Extracto
Antecedentes
Varios estudios de asociación del genoma en el cáncer de pulmón (CP) han reportado resultados similares de un nuevo locus de susceptibilidad, 3q28. Después de eso, una serie de estudios informó que el rs10937405 y rs4488809 polimorfismo en 3q28 del cromosoma ha sido implicado en el riesgo de LC. Sin embargo, los estudios han arrojado resultados contradictorios.
Métodos
PubMed, ISI Web of Science, EMBASE y las bases de datos de Infraestructura Nacional China de conocimiento se realizaron búsquedas de forma sistemática para identificar los estudios pertinentes. Los datos fueron obtenidos de forma independiente por dos revisores. Se realizó un meta-análisis para examinar la asociación entre rs10937405, el polimorfismo rs4488809 en 3q28 y la susceptibilidad a la LC. Se calcularon los odds ratios (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC del 95%). La heterogeneidad y el sesgo de publicación también fueron probados.
Resultados
Un total de 9 estudios que incluyen 35.961 casos de LC y 57,790 controles estaban involucrados en este meta-análisis. Un total de efectos aleatorios por alelo-O of1.19 (IC del 95%: 1.14 a 1.25; p & lt; 10
-5) y 1,19 (IC del 95%: 1.13 a 1.25; p & lt; 10
-5) se encontró para el rs10937405 y rs4488809 polimorfismo respectivamente. Resultados similares se observaron también utilizando el modelo genético dominante o recesivo. Después estratificada por etnia, no se encontraron asociaciones significativas entre los asiáticos del este (por alelo-OR = 1,22, IC del 95%: 1.17 a 1.27; p & lt; 10
-5); mientras que no se encontraron asociaciones significativas entre los caucásicos de rs10937405. En el análisis de subgrupos según el tamaño de la muestra, se encontró un aumento significativo de los riesgos para estos polimorfismos genéticos en todos los modelos. Cuando se analizaron de acuerdo con el tipo histológico, los efectos de rs10937405 y rs4488809 en 3q28 en el riesgo de cáncer de pulmón fueron significativas sobre todo para el adenocarcinoma de pulmón.
Conclusiones
Nuestros resultados demostraron que el alelo G-rs10937405 y rs4488809-G alelo podría ser factores de riesgo que confiere para el desarrollo de cáncer de pulmón, especialmente para las poblaciones de Asia oriental
Visto:. Zhang L, Wang XF, Ma YS, Xia Q, Zhang M, D Fu, et al. (2014) Evaluación cuantitativa de la influencia de TP63 polimorfismos genéticos e Riesgo de Cáncer Pulmonar: evidencia basada en 93,751 sujetos. PLoS ONE 9 (1): e87004. doi: 10.1371 /journal.pone.0087004
Editor: John Souglakos, Hospital General Universitario de Heraklion y Laboratorio de Biología de Células Tumorales, Escuela de Medicina de la Universidad de Creta, Grecia
recibido: octubre 2, 2013; Aceptado: 16 de diciembre de 2013; Publicado: 23 Enero 2014
Derechos de Autor © 2014 Zhang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Nacional Natural Science Foundation de china (81201535, 81302065), el Programa de Innovación conocimiento de Shanghai Institutos de Ciencias Biológicas de la Academia china de Ciencias (2012KIP203) y la Fundación de Ciencias Naturales de Shanghai (12ZR1436000). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de pulmón (LC) es la neoplasia más frecuente y la principal causa de muerte por cáncer en todo el mundo, con una tasa de supervivencia a 5 años estimada del 15% [1]. Las diversas formas histológicas de LC típicamente se dividen en cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) y el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) que comprende adenocarcinoma y tumores escamosos. Cada uno de los tipos LC tiene diferentes características clinicopatológicas reflectantes de las diferencias en la carcinogénesis [2]. A pesar de mucha investigación, las causas aún no se entienden completamente. La evidencia epidemiológica sugiere que la exposición a los carcinógenos del tabaco asociada está claramente implicado en la etiología [3]. Sin embargo, también se ha informado de que sólo 20% de los fumadores desarrollan LC, lo que sugiere que las variaciones genéticas y otros factores ambientales también juegan un papel importante en la determinación de las diferencias individuales en la susceptibilidad LC [4], [5].
