Extracto
Antecedentes
polimorfismos genéticos comunes en el cromosoma 5p15.33, incluyendo rs401681 en el labio leporino y el paladar transmembrana gen 1-al igual que (
CLPTM1L
), han sido implicados en la susceptibilidad al cáncer de pulmón mediante estudios de asociación de genoma completo (GWAS); Sin embargo, los estudios de replicación posteriores dieron resultados controvertidos.
Metodología y Hallazgos
Un estudio de casos y controles de base hospitalaria en una población china se llevó a cabo para replicar la asociación, y luego un meta-análisis que combina nuestros datos no superpuestas nuevos datos publicados anteriormente y se realizó para discernir claramente el efecto real de la susceptibilidad al cáncer de pulmón. En nuestro estudio con 611 casos y 1062 controles, el portador del alelo T menor grupo (TT más CT) confirió un OR de 0,801 (IC del 95% = 0,654 hasta 0,981) bajo el modelo dominante. El meta-análisis que comprende 9111 casos y controles 11424 confirmó aún más la asociación significativa en el modelo dominante (OR = 0,842; IC del 95% = 0,795-0,891). Por análisis estratificado, que reveló que la etnicidad y el diseño del estudio podrían constituir la fuente de heterogeneidad entre los estudios. Además, la sensibilidad y análisis acumulados indican la alta estabilidad de los resultados.
Conclusión
Los resultados de nuestro estudio de casos y controles y meta-análisis proporcionan evidencia convincente de que rs401681 se asoció significativamente con el de pulmón el riesgo de cáncer
Visto:. Ke J, R Zhong, Zhang T, L Liu, Rui R, Shen N, et al. (2013) Estudio de replicación en población china y Meta-análisis apoya la Asociación de 5p15.33 Locus con cáncer de pulmón. PLoS ONE 8 (4): e62485. doi: 10.1371 /journal.pone.0062485
Editor: Olga Y. Gorlova, la Universidad de Texas Centro de Cáncer MD Anderson, Estados Unidos de América
Recibido: 25 Octubre, 2012; Aceptado: March 21, 2013; Publicado: 30 de abril 2013
Derechos de Autor © 2013 Ke et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el Programa para el Nuevo siglo talentos excelentes en la Universidad [NCET-10 a 0388 de MX]. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de pulmón es el cáncer más común en todo el mundo. A nivel mundial, que representa el 13% (1,6 millones) del total de casos y el 18% (1,4 millones) de las muertes en el año 2008 [1]. En China, las tasas de incidencia y mortalidad por cáncer de pulmón han aumentado rápidamente en las últimas décadas [2], y el cáncer de pulmón ahora es la primera causa de mortalidad por cáncer [3]. Factores ambientales como el tabaquismo y la contaminación se han establecido para aumentar el riesgo de cáncer de pulmón. Sin embargo, la etiología todavía no está claro, y los factores genéticos se sugiere fuertemente que desempeñar un papel importante en la carcinogénesis pulmonar, que se estimó en 26 por ciento contribuir al riesgo a través de estudio de gemelos [4].
