para calcular el crudo /OR ajustada con IC del 95%; (3) estudios de seres humanos. Cuando había múltiples informes publicados de la misma población de estudio, el que tiene el diseño completo o tamaño de la muestra fue finalmente seleccionado. Si más de una población étnica se incluyeron en un informe, cada población se considera por separado. Se extrajeron todos los datos de forma independiente por dos revisores (L. Zou y R. Zhong) y cualquier desacuerdo fue evaluada por un tercer autor (P. Wang). Para cada estudio, se resumieron primer autor, año de publicación, la ubicación geográfica, el origen étnico de la población de estudio, tipo de estudio, método de genotipificación, el número de casos y controles, la tasa masculina /femenina, con una media de edad, antecedentes familiares de cáncer, fuente de grupo de control y frecuencias de los genotipos en los casos y controles. El alelo C en función de A, los genotipos de CA y CC AA frente a frente AA fueron todos calcula y modelos dominantes, recesivos y aditivos también se asume para rs3802842, respectivamente. La corrección de Bonferroni se aplicó también para contrarrestar el problema de comparaciones múltiples. La heterogeneidad entre los estudios se evaluó mediante
χ
2-
basado Cochran de
Q
Estadística (heterogeneidad fue considerado significativo a
P Hotel & lt; 0,10). El
Me
2
estadística a continuación se utilizó para estimar la heterogeneidad cuantitativa (
Me
2 Hotel & lt; 30%, sin heterogeneidad entre estudios o marginal heterogeneidad entre los estudios;
me
2 =
30% -75%, la heterogeneidad leve;
me
2 Hotel & gt; 75%, notable heterogeneidad) [21]. Un modelo de efectos fijos, utilizando el método de Mantel-Haenszel, se adoptó para calcular el OR combinado cuando se detectó heterogeneidad significativa [22]; de lo contrario, se aplicó un modelo de efectos aleatorios, utilizando el método de DerSimonian y Laird, [23]. Inicialmente se realizó general metanálisis para rs3802842. A continuación, se realizaron análisis de la estratificación si los datos permitidos (el número de estudios obtenidos en cada subgrupo no es inferior a 3), de acuerdo con el origen étnico (Europa, Asia y África), el tipo de estudio (GWAS y estudios de replicación), sitio del tumor (colon y recto cánceres) y si los sujetos afectados por el síndrome de Lynch. Además, el análisis de sensibilidad se llevó a cabo, en el que las RUP agrupados se calcularon después de la omisión de cada estudio a su vez [24]. Acumulativa metaanálisis también se aplica a través de variedad de estudios con tiempo de publicación [25]. Una estimación del potencial de sesgo de publicación fue ejecutado por la prueba de Egger [26]. Si hubo una asociación significativa entre el polimorfismo y el riesgo de CCR detectado en el meta-análisis general para cualquier modelo genético, análisis bioinformáticos se llevaron a cabo más de predecir la función de rs3802842 usando tres herramientas bioinformáticas integrados "SNP Info" (http: //manticore.niehs.nih.gov/snpfunc.htm), "FastSNP" (http://fastsnp.ibms.sinica.edu.tw/pages/input_CandidateGeneSearch.jsp) y "F-SNP" (http: //compbio. cs.queensu.ca/F-SNP/). Para examinar la contribución de este polimorfismo a la ocurrencia de CRC en la población general, la PAR se calculó utilizando la siguiente fórmula: Pr (RR-1) /[1 + Pr (RR-1)], donde
Pr
, la proporción de sujetos de control expuesto al alelo de interés, se puede calcular la frecuencia del alelo menor (MAF) registrados en la base de datos dbSNP y el riesgo relativo (RR) se calcula utilizando el OR combinado producido por el meta-análisis [27] . Todos los análisis estadísticos se realizaron con el software Stata 11.0 y
P
los valores inferiores a 0,05 se consideró estadísticamente significativo para todas las pruebas excepto para
Q
prueba de heterogeneidad.
Resultados
resultados de estudio de casos y controles
características de la población.