recientemente, espectacular avance se hizo en la identificación de genes implicados en LC susceptibles través de la estrategia de asociación del genoma completo (GWAS). ciertas regiones del genoma en cromosomas 15q25.1 (CHRNA5, CHRNA3 y CHRNA4) [6] - [8], 5p15.33 (terc-CLPTM1L) [9], [10] y 6p21.33 (BAT3-MSH5) [9] tienen ha identificado a estar asociado con la susceptibilidad a LC por GWAS en poblaciones de ascendencia europea. Sin embargo, los estudios también han demostrado la presencia de heterogeneidad genética en la susceptibilidad LC entre las poblaciones de ascendencia europea y los asiáticos [6] - [8]. Un GWAS en riesgo de pulmón reciente adenocarcinoma en las poblaciones japonesas y coreanas identificó un nuevo locus, 3q28 (TP63) [11]. Posteriormente, una asociación significativa pero más débil de 3q28 variaciones con riesgo de adenocarcinoma de pulmón fue validado en los europeos [12]. Hasta la fecha, muchos estudios de casos y controles se han llevado a cabo para investigar el papel de TP63 en 3q28 polimorfismo en la susceptibilidad genética a LC entre diferentes poblaciones. estudios de asociación genética puede ser problemático para reproducir debido a la falta de alimentación, múltiples pruebas de hipótesis, estratificación de la población, la fuente de los controles, el sesgo de publicación y la heterogeneidad fenotípica. Por lo tanto, se realizó un metanálisis integral en todos los estudios elegibles para estimar el riesgo general de LC 3q28 polimorfismo, así como para cuantificar la heterogeneidad entre los estudios y el sesgo potencial.
Materiales y Métodos
Literatura estrategia de búsqueda
los estudios de asociación genética publicados antes de finales de octubre de 2013 en LC y polimorfismos en el cromosoma 3q28 mediante una búsqueda en PubMed, web of Science, EMBASE y CNKI (conocimiento Infraestructura Nacional china) sin restricción de idiomas. combinaciones de términos de búsqueda fueron palabras clave relacionadas con el cromosoma 3q28 (por ejemplo, "3q28", "rs10937405", "rs4488809", "TP63") en combinación con palabras relacionadas con LC (por ejemplo, cáncer de pulmón "o" carcinoma de pulmón "o" maligno neoplasia de pulmón). Además, los estudios se identificaron mediante una búsqueda manual de las listas de referencias de revisiones y estudios recuperados. Todos los estudios fueron evaluados cuidadosamente para identificar a los datos duplicados. Los criterios utilizados para determinar los datos duplicados incluidos periodo de estudio, hospital, información sobre el tratamiento y los criterios de inclusión adicionales.
Los estudios elegibles y la obtención de datos
Para incluir los estudios pertinentes en este meta-análisis, los siguientes criterios fueron utilizados: estudios (1) de casos y controles o de cohortes, (2) evaluar la asociación entre 3q28 polimorfismos y el riesgo de LC, (3) la identificación de casos de LC fue confirmado histológicamente o patológicamente, y (4) proporcionar datos suficientes para calcular las probabilidades ratio (OR) con su intervalo de confianza del 95 (IC) y P-valor. Las principales razones para la exclusión de los estudios fueron: (1) los datos superpuestos, (2) estudios de caso-solamente, (3) los estudios basados en la familia y artículos de revisión. Si se publicó más de un artículo utilizando los mismos datos, sólo el estudio con el mayor conjunto de datos se incluyó en el metanálisis.
