Extracto
El citocromo P450 1A2 (
CYP1A2
) codifica un miembro de la superfamilia del citocromo P450 de enzimas , que desempeñan un papel central en la activación y desintoxicación muchos carcinógenos y compuestos endógenos se cree que participan en el desarrollo del cáncer colorrectal (CCR). El
CYP1A2
* C (rs2069514) y
CYP1A2
* F polimorfismo (rs762551) son dos de los polimorfismos más estudiados del gen por su asociación con el riesgo de CCR, pero los resultados son contradictorio. Para obtener una estimación más precisa de la relación entre los
CYP1A2
y el riesgo genético de la CRC, se realizó un metanálisis integral que incluyó 7088 casos y 7568 controles de 12 estudios de casos y controles publicados. En un análisis combinado, el resumen ratio por alelo probabilidades de CRC (IC del 95%: 0,83 a 1,00; p = 0,04) 0,91, y (IC del 95%: 0,68 a 1,22; p = 0,53) 0,91,
CYP1A2
* * F y alelo C, respectivamente. En el análisis de subgrupos según la etnia, se encontraron asociaciones significativas en los asiáticos para
CYP1A2
* F y
CYP1A2
* C, mientras que no se detectaron asociaciones significativas entre las poblaciones caucásicas. Resultados similares se observaron también utilizando el modelo genético dominante. Las fuentes potenciales de heterogeneidad se exploraron mediante análisis de subgrupos y de meta-regresión. No se detectó heterogeneidad significativa en la mayoría de las comparaciones. Este meta-análisis sugiere que el
CYP1A2
* * F y C polimorfismo es un factor protector contra el CRC entre los asiáticos
Visto:. Zhao Y, Chen ZX, Rewuti A, Ma YS, Wang XF, Xia Q, et al. (2013) Evaluación cuantitativa de la influencia del citocromo P450 1A2 polimorfismo del gen y el riesgo de cáncer colorrectal. PLoS ONE 8 (8): e71481. doi: 10.1371 /journal.pone.0071481
Editor: Olga Y. Gorlova, la Universidad de Texas Centro de Cáncer MD Anderson, Estados Unidos de América
Recibido: 14 Febrero, 2013; Aceptado: June 28, 2013; Publicado: 12 Agosto 2013
Derechos de Autor © 2013 Zhao et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81201535), y la Fundación de Ciencias Naturales de Shanghai (12ZR1436000). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Dada su alta prevalencia y mal pronóstico, el cáncer colorrectal (CCR) es en gran medida un problema de salud pública en los países occidentales industrializados. En la población europea se compone de 13,4% de todos los carcinomas recién diagnosticados en 2008 [1]. La mayoría de los CRCs desarrollan a través de múltiples mutaciones en la mucosa colónica normal y evolucionan a través de la secuencia adenoma-carcinoma [2], [3]. Desarrollo de adenomas colorrectales esporádicos y carcinomas se ha asociado con varios factores de estilo de vida, incluyendo el tabaquismo [4], [5] y artículos alimenticios tales como carne roja [6], [7].
El humo del cigarrillo es una fuente principal de una amplia variedad de agentes carcinógenos, incluyendo nitrosaminas, hidrocarburos policíclicos (HAP), aminas aromáticas (AA) y aminas aromáticas heterocíclicas (HCA) [8], [9]. Carcinógenos en los cigarrillos pueden llegar a la mucosa colorrectal a través del sistema circulatorio [10]. A largo plazo, grandes fumadores tienen un riesgo elevado de 2 a 3 veces mayor de adenoma colorrectal y la gran mayoría de los estudios en los últimos años muestran una asociación entre el consumo de cigarrillos y el CRC [4]. Carcinógenos que se forman durante la cocción o el procesamiento de carnes se han postulado como posibles culpables de la asociación entre las carnes rojas y el riesgo de CCR. Estos incluyen: HCA, PAH y compuestos de N-nitroso (CON) [11]. De alta temperatura de cocción o la duración prolongada de la cocción favorece la formación de HCA [12]. Algunos estudios epidemiológicos han examinado los niveles estimados de HCA de las dietas altas en carnes rojas bien hecho y en general apoyan el papel de HCA en el CCR [13], [14]. La exposición a los CON puede ocurrir a partir de fuentes exógenas, tales como carnes curadas con nitritos, o de formación endógena debido a agente nitrante que reaccionan con aminas derivadas de la carne roja [15]. Sin embargo, la contribución relativa de cada uno de estos carcinógenos de la CRC es todavía incierto.