Las características de los casos y los controles se muestran en la Tabla 1. No se encontraron diferencias significativas entre los casos y los controles de sexo y edad . Los varones eran el 59,9% de los casos en comparación con el 59,1% de los controles (
P = 0,748
). La edad media (± desviación estándar) fue de 56,31 (± 12,59) años para los casos y 57,24 (± 10,86) años para los controles (
P = 0,119)
. De los casos, 250 tenían cáncer de colon y 391 tenían cáncer de recto. Para la diferenciación del tumor, 80, 445 y 116 casos fueron clasificados como pobremente, moderadamente y bien diferenciados, respectivamente.
Asociación análisis.
Los datos de genotipo de rs3802842 para los casos y los controles se muestran en la Tabla 2. La distribución de los genotipos en los controles cumplido con Hardy-Weinberg (
P = 0,323
). Las frecuencias genotípicas de este polimorfismo en el grupo de casos diferían de los del grupo de control (
P
= 0,000). En el modelo de regresión logística multivariante ajustado por edad y sexo, los individuos que llevaban el alelo C, CA o CC genotipo tuvieron riesgos significativamente elevados de CRC en comparación con las realizadas el alelo o genotipo AA (C frente A: OR = 1,44, 95% CI = 1,25-1,66; AC frente AA: OR = 1,76, IC del 95% = 1,40-2,21; CC AA frente: OR = 1,99, 95% CI = 1,48-2,67). Del mismo modo, no se encontraron asociaciones significativas entre este polimorfismo y el riesgo de CCR en los modelos dominantes, recesivos y aditivos (modelo dominante: OR = 1,82, IC del 95% = 1,46 a 2,26; modelo recesivo: OR = 1,41, IC del 95% = 1,09 a 1,82; modelo aditivo: OR = 1,45, IC del 95% = 1,26-1,67). La asociación entre rs3802842 y el riesgo de CCR para todas las comparaciones y modelos genéticos siguió siendo significativa después de la corrección de múltiples ensayos.
A continuación, los datos estratificados de acuerdo a los factores patológicos (Tabla 2). El polimorfismo se asoció con un mayor riesgo de cáncer de colon en todos los modelos, excepto el modelo genético recesivo. También se observaron asociaciones significativas entre el polimorfismo y el cáncer de recto para todos los modelos genéticos. Sin embargo, el ajuste para múltiples pruebas resultó en asociación nula significativa en el modelo recesivo para el cáncer de colon o recto. En cuanto a la diferenciación del tumor, la variante en todos los modelos genéticos presentó significativamente elevado riesgo de CCR con el mal o moderan diferenciado. Para el cáncer bien diferenciado, aparte del modelo recesivo, se detectaron asociaciones significativas entre el polimorfismo y el riesgo de CCR. Después de la corrección de múltiples ensayos, se observó la asociación para ser nula significativa en el modelo recesivo para mal, moderado o cáncer bien diferenciado.
Los resultados de un metanálisis
Características del estudio.
Figura S1 muestra los procedimientos de búsqueda de la literatura y la selección de los estudios. Después de la búsqueda exhaustiva, se identificaron 31 publicaciones potencialmente relevantes y se seleccionaron para su recuperación, de los cuales, 15 publicaciones cumplieron los criterios de inclusión. Sin embargo, las publicaciones informaron, respectivamente, por Hutter CM et al. [28], Mates EN et al. [29], Niittymäki I et al. [30], y Lubbe SJ et al. [31] fueron excluidos ya que los casos coincidían en gran medida con las muestras de los estudios anteriores. Por lo tanto, 11 publicaciones, más estudio que comprenden 32 estudios de casos y controles de 38534 casos y 39446 controles aportaron datos para este meta-análisis [7], [13] - [16], [32] - [37]. Entre estos, las publicaciones informaron, respectivamente, por Kupfer SS et al. [15] y Él J et al. [16] acaba de proporcionar aditivos RUP ajustados, por lo tanto se limita a incluir en el análisis agrupado de modelo aditivo. Además, sólo había un alélica u obtenido en la publicación de Middeldorp A et al. [32], por lo tanto, el estudio meramente participó en el análisis agrupado para el modelo de alelos. Además, 3 estudios incluyeron algunos pacientes con síndrome de Lynch [32], [33], [35]. La Tabla 3 muestra las características de los estudios incluidos.
metanálisis general de rs3802842 en asociada con CRC.