Dos investigadores extrajeron información de todas las publicaciones elegibles de forma independiente de acuerdo con los criterios de inclusión mencionados anteriormente. Para entrar en conflicto evaluación, se llegó a un acuerdo tras la discusión entre todos los autores. Para cada estudio, se recogieron las siguientes características: nombre, año de publicación, el origen étnico, la identificación de los casos de cáncer, el tipo histológico, la edad, el sexo, la condición de fumador (nunca fumadores o fumadores cada vez), fuente de grupos de control (basada población del primer autor controles y controles basados en el hospital), el estado de factores coincidentes, de Hardy-Weinberg (HWE) entre los controles, el número de casos y controles, la frecuencia del genotipo y métodos de genotipado. Para los estudios que incluyen sujetos de diferentes grupos étnicos, los datos fueron extraídos por separado y se clasifican como los asiáticos orientales y los caucásicos.
Evaluación de la Calidad
Para los estudios de asociación con resultados inconsistentes sobre los mismos polimorfismos, la calidad metodológica debe ser evaluado por los criterios apropiados para limitar el riesgo de introducir un sesgo en los metaanálisis o revisiones sistemáticas. Un procedimiento conocido como "puntuación de calidad avanzada ', ha sido desarrollado para evaluar la calidad de los estudios de asociación. Las puntuaciones de cada procedimiento de papel categorizarlo como de "alto", "medio" o calidad "pobre". Procedimiento detallado de la evaluación de la calidad se describió anteriormente [13].
Métodos Estadísticos
La desviación de HWE para los controles fue examinado por χ
2 pruebas. O con un 95% IC se utilizó para evaluar la fuerza de asociación entre los polimorfismos 3q28 (rs10937405 y rs4488809), y el riesgo de LC. se estimó que el per-O alelo del alelo de riesgo. A continuación, calcula los riesgos de estos polimorfismos en LC bajo modelos genéticos dominantes y recesivos. De efectos aleatorios y medidas de resumen de efectos fijos se calcula como la media ponderada de la varianza inversa del logaritmo de odds ratio de. Los resultados de resumen de efectos aleatorios fueron reportados en el texto, ya que toma en cuenta la variación entre los estudios. La heterogeneidad entre los estudios individuales se calculó utilizando la χ
2 prueba Q de Cochran y yo basado
2 test seguido de análisis por filial o de efectos aleatorios modelos de regresión con la estimación de máxima verosimilitud restringida [14], [15]. En general, me
2 valores & lt; 25% corresponde a ninguna o poca heterogeneidad, los valores de 25-50% corresponde a moderada heterogeneidad, y los valores & gt; 50% corresponde a la fuerte heterogeneidad entre los estudios. Fuentes de heterogeneidad fueron investigados por casos (No. ≥1000 o & lt; 1000) estratificadas meta-análisis basados en el origen étnico, y tamaño de la muestra. grupo étnico se define como los asiáticos del este (es decir, chino, japonés y coreano), y los caucásicos (es decir, las personas de origen europeo). Además, el método de la etnia, tamaño de la muestra, la edad, el sexo y el genotipo se analizó como covariables en el meta-regresión. La importancia de la OR agrupados se determinó mediante la prueba de Z. El sesgo de publicación se evaluó con la prueba de Egger y Begg prueba [16], [17]. El análisis de sensibilidad se realizó mediante la eliminación de cada estudio individual a su vez del total y volver a analizar el resto. El análisis se realizó utilizando el software Stata versión 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX). Todos los valores de P fueron para el análisis y los valores de P & lt dos caras;. 0,05 se consideraron estadísticamente significativos
Resultados
Características de los estudios
Sobre la base de nuestra estrategia de búsqueda, el cribado primario producido 97 artículos potencialmente relevantes. 88 artículos fueron excluidos debido a que claramente no cumplían con los criterios de inclusión o referencias que se solapan. Un total de 9 estudios elegibles [11], [12], [18] - [24] fueron incluidos en el meta-análisis de la participación de 35.961 casos de LC y 57,790 controles. El proceso de selección de la literatura se mostró en la Figura S1. Entre ellos, se identificaron 23 conjuntos de datos para el polimorfismo rs10937405, que incluye un total de 31.109 casos y controles 51,999, y para los conjuntos de datos rs4488809 polimorfismo 18 se identificaron con un total de 19.790 casos y 26.264 controles. Las distribuciones genotípicas en los controles de todos los estudios fueron consistentes con HWE. Severn estudios fueron dados de alta calidad, y se les dio dos estudios de calidad mediana. No se encontraron estudios 'mala calidad'. Características de los estudios incluidos en el metanálisis actual se presentan en la Tabla 1.