La influencia de las exposiciones sobre el desarrollo de CRC puede verse afectada por la variación en la biotransformación de sustancias cancerígenas. El citocromo P450 (CYP) monooxigenasa dependiente (Fase I enzima) representa la primera línea de defensa contra sustancias químicas tóxicas. CYP1A2 es la principal enzima implicada en el metabolismo de HCA y los AA [16] y los estudios de fenotipo han detectado gran variación interindividual de
CYP1A2
expresión en el hígado [17]. Además, la variación en la actividad de CYP1A2 en los seres humanos puede ser debido a diversas exposiciones ambientales, incluyendo el humo del cigarrillo [18], las diferencias genéticas de interacción [19] o gen-gen [20]. Dos polimorfismos del
CYP1A2
gen,
CYP1A2
* 1C (3858G → A) y
CYP1A2 * 1F
(164A → C), han sido examinados a asociarse con reducidas actividad de la enzima [18], [21]. Las asociaciones entre los dos polimorfismos y el CRC han sido replicados de forma independiente por muchos estudios [22] - [33]; Sin embargo, una parte de ellos han producido resultados contrarios. Estos resultados dispares pueden deberse en parte a la falta de alimentación, la diversidad étnica y sesgos de publicación. Para ello hemos realizado un meta-análisis de los estudios publicados para aclarar esta inconsistencia y establecer una visión global de la relación entre los
CYP1A2 Opiniones y CRC.
Materiales y Métodos
literatura estrategia de búsqueda y Criterios de inclusión
los trabajos publicados antes de finales de diciembre de de 2012 estaban identificados mediante una búsqueda en PubMed, ISI web of Science y Embase utilizando los siguientes términos "colorrectal" o "colo *", "el cáncer "o" tumor "o" carcinoma ", y"
CYP1A2
"o" citocromo P450 1A2 ", sin restricciones de idioma. Se revisaron todas las referencias citadas en estos estudios y artículos de revisión publicados anteriormente para identificar los estudios elegibles adicionales. Sólo aquellos estudios que evaluaron la asociación entre el CRC y el
CYP1A2
polimorfismos de genes fueron incluidos. Los criterios de inclusión fueron: (1) los documentos originales que contengan datos independientes, (2) la identificación de CRC se confirmó patológicamente o histológicamente, (3) los datos suficientes para calcular la odds ratio (OR) o P-valor y (4) de casos y controles o escuadrón de estudio. Las principales razones para la exclusión de los estudios fueron: (1) Los datos de la superposición y (2) sólo caso de los estudios y artículos de revisión.
Extracción de datos
Para cada estudio, la siguiente información se extrajo de forma independiente dos investigadores: apellido del autor, fecha de publicación, género, etnia, método de determinación del genotipo, el estado de tabaquismo, la edad, el sexo, la confirmación del diagnóstico, de Hardy-Weinberg (HWE) de estado, y la frecuencia del genotipo en los casos y controles. Los resultados fueron comparados y los desacuerdos se discutieron y resolvieron por consenso. Cuando la información esencial no se presentó en los artículos, se hizo todo lo posible para ponerse en contacto con los autores.