reciente de todo el genoma Los estudios de asociación (GWAS) han implicado múltiples nuevos polimorfismos de nucleótido único (SNPs) a la susceptibilidad al cáncer de pulmón [5] - [12]. rs401681, situado en el intrón 13 del
CLPTM1L gratis (labio leporino y el paladar transmembrana gen 1-like) [13], es uno de los más estudiados SNPs. Se identificó en primer lugar en un conjunto GWA de 1952 casos y 1438 controles, apoyados por la puesta en común de datos con otros dos estudios de asociación (5095 casos y 5200 controles) y con la replicación en adicional 2484 casos y 3036 controles [5], que fueron todos dentro Europeo población. Y en los asiáticos, Kohno et al. y Miki et al. tanto confirmó la asociación entre el alelo T del rs401681 y la disminución de riesgo de adenocarcinoma de pulmón [14], [15]. Sin embargo, los efectos genéticos reportados variaron a través de los siguientes estudios de replicación. Por ejemplo, un estudio realizado en Noruega percibió que el alelo T rs401681 no se asoció con el riesgo de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en 341 casos y 431 controles de los caucásicos (
P
de tendencia = 0,259) [16], pero otro estudio con 1681 casos de cáncer de pulmón y 1235 controles mostró que el alelo T se asoció significativamente con un riesgo reducido de cáncer de pulmón en general de la misma etnia (
P
= 1.1 × 10
-5) [17]. Por otro lado, dentro de los asiáticos, Yoon et al. replicado la asociación entre el SNP y NSCLC (
P
tendencia = 1,89 × 10
-4), a partir de entonces, ni Bae et al. [18] ni Chen et al. [19] replican los resultados positivos similares bajo el modelo de alelos.
Como el anterior, los resultados siguen siendo ambigua y contradictoria, que es probablemente debido a la modesta efecto de este SNP, lo que lleva a la falta de energía en pequeña genética estudios de asociación. También es potencialmente ser dueño de al fenómeno denominado "maldición del ganador" eso o de la variante de la enfermedad por lo general se sobreestimó en el primer estudio positivo. De acuerdo con la O informado de este estudio, el tamaño de la muestra necesaria de los estudios de replicación podría ser subestimado, a continuación, la replicación de poca potencia sería difícil tener éxito [20]. Sin embargo, el meta-análisis es un método eficaz de datos de peinado juntos para aumentar el tamaño de la muestra, conseguir el poder suficiente para aclarar los resultados inconsistentes en estudios de asociación genética [21]. Un metanálisis integral de publicaciones que estudian las asociaciones entre los
de TERT
polimorfismos locus y el riesgo de diferentes tipos de cáncer en un lapso de tiempo de 2003-2011, ha presentado una modesta reducción del riesgo (por alelo-OR = 0,87, 95% CI = 0,84 a 0,89) de rs401681 para el cáncer de pulmón [22]. Dos recientemente publicado meta-análisis apoyado además los hallazgos similares bajo el modelo de alelos [23] y el modelo aditivo [24]. Por el contrario, se realizó un metanálisis de los cuatro modelos genéticos específicos, que podrían proporcionar más implicaciones para los posibles modos de herencia de la SNP. Además, nuestro estudio los resultados de los estudios publicados hasta el año 2012, incluyendo un conjunto de datos no publicados de la frecuencia del genotipo solicitados a los autores originales de un gran tamaño de la muestra GWAS [12] combinado. Al mismo tiempo, se incluyeron los datos de nuestro propio estudio de replicación dentro de una población china en todo el meta-análisis seguido de estratificado, sensibilidad y análisis acumulativo, proporcionando una estimación completa y precisa de la asociación entre rs401681 y el riesgo de cáncer de pulmón.
Materiales y Métodos
Población de estudio
En el presente estudio, un total de 611 casos de cáncer de pulmón y 1062 controles sin cáncer fueron reclutados del hospital Tongji de la Universidad Huazhong de Ciencia y Tecnología (HUST) entre 2009 y 2011. Todos los sujetos no estaban relacionados étnicos chinos Han en la región de Wuhan. Los casos fueron confirmados histopatológicamente con todos los tipos de cáncer de pulmón y no han recibido ningún tratamiento previo a la recolección de muestras de sangre. Los controles fueron seleccionados al azar de un programas de exploración física en el mismo hospital en el mismo período de tiempo que los pacientes se inscribieron. Los casos de pacientes y sujetos control se corresponden adecuadamente en términos de género y edad (± 5 años). Al momento del reclutamiento, se recogió sangre venosa periférica de 5 ml de cada sujeto después de obtener el consentimiento informado. Este estudio fue aprobado por el comité de etnias del Hospital Tongji de la Universidad Huazhong de Ciencia y Tecnología.