Asociación de polimorfismo rs10937405 con cáncer de pulmón
En general, no hubo evidencia de una asociación entre el aumento del riesgo de LC y el polimorfismo rs10937405 en diferentes modelos genéticos cuando se agruparon en el meta-análisis de todos los estudios elegibles. Utilizando el modelo de efectos aleatorios, el resumen per-O alelo de la variante G rs10937405 en LC es 1,19 [IC del 95%: 1.14 a 1.25, P (Z) & lt; 10
-5, P (Q) & lt; 10
-5; Figura 1], con resultados correspondientes en los modelos genéticos dominantes y recesivos de CI 1.27 [95%: 1.15-1.40, P (Z) & lt; 10
-5, P (Q) & lt; 10
-4] y 1,25 [IC del 95%: 1,19 a 1,33, P (Z) & lt; 10
-5, P (Q) & lt; 10
-4], respectivamente. Después de ajustar por múltiples ensayos utilizando la corrección de Bonferroni, todas las asociaciones significativas para rs10937405 bajo diversos modelos genéticos se mantuvieron. heterogeneidad significativa entre los 23 conjuntos de datos (P & lt; 0,05). En el análisis de meta-regresión, la edad (P = 0,26), el sexo (p = 0,11), tamaño de la muestra (P = 0,06), y el método de determinación del genotipo (P = 0,78), no se explica de manera significativa tal heterogeneidad. Por el contrario, el origen étnico (P = 0,001) fue significativamente correlacionado con la magnitud del efecto genético.
Cuando se estratificaron los estudios de origen étnico, se han encontrado riesgos significativos entre los asiáticos del este en todo modelo genético [G alelo : OR = 1,22, IC del 95%: 1.17 a 1.27; modelo dominante: OR = 1,26, IC del 95%: 1,13 a 1,38; modelo recesivo: OR = 1,28, IC del 95%: 1,17 a 1,36]. Sin embargo, no se detectaron resultados significativos en las poblaciones caucásicas [alelo G: OR = 1,07, IC del 95%: 1,00 a 1,16; modelo dominante: OR = 1,08, IC del 95%: 0,99 a 1,21; modelo recesivo: OR = 1,10; IC del 95%: 1,00 a 1,21]. analiza filial del tamaño de la muestra produjo un per-alelo o para pequeños estudios de 1,27 [IC del 95%: 1.17-1.37, P (Z) y lt; 10
-5] y para los grandes estudios de CI 1.16 [95%: 1,10 -1.22, P (Z) & lt; 10
-5; . Tabla 2]
En los análisis de subgrupos por tipos histológicos de LC, se encontró que el polimorfismo rs10937405 se asoció significativamente con adenocarcinoma de pulmón [alelo G: O IC = 1,26, 95%: 1.21 a 1.30, P (Z) & lt; 10
-5] y el carcinoma de células escamosas [alelo G: OR = 1,14, IC del 95%: 1.6 a 1.22, P (Z) & lt; 10
-4], mientras que no significativa se detectaron asociaciones para el carcinoma de células pequeñas (Tabla 3). Se investigó la relación entre el polimorfismo y conocidos exposiciones de tabaco ambiental. El efecto del humo del tabaco en el ambiente fue similar para los que nunca han fumado con por alelo-OR de 1,27 (IC del 95%: 1.21-1.33), en comparación con los fumadores cada vez (OR = 1,26, IC del 95%: 1,18 a 1,34). Por otra parte, se estratificaron los estudios incluidos por sexo. Del mismo modo, resultados estadísticamente significativos se observaron también en tanto hombres como mujeres (Tabla 3).