Métodos Estadísticos
La fuerza de la asociación entre el
CYP1A2
polimorfismos y el riesgo de CCR se evaluadas por los odds ratios (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC). El odds ratio por alelo (O) del alelo de riesgo se comparó entre los casos y controles. A continuación, examinó la asociación entre el genotipo de riesgo del polimorfismo y la susceptibilidad CRC utilizando el modelo dominante. HWE en el grupo control se evaluó mediante la prueba exacta de Fisher.
X
2 Q-estadística basada de Cochran [34] prueba y me
2-test [35] se realizó para evaluar la posible heterogeneidad en los estudios combinados. Si había heterogeneidad, el modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird) [36], lo que da mayores intervalos de confianza, se adoptó para calcular el valor de OR general. De lo contrario, se utilizó el modelo de efectos fijos (el método de Mantel-Haenszel) [37]. Además, las fuentes de heterogeneidad fueron investigados por estratificadas meta-análisis basados en el origen étnico (raza caucásica y asiática), la población de origen de los controles (población y basada en el hospital), tamaño de la muestra (Nº casos ≥500 o & lt; 500). La importancia de la OR general fue determinada por el Z-test. gráficos de embudo y prueba de regresión lineal de Egger se utilizaron para evaluar las pruebas para el potencial de sesgo de publicación [38]. Con el fin de evaluar la estabilidad de los resultados, se realizaron análisis de sensibilidad, cada estudio a su vez se retiró del total y se volvió a analizar la restante. Los análisis se llevaron a cabo utilizando el software Stata versión 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX). La tasa de error de tipo I se fijó en 0,05. Todos los valores de p fueron de dos colas.
Resultados
Características de los estudios
La búsqueda combinada producido 85 referencias. Setenta y tres artículos fueron excluidos debido a que claramente no cumplían con los criterios o referencias superpuestas (Figura S1). Por último, un total de 12 estudios con 7088 casos y 7568 controles examinó la asociación entre el
CYP1A2
polimorfismo y CRC se incluyeron en el metanálisis actual [22] - [33]. Entre ellos, se identificaron 11 estudios para la
CYP1A2
* F polimorfismo, que incluye un total de 6370 casos y 6837 controles, y para el
CYP1A2
* C polimorfismo se identificaron 5 estudios con un total de 1283 casos y 1205 controles. Las distribuciones genotípicas en los controles de todos los estudios fueron consistentes con HWE. Características de los estudios incluidos en el metanálisis actual se presentan en la Tabla 1.
CYP1A2 * F y CRC Riesgo
heterogeneidad significativa entre los 11 estudios de la
CYP1A2
* F polimorfismo (P = 0,01). Etnicidad (P = 0,02) y el tamaño de la muestra (p = 0,01) explican una gran parte de la heterogeneidad, mientras que la fuente de los controles (p = 0,21), la media de edad de los casos (p = 0,51) y controles (P = 0,14), y distribución por sexo de los casos (p = 0,53) y controles (P = 0,99) explicó poca heterogeneidad. Utilizando el modelo de efectos aleatorios, el alelo per-OR general de la Una variante de CCR fue de 0,91 (IC del 95%: 0,83 a 1,00; p = 0,04; Figura 1) con los resultados correspondientes en el modelo genético dominante de CI 0,97 (95%: 0,89 -1.07, p = 0,68) guía empresas
en el análisis estratificado por grupo étnico, se detectaron asociaciones significativas entre los asiáticos en todos los modelos genéticos (alelo contraste: OR = 0,76, IC del 95%:. 0,58 a 1,00; modelo dominante: OR = 0,89; IC del 95%: 0,77 a 0,99). Sin embargo, no se logró detectar cualquier forma de asociación con el riesgo de CCR para los caucásicos en todos los modelos genéticos. Al considerar los subgrupos de código de control, el OR (IC del 95%: 0,93 a 1,05; p = 0,71) 0,99 en los controles basados en la población en comparación con 0,69 (IC del 95%: 0,58-0,83, P & lt; 10
-4) en controles hospitalarios. analiza filial del tamaño de la muestra produjo un per-alelo o para pequeños estudios de (IC del 95%: 0,70-0,91, P = 0,001) 0.80., mientras que no se encontraron resultados significativos para los grandes estudios (Tabla 2) guía empresas
un gráfico en embudo de estos 11 estudios sugirió la posibilidad de que la publicación preferencial de los resultados positivos en estudios más pequeños (prueba de Egger, p = 0,03, Figura S2). El análisis se limita a los 4 estudios con al menos 500 casos (total, 4512 casos y 4551 controles), que deben ser menos propensos a la publicación selectiva de los estudios más pequeños, produjo un OR de 1,02 (IC95%: 0,95 a 1,08; p = 0,63 ). No hubo heterogeneidad entre los 4 estudios de la
CYP1A2
* F polimorfismo (P = 0,93). El análisis de sensibilidad indicó que no existe ningún estudio influyó en el reunida o cualitativamente, lo que sugiere que los resultados de este meta-análisis son estables.