Como se muestra en la Tabla 4, se detectó evidencia significativa de heterogeneidad en todo modelos genéticos (todos los
P Opiniones de heterogeneidad & lt; 0,10), por lo tanto RUP para todos los modelos genéticos se agruparon bajo el modelo de efectos aleatorios. En comparación con el alelo A, el alelo C confirió un OR agrupado de 1,15 (IC del 95% = 1.11 a 1.19) en el modelo de alelos. RUP genotípicas de la CA y CC AA frente a frente AA fueron de 1,18 (IC del 95% = 1.12 a 1.24) y 1,31 (95% CI = 1,20-1,42), respectivamente. Del mismo modo, no se encontraron asociaciones significativas entre este polimorfismo y el riesgo de CCR en los modelos dominantes, recesivos y aditivos (modelo dominante: OR = 1,20, IC del 95% = 1.15 a 1.26; recesiva modelo: OR = 1,20, IC del 95% = 01.12 a 01.29; modelo aditivo: OR = 1,15, IC del 95% = 1.11 a 1.19). El aditivo O y el correspondiente IC del 95% no cambió después de RUP, tanto crudas y ajustadas se combinaron (OR = 1,15, IC del 95% = 1.11 a 1.19). Los resultados positivos se mantuvo significativa después de ajustar por múltiples pruebas.
El análisis estratificado.
El análisis estratificado se llevó a cabo en primer lugar por la etnia (Tabla 4). Debido a menos de 3 estudios con respecto a África, los datos específicos para rs3802842 solamente fueron estratificados en dos subgrupos: Europa y Asia. Después de estratificar por el origen étnico, la heterogeneidad significativa entre los estudios se redujo efectivamente en Europa, mientras que la heterogeneidad en Asia todavía se detectó. En la población europea, el polimorfismo presentado aumentó significativamente el riesgo de CCR en todos los modelos genéticos. En población asiática, todos los modelos genéticos, excepto el modelo recesivo mostraron una asociación significativa con el riesgo de CCR. Sin embargo, no se encontró una asociación significativa para el genotipo AC frente AA, CC AA frente, el modelo dominante y modelo recesivo en que se realizó la corrección de Bonferroni. Los datos fueron estratificados por tipo de estudio más en GWAS y estudios de replicación (Tabla 4). La heterogeneidad para todos los modelos genéticos no se detectó en el subgrupo de GWAS, sin embargo, hubo una heterogeneidad significativa en el subgrupo de estudios de replicación. Estadísticamente se observaron hallazgos significativos para todos genética, ya sea en el GWAS o en los estudios de replicación. Los datos fueron estratificados adicionalmente en subgrupos de sujetos afectados o no afectados por el síndrome de Lynch (Tabla 4). Todos excepto el RUP alélica en común o no pueden apreciarse en los sujetos afectados por el síndrome de Lynch debido a la cantidad limitada de estudios. Se observó una asociación significativa entre la variante y el riesgo de CCR, sin heterogeneidad en el modelo de alelos. En cuanto a los sujetos no afectados por el síndrome de Lynch, hubo pruebas de heterogeneidad en todos los modelos genéticos y asociaciones significativas de riesgo de CCR con el polimorfismo fueron encontrados. El análisis estratificado por el sitio del tumor no pudo realizarse debido a la falta de datos.
Análisis de sensibilidad.
Desde la heterogeneidad significativa entre los meta-análisis generales se observó en todos los modelos genéticos, nos los análisis de sensibilidad realizados en un intento de evaluar los efectos de cada estudio individual en el OR agrupado bajo el modelo de efectos aleatorios. Como se muestra en la Tabla S1, S2, S3, S4, S5, S6, todos los resultados no fueron alteradas materialmente y no sacó la conclusión distinta, lo que sugiere que nuestros resultados fueron robustos.
acumulativa meta-análisis.
acumulativos meta-análisis también se realizaron en todos los modelos genéticos a través de variedad de estudios en orden cronológico. Como se muestra en la Figura S2, las parcelas dejaron en claro que aunque los estudios redujeron el IC del 95% para las estimaciones de resumen, no cambiaron las inclinaciones hacia asociaciones significativas.
El sesgo de publicación.
los resultados de la prueba de Egger indicaron que no se observó evidencia de sesgo de publicación en todos los modelos genéticos (todo el
P Hotel & gt; 0,05)..