Asociación de polimorfismo rs4488809 con cáncer de pulmón
Para el riesgo de LC y el polimorfismo rs4488809, nuestra meta -análisis dio un OR general de 1,19 (IC del 95%: 1.13 a 1.25, P & lt; 10
-5; Figura 2), con una heterogeneidad estadísticamente significativa entre los estudios (P & lt; 10
-5). También se encontraron significativamente mayores riesgos de LC utilizando dominante [OR = 1,24, IC del 95%: 1,11 a 1,38, P (Z) & lt; 10
-5; P (Q) & lt; 10
-4] y modelo recesivo [OR = 1,25, IC del 95%: 1,14 a 1,37, P (Z) & lt; 10
-5; P (Q) = 0,01]. Dado que se llevaron a cabo todos los estudios incluidos en relación con el polimorfismo rs4488809 en las poblaciones de Asia oriental, que a continuación, realizó un análisis de subgrupos por tamaño de la muestra. En el análisis estratificado por el tamaño de la muestra, se encontraron riesgos significativos entre los estudios más grandes de todos los modelos genéticos (alelo G: OR = 1,24, IC del 95%: 1.20 a 1.28, P & lt; 10
-5; modelo dominante: OR = 1,39 , IC del 95%: 1,31 a 1,48; p & lt; 10
-5; modelo recesivo: OR = 1,30, IC del 95%: 1,22 a 1,37; p & lt; 10
-5), sin heterogeneidad significativa entre los estudios (P & gt ; 0,05 para todos los modelos genéticos). asociaciones significativas similares se observaron también entre los pequeños estudios que utilizan modelos genéticos dominantes y recesivos (Tabla 4). Después de ajustar por múltiples ensayos utilizando la corrección de Bonferroni, todas las asociaciones significativas para rs4488809 se mantuvieron.
En los análisis de subgrupos por tipos histológicos de LC, se encontró que el polimorfismo rs4488809 se asoció significativamente con adenocarcinoma de pulmón [ ,,,0],alelo G: OR = 1,19, IC del 95%: 1.10 a 1.29, P (Z) & lt; 10
-5] sin embargo, no se detectaron asociaciones significativas para el carcinoma de células escamosas o carcinoma de células pequeñas (Tabla 3). No se observaron asociaciones del polimorfismo con el riesgo de CP, tanto en fumadores cada vez y nunca fumadores y tanto hombres como mujeres (Tabla 3).
En el meta-regresión, tamaño de la muestra (p = 0,02) explican una gran parte de la heterogeneidad, mientras que la distribución por sexo (p = 0,29), con una edad media (p = 0,14), y el método de determinación del genotipo (P = 0,31) se explica poca heterogeneidad.
análisis de sensibilidad y sesgo de publicación
Una sola estudio participaron en el meta-análisis se elimina cada vez para reflejar la influencia del individuo conjunto de datos agrupados a las RUP, y los correspondientes OR agrupados no fueron alterados cualitativamente (Figura S2 y S3). La forma de los gráficos de embudo era simétrica para estos polimorfismos (Figura S4 y S5). Los resultados estadísticos todavía no mostraron pequeños efectos de estudio en estos estudios rs4488809 (prueba de Egger, p = 0,30) y rs10937405 (prueba de Egger, p = 0,06).
Discusión
GWAS han llevado a la identificación de múltiples nuevas variantes genéticas asociadas con el riesgo de cáncer de pulmón. La mayoría de estos GWAS cáncer de pulmón y de replicación estudios se han realizado en las poblaciones europeas [6] - [10], y en menor medida en el este de Asia [11], [18], [19]. Sin embargo, existen diferencias significativas en las frecuencias alélicas y la prevalencia de cáncer de pulmón entre las diferentes poblaciones. Es, por lo tanto, importante para evaluar cuantitativamente los efectos de los marcadores identificados-GWAS en diferentes poblaciones étnicas y explorar el potencial heterogeneidad de los datos publicados. El meta-análisis es un medio de aumentar el tamaño efectivo de la muestra bajo investigación a través de la combinación de los datos de los estudios de asociación individuales, mejorando así la potencia estadística del análisis para la estimación de los efectos genéticos [25]. Este es el primer meta-análisis exhaustivo, que comprenden un total de 35.961 casos y 57,790 controles de 9 estudios de casos y controles, el examen de la asociación de dos polimorfismos estudiados comúnmente de 3q28 (rs10937405 y rs4488809) con el riesgo de cáncer de pulmón. Nuestros resultados demuestran que rs10937405 alelo G-y-rs4488809 alelo G es un factor de riesgo para desarrollar cáncer de pulmón.