CYP1A2 * C y CRC Riesgo
En el análisis global, el riesgo alelo G
CYP1A2
* C no se asoció significativamente con un riesgo elevado de CRC (Figura 2). Cuando se estratificaron los estudios de origen étnico, se han encontrado riesgos significativos entre los asiáticos en todo el modelo genético (alelo G: O IC = 0,84, 95%: 0,72-0,97; p = 0,02; modelo dominante: OR = 0,78 IC del 95%: 0.65- 0,94, P = 0,01). Sin embargo, no se encontró una asociación significativa para las poblaciones caucásicas en todos los modelos genéticos. Además estratificados de acuerdo a la fuente de los controles, no hay resultados significativos fueron encontrados en todos los modelos genéticos (Tabla 2).
La forma del gráfico en embudo no indicaron ninguna evidencia de asimetría evidente (Figura S3), lo que sugiere ningún sesgo de publicación entre los estudios incluidos. Se utilizó la prueba de Egger para proporcionar más evidencia estadística; Del mismo modo, los resultados no mostraron un sesgo significativo publicación en este meta-análisis (prueba de Egger, p = 0,14).
Discusión
Este es el primer meta-análisis exhaustivo examinó los polimorfismos de
CYP1A2
y la susceptibilidad genética a la CRC. En total, el meta-análisis incluyó 12 estudios para CRC incluyendo 7088 casos y 7568 controles. Nuestros resultados demostraron
CYP1A2
* F polimorfismo es un factor protector contra el CRC. Además, también se detectó una asociación significativa para el
CYP1A2
* C polimorfismo entre los asiáticos. A medida que el tamaño de la muestra fue considerablemente menor para los estudios asiáticos, por lo que los resultados deben ser interpretados con precaución. Este resultado podría ser debido a un número limitado de estudios que tenían poder estadístico insuficiente para detectar un ligero efecto o puede haber generado una estimación del riesgo de fluctuado. Por lo tanto, especialmente entre los asiáticos, se necesitan estudios más grandes de diferentes poblaciones étnicas para confirmar nuestros hallazgos.