Genotipado
ADN genómico fue extraído de la muestra de sangre periférica de aplicar el Sistema DP319-02 RelaxGene Sangre (Tiangen , Beijing, china) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El rs401681 se genotipo con el genotipado SNP ensayo TaqMan (Applied Biosystems, Foster City, CA) en un sistema de PCR en tiempo real rápida 7900HT (Applied Biosystems, Foster City, CA). 5 muestras duplicadas% fueron seleccionados al azar para evaluar la reproducibilidad del control de calidad, con una tasa de concordancia del 100%.
Análisis estadístico
El
χ
2
prueba y
t
ensayo se aplicaron a las diferencias estimadas en las variables demográficas y la distribución de genotipos entre los casos y controles. Hardy-Weinberg (HWE) se calculó utilizando la bondad del ajuste
χ
2
prueba para los genotipos en los controles y un valor de
P Hotel & lt; 0,05 fue considerado como significativo desequilibrio . Después de ajustar por edad, sexo y tabaquismo, se empleó la regresión logística multivariante incondicional para estimar probabilidades genotípicas ratio (OR) y su intervalo de confianza del 95% (IC del 95%), con la referencia de los homocigotos común. Con el fin de evitar la asunción de modelos genéticos, también se analizaron modelos dominantes y aditivos. Todos por encima de los análisis estadísticos se realizaron con el software SPSS 20.0.
El metanálisis de rs401681 en asociación con el cáncer de pulmón Riesgo
Una sistemática de la literatura buscando en PubMed, EMBASE y bases de datos ISI Web of Science hasta abril de 2012 fue realizado, utilizando las palabras clave '
rs401681
,
CLPTM1L
,
de TERT, o
5p15.33'
combinado con '
cáncer de pulmón
,
NSCLC "sin restricciones de idioma. Basándose en la estrategia de búsqueda anterior, se realizaron búsquedas en chino más Biomédica base de datos (CBM). Mientras tanto, se revisaron las referencias que figuran en los artículos recuperados. Los comentarios y observaciones también en busca de estudios adicionales. Los artículos que se reunió se incluyeron los siguientes criterios: (1) de casos y controles o estudios de casos y controles para evaluar la asociación entre rs401681 y el riesgo de cáncer de pulmón; (2) proporcionar los datos para el cálculo de odds ratio genotípica (OR) con sus correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC del 95%); (3) los genotipos en los controles que están en equilibrio de Hardy-Weinberg (
P Hotel & gt; 0,05) (4) estudios de seres humanos. Siempre que los estudios se referían a temas que se solapan, se seleccionó el que tiene mayor número de pacientes para evitar la duplicación
La siguiente información de cada estudio se extrajo:. Primer apellido de la ubicación geográfica autor, año de publicación, el origen étnico de la población de estudio , el diseño del estudio, el método de determinación del genotipo, el número de casos y controles, las frecuencias de los genotipos en los casos y controles. agrupados frecuencia del alelo T en diferentes grupos étnicos y tipos histológicos se estimó por el método de la varianza inversa utilizado anteriormente por Thakkinstian et al [25]. La métrica para el tamaño del efecto de los genotipos CT frente a CC y TT frente a CC se calcularon, y un modelo dominante y un aditivo "per-alelo" modelo también se consideraron. Aquí hemos utilizado
χ
2-
basado Cochran de
Q
estadística y el
Me
2
métrica para evaluar la heterogeneidad entre los estudios. La heterogeneidad se consideró significativo a
P Hotel & lt; 0,10. Los puntos de corte posteriores de la cantidad
Me
2
se utilizaron para cuantificar la heterogeneidad:
Me
2
= 0-30%, sin o marginal heterogeneidad entre los estudios ;
Me
2 =
30% -75%, la heterogeneidad leve;
Me
2
= 75-100%, notable heterogeneidad [26]. Cuando existía homogeneidad basándose en
P Opiniones de
Q
estadística superior a 0,1, se adoptó el modelo de efectos fijos (método de Mantel-Haenszel) para calcular los OR agrupados e IC 95% [27] ; de lo contrario, se aplicó el modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird) [28]. A continuación, se realizó un análisis estratificado, si es posible (el número de estudios incluidos en cada subgrupo no es inferior a 3), de acuerdo con el origen étnico (Asia y el Cáucaso), el diseño del estudio (GWAS y estudios de replicación), y el tipo histológico (CPNM y pulmón integrado cáncer). Un análisis de sensibilidad también se llevó a cabo para evaluar la influencia de cada estudio en general OR agrupado, con omisión secuencial de estudio individual [29]. Para investigar la tendencia dinámica de la asociación, análisis acumulativo se realizó mediante la variedad de tiempos de publicación [30]. Por último, el sesgo de publicación se estimó mediante la prueba de Egger [31]. Todos los análisis estadísticos se llevaron a cabo mediante el software Stata 11.0 y todos
Los valores P ¿Cuáles son dos colas con un nivel significativo de 0,05 a excepción de
Q
prueba de heterogeneidad.