En el análisis estratificado por grupo étnico, no se encontraron asociaciones significativas en los asiáticos del este de polimorfismo rs10937405 en todos los modelos genéticos ; mientras que no se encontró una asociación en la raza blanca, lo que sugiere un posible papel de las diferencias étnicas en los antecedentes genéticos y el medio ambiente en que vivían [26]. De hecho, la distribución del alelo G del riesgo varía ampliamente entre las diferentes razas, con una prevalencia de ~ 70% de los asiáticos orientales [19] - [22], y ~55% entre los caucásicos [12], [23]. Por lo tanto, no identificar ninguna asociación significativa en poblaciones caucásicas podría ser debido a sustancialmente menor potencia estadística causada por la prevalencia relativamente baja de alelo G de rs10937405. Por lo tanto, se requieren estudios adicionales para validar aún más las diferencias étnicas en el efecto de este polimorfismo en el riesgo de cáncer de pulmón. Además, el diseño del estudio o el tamaño pequeño de la muestra o de algunos factores ambientales pueden afectar a los resultados. Es posible que la variación en este locus tiene efectos modestos sobre el cáncer de pulmón, pero los factores ambientales puede predominar en el progreso del cáncer de pulmón, y enmascarar los efectos de esta variación. factores ambientales específicos, como el estilo de vida y el tabaquismo que ya han sido bien estudiadas en las últimas décadas [1]. Además, las diferentes poblaciones por lo general tienen diferentes patrones de desequilibrio de ligamiento. Un polimorfismo puede estar en estrecha relación con otra variante causal en las inmediaciones de una población étnica, pero no en otro. Estos polimorfismos pueden estar en estrecha relación con diferentes variantes causales en las cercanías en diferentes poblaciones. En cuanto a rs4488809, sólo los estudios realizados entre los asiáticos del este estaban disponibles en la actualidad, más estudios que incluyen un espectro más amplio de temas para investigar el papel de esta variante en diferentes poblaciones étnicas serán necesarios para confirmar nuestros resultados.
Cuando se analizó de acuerdo con el tipo histológico, los efectos de rs10937405 y rs4488809, en 3q28 en el riesgo de cáncer de pulmón fueron significativas sobre todo para el adenocarcinoma. Sin embargo, adenocarcinoma representa aproximadamente el 50% de todos los tipos histológicos de cáncer de pulmón [11]. La razón de la diferencia específica del tumor observada en el riesgo conferido por estos polimorfismos se desconoce. Sin embargo, diferentes procesos cancerígenos pueden estar implicados en la génesis de diversos tipos de tumores, debido a la presencia de diferentes polimorfismos funcionalmente 3q28. Por lo tanto, los estudios futuros deben utilizar los pacientes de cáncer homogéneos. Cuando se estratificó por la conducta de fumar y el sexo, estos SNPs tendían a tener similares o para hembras y varones, fumadores y no fumadores cada vez
.
Si bien será difícil identificar el mecanismo exacto por el cual 3q28 variación afecta el desarrollo del cáncer de pulmón , la acumulación de daños en el ADN y la falta de respuesta a estrés genotóxico se reconoce para contribuir a la carcinogénesis de pulmón. TP63 (también conocido como p63) es un miembro de la familia de gen supresor de tumor p53, que es fundamental para la diferenciación celular y la capacidad de respuesta al estrés celular [27]. La exposición de células al daño del ADN conduce a la inducción de TP63 y ambas isoformas tienen la capacidad de transactivar TP53 genes diana, por lo tanto, un impacto en la capacidad de respuesta celular al daño del DNA [28], [29]. TP63 se expresa principalmente en dos isoformas, la TA y formas de N-terminal truncado (Delta n), y su papel biológico parece ser más compleja que la de un supresor tumoral clásico [30]. TAp63 isoformas parece ser altamente transcripcionalmente potente y es esencial para el mantenimiento de las células madre epidérmicas de adultos [31], la proliferación celular, la diferenciación y la supervivencia tras la activación de NF-kappa B [32]. TP63 sobreexpresa y amplificado podría aumentar la invasividad y agresividad de las células en las células epiteliales normales o hiperplásicas [33], [34]. La acumulación de daño del ADN y la falta de respuesta a estrés genotóxico contribuir a un paso anterior en la carcinogénesis. Debido a posibles candidatos SNPs están situados en el intrón 1 de TP63, que codifica las isoformas TAp63, estos resultados sugieren que uno o más de estos SNPs pueden tener un papel funcional en la regulación de la expresión del gen TP63.