En el meta-análisis, evaluación heterogeneidad siempre se llevó a cabo en el análisis estadístico. De este modo, varios meta-análisis de subgrupos se realizaron de acuerdo con el origen étnico, tamaño de la muestra, y la fuente de control. Después estratificada por etnia, se observó una asociación significativa entre los asiáticos, pero no entre los caucásicos, un posible reflejo de las diferencias de fondo y de genes y medio ambiente genéticos interacciones en la etiología. De hecho, la distribución de la F * alelo menos común varía ampliamente entre las diferentes razas, con una prevalencia de ~ 35% entre los asiáticos, y ~27% entre los caucásicos, lo que sugiere una posible diferencia étnica. Por otra parte, es posible que la variación en este locus tiene efectos modestos sobre CRC, pero los factores ambientales puede predominar en el progreso de CRC, y enmascarar los efectos de esta variación. factores ambientales específicos como estilo de vida y el consumo de cigarrillos ya han sido bien estudiadas en las últimas décadas [28]. Los factores no considerados mezclados entre sí, pueden cubrir el papel de
CYP1A2
polimorfismo. Por lo tanto, incluso si la variación tiene un efecto causal sobre el cáncer colorrectal, que puede tomar un largo tiempo para ser observado. Finalmente, las diferentes poblaciones por lo general tienen diferentes patrones de desequilibrio de ligamiento. Un polimorfismo puede estar en estrecha relación con otra variante causal en las inmediaciones de una población étnica, pero no en otro. En el análisis estratificado por el origen de control, hemos encontrado asociaciones significativas entre los
CYP1A2 *
portadores F y el riesgo de CCR para detectada en los estudios basados en el hospital pero no en estudios basados en la población. Esta razón puede ser que los estudios basados en el hospital tienen algunos sesgos debido a que tales controles sólo pueden representar una muestra de población de referencia mal definido, y pueden no ser representativos de la población general a la perfección, sobre todo cuando los genotipos que se investigan se asociaron con la condiciones de la enfermedad que los controles basados en el hospital puedan tener. Por lo tanto, utilizando un adecuadas y representativas sujetos de control basados en la población es muy importante para reducir los sesgos en tales estudios de asociación genética.
CYP1A2 es una fase inducible I metabolizar enzima que juega un papel clave en el metabolismo de HCA [39 ]. El
CYP1A2
* F (164A → C) polimorfismo es común entre los caucásicos [21] y puede explicar la variación reportada en
CYP1A2
capacidad de inducción [19]. El alelo A se asocia con mayor actividad enzimática en comparación con la proteína codificada por el alelo C [19]. Por lo tanto, una modificación del efecto de este SNP sobre el efecto de HCA en el riesgo de CCR es plausible. Sin embargo, de qué manera el alelo C afecta a la capacidad de inducción y la actividad enzimática no es clara. Los estudios de las pruebas contradictorias
CYP1A2
* F polimorfismo y la actividad de la proteína en los seres humanos han informado. Tanto el A /A y ningún alelo C tenían o ningún efecto [40] - [42], o incrementado, o disminución de la actividad [19], [21], [30], [43]. Varios marcadores se han utilizado para evaluar la actividad de la proteína (metabolitos cafeína urinaria, la relación metabólica plasma, metabolitos urinarios PhIP, las concentraciones séricas de clozapina), que hace que sea difícil comparar los resultados de diferentes estudios. Un estudio coreano utilizó la prueba de desafío cafeína urinaria para analizar la asociación genotipo fenotipo y se encontró que la actividad de CYP1A2 en fumadores sanos con el alelo C fue significativamente mayor que en los individuos con el A /A genotipo [30]. Las frecuencias genotípicas de los
CYP1A2
* F polimorfismo en el estudio de Corea [30] fueron comparables a los resultados en este estudio y otros estudios caucásicos [19], [33]. Para aclarar el efecto de
CYP1A2
* F polimorfismo en la actividad, métodos idénticos para la medición de la actividad se debe utilizar en estudios adicionales para mejorar nuestra comprensión de las asociaciones genotipo-fenotipo. El
CYP1A2