Análisis
Bioinformática
Para predecir la función de rs401681, análisis bioinformáticos se llevaron a cabo con tres herramientas bioinformáticas en línea "F-SNP" (http://compbio.cs.queensu.ca/F-SNP/), "FastSNP" ( http://fastsnp.ibms.sinica.edu.tw/pages/input_CandidateGeneSearch.jsp) y "SNP Info" (http://snpinfo.niehs.nih.gov/snpinfo/snpfunc.htm).
resultados
resultados de estudio de casos y controles
características de la población.
Un total de 611 casos incidentes de cáncer de pulmón en general y 1062 controles de la misma frecuencia, se inscribieron en este estudio . Como se muestra en la Tabla 1, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los casos y controles en términos de sexo (
P = 0,475
) y la edad (
P = 0,287
) de distribución. Los varones eran el 68,6% entre los casos en comparación con el 70,2% entre los controles y la edad media fue de 61,5 para los casos y 61,0 para los controles. Como se esperaba, más fumadores se presentaron en los casos que en los controles (53,1% frente a 43,1%;
P
& lt; 0,001), teniendo en cuenta que el tabaquismo es el factor etiológico principal para el cáncer de pulmón. En esto, los fumadores fueron definidos como aquellos que habían fumado al menos un cigarrillo al día durante 12 meses o más en cualquier momento de su vida, mientras que los no fumadores fueron definidos como aquellos que no lo había hecho. De los casos, 427 (69,9%) fueron confirmados histopatológicamente como NSCLC, el tipo más común que representa aproximadamente el 85% de cáncer de pulmón en general, incluyendo los adenocarcinomas, carcinomas de células escamosas y de células grandes carcinomas de pulmón.
Asociación.
la distribución de los genotipos rs401681 entre los sujetos se muestran en la Tabla 2, y no se observó ninguna diferencia significativa entre los casos y controles en el ensayo general (
P = 0,073
). Genotipos en los controles cumplido con Hardy-Weinberg (
P = 0,932
). En el modelo de regresión logística multivariante ajustado por edad, sexo y tabaquismo, los individuos con el genotipo CT tenían una significativa disminución en el riesgo de cáncer de pulmón (OR = 0,794; IC del 95%, 0,640 a 0,984) en comparación con aquellos con los homocigotos CC. Un modelo dominante se realizó para aumentar la potencia estadística, mediante la combinación del TT con el TC en un soporte T (TT más CT) grupo. Y el resultado mostró que los portadores T también presentes riesgo reducido de manera significativa (OR = 0,801; IC del 95%, 0,654-,981), sugiriendo un efecto dominante de este polimorfismo sobre el cáncer en la población china. Del mismo modo, no se encontraron asociaciones significativas en los modelos aditivos, con per-alelo T OR de 0,856 (IC del 95% = 0,734 hasta 0,998). Para explorar el efecto de la variante de NSCLC, también comparamos la distribución de los genotipos entre los casos y los controles de NSCLC. asociación positiva similar y efecto genético más fuerte se encontraron en este subtipo de cáncer de pulmón en general (modelo heterocigóticos: OR = 0,736; IC del 95% = 0,577-0,939; modelo dominante: OR = 0,740; IC del 95% = 0,588-0,931; modelo aditivo: OR = 0,803; IC del 95% = 0,674-0,958).