Los puntos fuertes de este estudio incluye el tamaño de muestra muy grande, no hay desviación de HWE, y la alta calidad de los estudios calificados. Sin embargo, nuestro estudio actual se debe interpretar con varias limitaciones técnicas en mente. En primer lugar, la gran mayoría de los sujetos de raza blanca en el estudio son de origen asiático, y el poder estadístico para el análisis en otras etnias es limitado. Debido a que el tamaño de la muestra era relativamente pequeña para los estudios de raza blanca, las principales conclusiones de este manuscrito se basan en análisis entre los blancos poblaciones de Asia oriental. Los estudios futuros que incluyen un mayor número de raza caucásica o africanos son necesarias para clarificar la consistencia de los resultados entre los grupos étnicos. En segundo lugar, nuestros resultados se basaron en estimaciones no ajustadas, mientras que un análisis más preciso debe llevarse a cabo si se dispusiera de datos individuales, lo que permitiría el ajuste por otras variables como la edad, antecedentes familiares, factores ambientales y de estilo de vida. En tercer lugar, los subgrupos meta-análisis teniendo en cuenta las asociaciones entre los dos polimorfismos y el hábito de fumar, el sexo, así como entre los diferentes tipos histológicos de cáncer de pulmón se realizaron sobre la base de una fracción de todos los datos posibles para su agrupación, por lo que el sesgo de selección puede se han producido y nuestros resultados pueden ser demasiado inflado. Sin embargo, el número total de sujetos incluidos en esta parte del análisis comprende el tamaño de muestra más grande hasta el momento.
A pesar de estas limitaciones, nuestro meta-análisis mostró que rs10937405 y rs4488809 polimorfismo en 3q28 podrían ser de riesgo que confiere factor para el desarrollo de cáncer de pulmón, especialmente para las poblaciones de Asia oriental. Estudios más amplios de las diferentes poblaciones étnicas, especialmente con información detallada de individuos, son necesarios para confirmar nuestros hallazgos. Dado que es poco probable que la variación genética por sí sola explicar la carga del cáncer de pulmón, se necesita más investigación para identificar las exposiciones ambientales y las interacciones gen-ambiente en estas poblaciones. Además, las variantes genéticas funcionales y los mecanismos que sustentan esta asociación se requieren estudios adicionales.
Apoyo a la Información
figura S1.
Estudio proceso de selección
doi:. 10.1371 /journal.pone.0087004.s001 gratis (TIF)
figura S2.
El resultado de los análisis de sensibilidad para 3q28-rs10937405 polimorfismo y LC riesgo
doi:. 10.1371 /journal.pone.0087004.s002 gratis (TIF)
Figura S3.
El resultado de los análisis de sensibilidad para 3q28
-
rs4488809 polimorfismo y LC riesgo
doi: 10.1371 /journal.pone.0087004.s003 gratis (TIF)
figura S4.. gráfico de embudo
de Begg del polimorfismo rs10937405 3q28-y el riesgo de cáncer de pulmón
doi:. 10.1371 /journal.pone.0087004.s004 gratis (TIF)
Figura S5. gráfico de embudo
de Begg de 3q28
-
polimorfismo rs4488809 y el cáncer de pulmón
doi: 10.1371 /journal.pone.0087004.s005 gratis (TIF)
Lista de verificación S1..
doi: 10.1371 /journal.pone.0087004.s006 gratis (DOC)