El análisis de la bioinformática y PAR de rs3802842
Todas las tres herramientas bioinformáticas concordantemente predijo que el SNP podría cambiar los sitios de
C11orf93
unión del factor de transcripción. Para evaluar el porcentaje de la incidencia de una enfermedad en la población que es debido a la exposición, la PAR se calculó. El MAF de rs3802842 (alelo C) fue de 31,3% y el OR combinado de meta-análisis global de modelo aditivo fue de 1,15, por lo que el PAR para el alelo C se estimó en 4,5%.
Discusión
El presente estudio demostró una asociación entre rs3802842 y un mayor riesgo de CCR en una población china. A continuación, la siguiente meta-análisis basado en 32 estudios de casos y controles de 38534 casos y 39446 controles también sugiere que el SNP se asoció significativamente con el riesgo de CCR, con un aditivo o ser 1,15. En consecuencia, PAR, que tiene en cuenta tanto la magnitud de la frecuencia de los alelos de riesgo y el riesgo en la población general fue del 4,5%. análisis acumulativo en orden cronológico confirmó los hallazgos positivos, mostrando que el efecto de esta variante progresivamente significativa con la estimación más precisa. Además, los análisis de sensibilidad indica la estabilidad del resultado. A lo mejor de nuestro conocimiento, este es el primer metanálisis el intento de clarificar la asociación entre rs3802842 y el riesgo de CCR y los resultados destacar especialmente el papel de este polimorfismo en la susceptibilidad CRC
.
rs3802842 está situado en 11q23 y hay cuatro ORFs (
LOC120376
,
FLJ45803
,
C11orf53
y
POU2AF1
) y un SNP (rs12296076) reconocido como sitio de unión diana polimorfa de miRNAs en alta desequilibrio de unión alrededor de rs3802842 dentro de un rango de 100 kb [7]. Por otra parte, rs3802842 está cerca de los factores de transcripción de genes que codifican POU [7]. Por lo tanto, puede verse que la región donde se encuentra rs3802842 añade sin duda dificultad y complejidad de discernir el papel de este polimorfismo en CRC. Poco se sabe acerca de la función de rs3802842, pero nuestros análisis bioinformáticos indicaron que era probable que altere el factor de transcripción sitios de unión
C11orf93
y ha afectado aún más la expresión del gen, mientras que la función de
C11orf93
también sigue siendo difícil de alcanzar. Además, aunque el papel importante de la región 11q23 en la patogénesis de CRC ha sido confirmada [38], Pittman AM et al. inferido que el potencial de cambio de secuencia genómica causada por rs3802842 podría afectar a la expresión de los genes de mapeo fuera 11q23.1 través de
cis CD - o
trans CD - reguladora [13]. Por otra parte, la mayoría de las variantes identificadas por GWAS no puede ser
per se
causal, pero implica la probabilidad de estar en unión con las variantes "reales" causales [19], por lo que es posible que el polimorfismo está en desequilibrio de ligamiento con loci de causalidad "real" que son hasta ahora sin caracterizar. Sin embargo, los logros de fina cartografía de las variantes causales responsables de las señales de GWAS que han sido predicadas en gran medida de enfermedad común teoría variante común siguen siendo limitadas, una de las razones para esto puede ser que una serie de variantes raras que no son identificadas por cuenta GWAS por mucho de la heredabilidad restante de enfermedades, lo que refleja el importante papel de las variantes raras en el riesgo de aparición de la enfermedad [39]. Por otra parte, la comprensión de la función biológica de los loci de riesgo, con un enfoque en las variantes no codificantes, es el mayor desafío en la era post-GWAS [40].