Sin embargo, cuando examinamos más con estratificaciones por el consumo de tabaco (fumadores y no fumadores) y la mediana de edad (age≤61.0 y la edad & gt ; 61,0), no se detectaron asociaciones válidas bajo el modelo dominante excepto en el grupo que estaban bajo la edad de 61,0. asociación Null podría ser debido al pequeño número de sujetos después de la estratificación en el estudio actual. El hallazgo significativo del grupo más joven está en línea con la concepción de que la susceptibilidad genética a menudo se asocia con una edad temprana de aparición de la enfermedad. Pero sobre todo cuando nos definimos los casos de aparición temprana como que estaban ≤50.0 años de edad y realizó el análisis de la estratificación, se observó ninguna asociación significativa (Tabla S1).
Los resultados de un metanálisis
características del estudio
Como se muestra en la Figura S1, 13 publicaciones originales elegibles incluyen 15 estudios [5], [7], [9] -. [12], [14] - [16], [18], [19], [32], [33] se identificaron en primer lugar y examinados para la recuperación, de los cuales, fueron juzgados 9 estudios para adaptarse de manera preliminar los criterios de inclusión. Sin embargo, tras un examen más detenido, uno de los estudios "Wang-Tejas 2008" de la publicación reportado por Wang Y et al. [5] fue excluido ya que los casos se superponen con la muestra de un estudio previo informado por Amos IC et al [7]. Además, hemos eliminado el estudio "Wang-IARC 2008" en nuestra pre-análisis de datos que contribuyó principalmente a la notable heterogeneidad original, lo que podría deberse a su población de estudio mixto de diferentes países [5]. Por último, 7 publicaciones, además de estudio que comprenden 8 estudios de casos y controles de 9111 casos y 11424 controles proporcionaron datos para este meta-análisis [5], [7], [12], [16], [18], [19], [33]. Las características de los estudios incluidos se presentan en la Tabla 3.
agrupados frecuencia del alelo de riesgo
Bajo el modelo fijo (ya sea
P Opiniones de heterogeneidad & gt; 0,10). , agrupados frecuencias de los alelos T fueron 44,6% (IC95 = 43,4% -45,9%) en los controles de raza blanca y el 32,0% (IC del 95% = 31,2% -32,7%) en los controles de Asia, que fueron similares a los reportados en la base de datos HapMap del 43,4% ., 31,0% y 35,8% para los caucásicos, chinos y japoneses respectivamente
se observó heterogeneidad significativa entre los estudios en ambas subunidades de NSCLC y el cáncer de pulmón (
P Opiniones de heterogeneidad & lt; 0,001). Bajo el modelo de efectos aleatorios, la frecuencia combinada del alelo T fue de 36,9% (IC del 95% = 26,2% -47,5%) en los casos de NSCLC de todo nuestro estudio, que fue ligeramente superior a la de 31,6% (IC del 95% = 26,3% -36,8%) en los casos de cáncer de pulmón en general.
en general metaanálisis de rs401681 en asociado con el cáncer de pulmón.