* F polimorfismo se encuentra en el intrón 1 y la variación en la actividad puede ser debido tanto a las exposiciones ambientales y las interacciones gen-gen [20]. Desafortunadamente, muy pocos de los estudios incluidos explorar la interacción entre los
CYP1A2
genotipo y la exposición a factores de riesgo ambiental, como el hábito de fumar. Esto era probablemente debido a la baja potencia estadística de los estudios individuales para detectar interacciones. Porque,
CYP1A2 * C
el significado funcional de la
CYP1A2 *
alelo C sigue siendo poco clara. Algunos estudios han encontrado disminución de la actividad enzimática o la capacidad de inducción asociado con el alelo A [18], [44]. Otros estudios no encontraron diferencias en las actividades enzimáticas o la capacidad de inducción entre la G y A alelos [21], [45]. Un estudio informó el alelo A se relaciona con aumento de la actividad CYP1A2 [46]. Recientemente, Wang et al. [47] informó de un meta-análisis y se encontró ninguna asociación entre el
CYP1A2
* F y la susceptibilidad genética al cáncer entre los asiáticos. Sin embargo, los informes población asiática en el estudio incluyen una mezcla de varios tipos de cáncer. A medida que el cáncer es una enfermedad compleja y heterogénea, diferentes tipos de cáncer pueden tener diferentes mecanismos biológicos que subyacen a la heterogeneidad del tumor. Por lo tanto, el efecto del factor genético sencillo en el riesgo de cáncer puede ser más pronunciado en presencia de otros factores de riesgo genéticos o ambientales comunes, tales como el fumar, la infección por virus de la hepatitis. Además, como resultado podría ser debido a un número limitado de estudios incluidos que tenían poder estadístico insuficiente para detectar un ligero efecto. En el presente estudio, nos centramos en
CYP1A2
y la susceptibilidad genética a la CRC que disminuyó significativamente la heterogeneidad del tumor. Por otra parte, hemos explorado las posibles fuentes de heterogeneidad entre los estudios. Además, nuestros resultados sugieren una sobreestimación de la verdadera asociación genética mediante estudios pequeños, en consonancia con el fenómeno conocido como "maldición del ganador" [48], [49].
Varias limitaciones de este metanálisis deberán dirigirse . En primer lugar, nuestros resultados se basaron en estimaciones no ajustadas, mientras que un análisis más preciso debe llevarse a cabo si se dispone de todos los datos en bruto individuales, lo que permitiría el ajuste por otros co-variantes incluyendo la edad, la condición de potable, el consumo de cigarrillos y otro estilo de vida. En segundo lugar, el tamaño de la muestra era todavía relativamente pequeño para el análisis estratificado. En tercer lugar, la mayoría de los estudios incluidos han llevado a cabo en los caucásicos y los asiáticos en unos pocos, por lo que los resultados deben ser interpretados con precaución. Se requieren más estudios sobre las poblaciones de otras zonas para disminuir la variación étnica sesgos producidos.
En conclusión, este meta-análisis sugiere que el
CYP1A2
* C y
CYP1A2
* F polimorfismo se asoció con una disminución del riesgo de CCR para las poblaciones asiáticas. También se sabe que la patogénesis de CRC es complejo y poligénica en la gran mayoría de los pacientes, con varios genes, cada uno con un pequeño a moderado efecto, actuando individualmente, junto o en asociación con determinantes ambientales importantes. Estudios más amplios de las diferentes poblaciones étnicas, especialmente con información detallada de individuos, son necesarios para confirmar nuestros hallazgos.
Información de Apoyo
figura S1. diagrama de flujo
de búsqueda bibliográfica de los estudios que examinan
polimorfismo CYP1A2
de genes y el riesgo de CCR
doi:. 10.1371 /journal.pone.0071481.s001 gratis (TIF)
figura S2 .
embudo parcela de estudios de la
CYP1A2
* F polimorfismo y la CRC que muestra un posible exceso de estudios más pequeños con resultados sorprendentemente positivos más allá del IC del 95%
doi:. 10.1371 /journal.pone.0071481 .s002 gratis (TIF)
Figura S3.
gráfico en embudo para la asociación entre y
CYP1A2
* C y el riesgo de CCR; También se realizó la prueba de Egger para investigar la simetría del gráfico en embudo (
P
= 0,14)
doi:. 10.1371 /journal.pone.0071481.s003 gratis (TIF)
Lista de verificación S1 .
doi: 10.1371 /journal.pone.0071481.s004 gratis (DOC)