Después de la primera GWAS con respecto al rs3802842, la replicación múltiple estudios se llevaron a cabo en sucesión con resultados inconsistentes. Nuestro estudio de casos y controles se encontró una asociación significativa entre el polimorfismo y el riesgo de CCR en todos los modelos genéticos, que era consistente con la replicación de algunos estudios GWAS y [7], [13], [34]. Los análisis estratificados por sitio del tumor o la diferenciación mostraron resultados similares, pero no estadísticamente significativa en el modelo recesivo, lo que puede deberse al tamaño de la muestra o patrón de herencia. A pesar de los resultados positivos corroborados en nuestro meta-análisis, obvia la heterogeneidad entre los estudios no pueden ser ignorados; por lo tanto, se realizaron análisis estratificados para desenterrar la fuente de heterogeneidad. Cuando se estratificó por el origen étnico, la heterogeneidad se redujo en gran medida en Europa, pero no en Asia, lo que implica que podría ser variadas formas de acción y diferentes frecuencias de los alelos de rs3802842 entre las dos poblaciones. Además, se observó que Tenesa A et al. observados efectos significativamente diferentes alélicas de rs3802842 entre los japoneses y los europeos y descubrió además que la diferencia de población era específica de sitio, es decir, la población japonesa mostraron la variante única asociada con el aumento del riesgo de cáncer rectal, pero no asociados con el riesgo de cáncer de colon que se detectó en la población europea [7]. Sin embargo, si el colon o el riesgo de cáncer de recto que está relacionada con el polimorfismo en nuestro estudio de casos y controles, lo que sugiere que a pesar de la misma etnia los chinos y japoneses ambos pertenecen a las dos poblaciones pueden diferir en las causas de la CRC, en cierta medida. En cuanto al tipo de estudio, la heterogeneidad desapareció en los estudios de GWS pero se mantuvo en los estudios de replicación, que fue el resultado de la diversidad de métodos de genotipado. Después de la estratificación por si los sujetos afectados por el síndrome de Lynch, la heterogeneidad fue casi eliminada en el subgrupo de sujetos afectados por el síndrome de Lynch, pero no cambió en el resto de los grupos, lo que refleja de forma natural los diferentes atributos de los sujetos de investigación. En su conjunto, el origen étnico, tipo de estudio y si los sujetos afectados por el síndrome de Lynch era probable que las fuentes de heterogeneidad en este meta-análisis.
A pesar de la clara de fortalecer este estudio que llevó a cabo un estudio de casos y controles y una metaanálisis al mismo tiempo para corroborar la asociación entre rs3802842 y el riesgo de CCR, algunas limitaciones debe ser reconocido. En primer lugar, el tamaño de la muestra de nuestro estudio de casos y controles fue relativamente pequeña. En segundo lugar, nos limitamos realizó análisis de la bioinformática en lugar de experimentos funcionales, por lo que si esta variante es causal sigue siendo incierta. En tercer lugar, el CRC es una enfermedad compleja relacionada con factores ambientales y genéticos. Sin embargo, en este estudio, sólo el factor genético se tomó en consideración el cual restringe a explorar la interacción entre genes y medio ambiente
.
En conclusión, nuestro estudio de casos y controles y la siguiente metanálisis, pruebas convincentes de la participación genética polimorfismo rs3802842 del CRC en la susceptibilidad. Sin embargo, es necesario llevar a cabo la cartografía de multa de 11q23 experimentos región y funcionales para identificar loci causal.
Apoyo a la Información
Figura S1. Diagrama de Flujo
del procedimiento de selección de los estudios.
doi: 10.1371 /journal.pone.0045461.s001 gratis (TIF)
figura S2.
parcelas forestales de meta-análisis acumulativo de rs3802842 en asociación con el cáncer colorrectal por año publicado bajo diferentes modelos genéticos. (A) la C frente a A; (B) el AC frente a AA; (C) la CC AA frente; (D) el modelo dominante; (E) el modelo recesivo; . (F), el modelo aditivo
doi: 10.1371 /journal.pone.0045461.s002 gratis (TIF)
Tabla S1. El análisis de sensibilidad del modelo
alélica.
doi: 10.1371 /journal.pone.0045461.s003 gratis (DOCX)
Tabla S2.
análisis de sensibilidad del modelo genotípico de AC frente a AA.
doi: 10.1371 /journal.pone.0045461.s004 gratis (DOCX) sobre Table S3.
análisis de sensibilidad del modelo genotípico de CC AA frente.
doi: 10.1371 /journal.pone.0045461.s005 gratis (DOCX) sobre Table S4. El análisis de sensibilidad
del modelo dominante.
doi: 10.1371 /journal.pone.0045461.s006 gratis (DOCX) sobre Table S5. El análisis de sensibilidad de
modelo recesivo.
doi: 10.1371 /journal.pone.0045461.s007 gratis (DOCX) sobre Table S6. El análisis de sensibilidad de
modelo aditivo.
doi: 10.1371 /journal.pone.0045461.s008 gratis (DOCX)
Lista de verificación S1. Lista de verificación de Francia El PRISMA de 2009.
doi: 10.1371 /journal.pone.0045461.s009 gratis (DOC)