No hay evidencia significativa de heterogeneidad se observó en todos los modelos genéticos, excepto los homocigotos modelo (
P Opiniones de heterogeneidad & lt; 0,10), y su O que se agruparon bajo el modelo de efectos aleatorios son 0,778 (IC del 95% = 0,674-0,900). Por otra parte, se aplicó un modelo de efectos fijos para el heterocigoto, dominante (Figura 1) y modelos aditivos y sin evidente heterogeneidad (cada
P Opiniones de heterogeneidad & gt; 0,10). Todos estos modelos confieren significativa disminución en el riesgo de cáncer de pulmón, con OR de 0,864 (IC del 95% = 0,813 a 0,917), 0,842 (IC del 95% = 0,795-0,891), (IC del 95% = 0,835-0,908) 0,871, respectivamente ( Tabla 4). El meta-análisis de los resultados reveló rs401681 similares de significativa disminución del riesgo con el riesgo de cáncer de pulmón en nuestro estudio de casos y controles, en los modelos de la misma heterocigoto, dominante y aditivos.
análisis estratificados.
Para explorar la fuente de heterogeneidad, se realizó un análisis estratificado (Tabla 4). Después estratificada por etnia, todos los modelos genéticos presentados disminuyó significativamente el riesgo de cáncer de pulmón y mostraron casi ninguna heterogeneidad (
P Opiniones de heterogeneidad & gt; 0,10,
Me
2
= 0) en la raza caucásica. En población asiática, la disminución del riesgo también se confirió sin evidencia de heterogeneidad en todos los modelos genéticos, excepto para el modelo genotípico TT (agruparon OR = 0,825; IC del 95% = 0,637 a 1,070,
P Opiniones de heterogeneidad & lt; 0,10,
me
2
= 71,8%). El riesgo ligeramente reducida de una copia del alelo T de dos copias en chino (Tabla 2) o de la población asiática (Tabla 4), lo que podría señalaron que la variante T de rs401681 actuó de diferentes maneras entre las diferentes poblaciones étnicas. De acuerdo con el diseño del estudio, resultados estadísticamente significativos se observaron en el GWAS sin heterogeneidad, pero los resultados negativos aparecieron en el modelo homocigotos de nuevo dentro del subgrupo de estudios de replicación. En cuanto al tipo histológico, se observó una asociación significativa en los cuatro modelos genéticos de nuestro estudio, ya sea en el cáncer de pulmón NSCLC o integrada. Vale la pena señalar que un mayor efecto del alelo menor T fue visto en el CPNM que en el cáncer de pulmón en general, lo que podría soportar el mismo hallazgo de nuestro estudio de casos y controles.
El análisis de sensibilidad.
Para evaluar el afecto de estudio individual en la estimación combinada, se realizó un análisis de sensibilidad de una sola vía, dejando caer cada una de datos en particular a la vez. Como se muestra en la Tabla 5, una serie de OR combinado con IC del 95% no se haya alterado significativamente antes o después de cada eliminación de estudio bajo el modelo dominante, lo que indica que nuestros resultados fueron robustos.
Desde significativa entre se observó heterogeneidad -Estudio de los estudios asiáticos en el modelo genotípico TT, también se realizó un análisis de sensibilidad entre los estudios. Y nosotros hemos encontrado que la heterogeneidad reduce más (
I
2 = 15,6%) cuando el estudio de Yoon et al. fue excluido (
I
2 = 56,2%,
P = 0,077
), con la misma asociación nula (OR = 0,909; IC del 95% = 0,705-1,172).
acumulativa meta-análisis.
meta-análisis acumulativo se llevó a cabo a través de variedad de estudios en orden cronológico. Como se muestra en la Figura 2, inclinaciones hacia asociación significativa eran evidentes en el tiempo en el modelo dominante. Al mismo tiempo, los IC del 95% se hicieron cada vez más estrecha con la acumulación de más datos, lo que sugiere la precisión mejorado progresivamente de las estimaciones por el tamaño de la muestra continua ampliación.
sesgo de publicación.
Los resultados de prueba de Egger indicó que no hubo sesgo de publicación en los cuatro modelos genéticos (todo el
P Opiniones de prueba & gt de Egger; 0,05, Tabla 4).
Los Bioinformática análisis de rs401681
entre tres herramientas bioinformáticas, dos de ellos, "F-SNP" y "FastSNP" consistentemente prevé que el SNP es probable que sea funcional como la regulación transcripcional.
Discusión
En este estudio compuesto, replicamos la asociación significativa entre rs401681 y el riesgo de cáncer de pulmón en la población china. Además, la siguiente meta-análisis de la integración de los datos de la corriente y 7 estudios publicados anteriormente sugiere que el SNP se asoció significativamente con un riesgo reducido de cáncer de pulmón bajo modelos genotípica, dominantes y aditivos. El análisis de sensibilidad indica la estabilidad del resultado y análisis acumulativo confirmado aún más los resultados positivos, que muestra el efecto de la variante de progresivamente significativa con la acumulación de más datos.
Estos hallazgos son plausibles biológica en algún grado. rs401681 se encuentra en 5p15.33, una región de susceptibilidad para el cáncer de pulmón que abarca dos genes conocidos
Opiniones y de TERT (tert)
CLPTM1L gratis (labio leporino y el paladar proteína transmembrana 1-like). Aunque poco se sabe acerca de la función de rs401681 que estaba situada dentro de la región intrónica de
CLPTM1L
, nuestro análisis bioinformáticos indicaron que podría ser la transcripción de regulación y afectar aún más la expresión del gen.
CLPTM1L
, llamado así por su homología con Labio y Paladar proteína transmembrana 1 que interrumpió en una familia con labio leporino y paladar [34], fue identificado como un transcrito arriba regulada en una línea celular de tumor de ovario resistente al cisplatino [13]. La sobreexpresión de la
CLPTM1L
ARNm fue descubierto en muchos tipos de cáncer [32], [35], [36]. La función de
CLPTM1L
y su papel en la tumorigénesis es hasta ahora desconocido. Sin embargo, un estudio reciente informó que
CLPTM1L
fue un factor anti-apoptótica comúnmente se sobreexpresa en el cáncer de pulmón, sugirió que un papel inhibidor de la apoptosis inducida por el estrés genotóxico, y por lo tanto identifican
CLPTM1L
como un factor importante influir en la supervivencia del ADN dañado las células tumorales y, potencialmente, la susceptibilidad al cáncer de pulmón [37].
CLPTM1L
podría ser relevante no sólo a la luz de su propia actividad biológica, sino también porque es en LD con
de TERT. El gen entero
CLPTM1L
reside en una región de 62 kb de alta desequilibrio de ligamiento (LD) que abarca el extremo 5 'de
de TERT
, su promotor [38].
de TERT
es el componente de la transcriptasa inversa de la telomerasa [39], por lo que es esencial para la producción de la enzima telomerasa que es responsable de los telómeros regeneración [40]. Y la regeneración de los telómeros es muy recomendable para ser un paso vital para la carcinogénesis de la mayoría del cáncer [41]. Se informó que el alelo C de rs401681 estar asociado con el acortamiento de la longitud del telómero [32], que está a favor de su participación en la biología de los telómeros y el desarrollo incluso cáncer. Es posible que el polimorfismo de
CLPTM1L
está en desequilibrio de ligamiento con algún locus causal en el promotor de
de TERT
que son hasta ahora sin caracterizar.
Los resultados de nuestro caso- estudio de control indica que el alelo T menor de rs401681 se asoció significativamente con el efecto protector de cáncer de pulmón en heterocigoto, dominante y Aditivos modelos genéticos, pero no en los homocigotos posiblemente debido a nuestro tamaño relativamente pequeño de la muestra. A pesar de una relación significativa similares mantenido en nuestra meta-análisis en todos los modelos genéticos, obvia la heterogeneidad entre los estudios no puede ser ignorado en el modelo homocigotos. Se realizó un análisis estratificado integral para interrogar a la fuente potencial de heterogeneidad. Después estratificada por etnia, todos los modelos genéticos de la variante alelo T se asociaron significativamente con menor riesgo de cáncer con la heterogeneidad desaparecido en los caucásicos, mientras que en los asiáticos, todos los modelos genéticos que le confiere un menor riesgo y sin heterogeneidad significativa, excepto el modelo homocigotos. La diferencia aparente entre los dos homocigotos RUP implicaba diferentes frecuencias alélicas entre los asiáticos y los caucásicos, que está controlada por nuestro estudio de las frecuencias de los alelos T agrupados y los datos de HapMap como se muestra arriba. En vista de las diferencias en las frecuencias alélicas y la posible distinción de patrones de vinculación desequilibrio entre las poblaciones, pueden ocurrir mecanismos genéticos distintos con diferentes tamaños de los efectos genéticos para el genotipo TT entre dos poblaciones. En cuanto a la heterogeneidad en los estudios de Asia, sugerido por el análisis de sensibilidad subgrupo (datos no mostrados), se puede atribuir en gran parte al estudio de Yoon et al con varios tipos de métodos de genotipificación, que son Affymetrix, TaqMan y Invader. En cuanto a diseño del estudio, la heterogeneidad obvia desapareció en GWAS pero aún mostró en estudios de replicación, lo que podría ser también explicadas por los diversos métodos de genotipado de las repeticiones. Debido CPNM representa la gran mayoría de los casos totales de cáncer de pulmón a casi el 85% como se mencionó anteriormente, se combinaron estos dos tipos de estudios para ampliar el tamaño de la muestra sin preocupación para el sesgo potencial de fortalecer o debilitar el efecto real de la variante en gran grado. No había mucho cambio de la heterogeneidad en el subgrupo de NSCLC o cáncer de pulmón en general, dando a entender que el tipo histológico no era probable la fuente de heterogeneidad. Al mismo tiempo, una reducción del riesgo más pronunciado para el NSCLC sugerido que la variante rs401681 podría tener mayor efecto sobre el NSCLC, el apoyo a la misma situación observada en el estudio de casos y controles. La varianza del efecto genotípico entre estos dos grupos podría atribuirse en parte a diferente tipo histológico caracterizado por diferencia de frecuencia alelo, con agrupados frecuencias de los alelos T de 36,9% en los casos de NSCLC y de 31,6% en el cáncer de pulmón en general. En general, el origen étnico y el estudio de diseño probablemente representó la heterogeneidad de los meta-análisis.
A pesar de la clara fortaleza de la actual estrategia de análisis integral (un estudio de casos y controles y un meta-análisis), existen varias limitaciones debe ser señalado. En primer lugar, el tamaño de la muestra de nuestro estudio de casos y controles fue relativamente pequeña. En segundo lugar, el cáncer de pulmón es un rasgo complejo relacionado con factores de riesgo ambientales y genéticos. Sin embargo, la insuficiencia de la información ambiental que nos limita a investigar más a fondo la interacción entre genes y medio ambiente. En tercer lugar, carece de experimentos funcionales, si este SNP es causal sigue siendo incierta.
En conclusión, nuestro estudio de replicación en una población china y el metanálisis posterior colectivamente confirmar la implicación genética del polimorfismo rs401681 en la susceptibilidad al cáncer de pulmón, y sugiere que la variante puede producir efecto más fuerte en NSCLC. Sin embargo, se justifica la multa de cartografía de la región 5p15.33 experimentos y funcionales para identificar la variante causal.
Apoyo a la Información
Figura S1. Siga
tabla de selección de los estudios
doi:. 10.1371 /journal.pone.0062485.s001 gratis (TIF)
Tabla S1. Francia El asociación entre rs401681 y el riesgo de cáncer de pulmón por el consumo de tabaco y rango de edad
doi:. 10.1371 /journal.pone.0062485.s002 gratis (DOC)
Lista de verificación S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0062485.s003 gratis (DOC)