Extracto
Antecedentes
adenocarcinomas (CCAA) y carcinomas de células escamosas (SCC) se diferencian por las características clínicas y moleculares. Se evaluaron las características de la carcinogénesis modelando los patrones de edad de las tasas de incidencia de SCA y los CE de diversos órganos para probar si estas características difieren entre los subtipos de cáncer.
Metodología /Principales conclusiones
histotype-específica las tasas de incidencia de 14 CCAA y 12 SCC del Registro de SEER (1973-2003) se analizaron mediante el ajuste de varios modelos biológicamente motivados a los patrones de edad observados. Un modelo de fragilidad con la línea de base de Weibull se aplicó a cada patrón de edad para proporcionar el mejor ajuste para la mayoría de los cánceres. Para cada tipo de cáncer, los parámetros del modelo que describe los mecanismos subyacentes de la carcinogénesis incluyendo el número de etapas que ocurren durante la vida de un individuo y que conduce al cáncer (
m
-Etapas) se estimaron. Para el análisis de la sensibilidad, el modelo edad-período-cohorte se incorporó en el modelo de carcinogénesis para probar la estabilidad de las estimaciones. Para la mayoría de los cánceres estudiados, el número de
m
-Etapas fueron similares dentro de cada grupo (es decir, AC y SCC). Cuando se compararon los cánceres de los mismos órganos (es decir, pulmón, esófago, cuello del útero y), el número de
m
-Etapas fueron más fuertemente asociado con el subtipo de AC /SCC que con el órgano: 9,79 ± 0,09 , 9,93 ± 0,19 y 8,80 ± 0,10 para pulmón, esófago, y ACS cervical, en comparación con 11,41 ± 0,10, 12,86 ± 0,34 y 12,01 ± 0,51 para los CE de los órganos respectivos (p & lt; 0,05 entre los subtipos). La mayoría de los CE tenían más de diez
m
-Etapas mientras que ACS tenía menos de diez
m
-Etapas. El análisis de sensibilidad de los parámetros del modelo demostró la estabilidad de las estimaciones obtenidas.
Conclusiones /Importancia
Se aplicó un modelo que contiene parámetros capaces de representar el número de etapas del desarrollo del cáncer que se producen durante la vida del individuo a los grandes datos de la población sobre la incidencia de las CCAA y los CE. El modelo reveló que el número de
m
-Etapas diferían según el subtipo de cáncer que se asocia más fuertemente con SCA /histotype SCC que con órgano y /o Zona
Visto:. Kravchenko J, Akushevich I, Abernethy AP, Lyerly HK (2012) Evaluar el número de etapas en el desarrollo de células escamosas y adenocarcinomas en los sitios de cáncer usando humano de base poblacional del cáncer de modelado. PLoS ONE 7 (5): e37430. doi: 10.1371 /journal.pone.0037430
Editor: Wael El-Rifai, Vanderbilt University Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: 16 de diciembre de 2011; Aceptado: April 19, 2012; Publicado: 22 de mayo de 2012
Derechos de Autor © 2012 Kravchenko et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Un filantrópica donación de Fred y Alice Stanback al Centro Integral del cáncer de Duke. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
múltiples estudios han demostrado que los adenocarcinomas (ACS) y carcinomas de células escamosas (CCE) de los mismos órganos (como los pulmones, el esófago y el cuello del útero) se diferencian por el papel que desempeñan diversos factores de riesgo (por ejemplo, el tabaquismo , índice de masa corporal y la distribución de grasa corporal, subtipos de HPV, etc.), así como por sus presentaciones clínicas (por ejemplo, los pacientes con cervical y AC de pulmón tienen pronósticos más pobres, mayor invasión del estroma, metástasis más fácilmente y son más resistentes a la radioterapia de pacientes con SCC cervical y de pulmón) [1] - [12] .En el nivel molecular, se han observado también diferencias entre ACS y SCC. Por ejemplo, los cambios más genéticos se han encontrado a acumularse en los CE, genes supresores de tumores para estos dos subtipos se encuentran en diferentes cromosomas, y ACS diferían de los CE por los niveles de expresión del factor de inhibición de la apoptosis (es decir, survivina) y tumor-invasión factor relacionado (es decir, la metaloproteinasa-2 y la matriz -7) [13]. Basado en la similitud de los patrones de la edad de incidencia identificados en parcelas escala logarítmica, se ha sugerido que los tumores que tenían un ancestro común embrionaria celular, vías de diferenciación, y características histológicas pueden tener características similares relacionados con los procesos de carcinogénesis incluso cuando surge de diferentes órganos [14] , [15].
Si existen similitudes entre las CCAA y los CE en los estudios clínicos y moleculares, a continuación, también pueden existir ciertas similitudes dentro de histotypes mecanismos de la carcinogénesis subyacente. Por ejemplo, cuando se supone que una población de células debe experimentar una serie de eventos estocásticos (
m
-Etapas) en el camino hacia un cáncer diagnosticado clínicamente, a continuación, el número de estos eventos pueden ser diferentes para las CCAA y los CE. La hipótesis de que pueden existir ciertas similitudes entre las características relacionadas con la carcinogénesis de las CCAA y de los CE que podrían ser incluso más fuerte que las similitudes de órganos específicos. Para probar esta hipótesis, se evaluaron las características del tumor mediante la aplicación de un modelo para describir los patrones de edad de las tasas de incidencia de SCA y los CE en todos los tipos de cáncer que utilizan los datos del registro de cáncer grande. Nuestro enfoque se basa en la idea de que los pacientes tienen que pasar un cierto número de etapas en su camino hacia el cáncer diagnosticado clínicamente. El conocimiento actual de estas etapas es más general que en la mayoría de los modelos existentes de la carcinogénesis, que asumen las mutaciones secuenciales son las principales fuerzas motrices de la carcinogénesis. En nuestro modelo, la persona (no la célula) tiene que pasar de una etapa a; en ciertas etapas estados individuales pueden ser asociados con mutaciones en células susceptibles. Las tasas de transiciones entre estados individuales no son los mismos para todas las personas. En su lugar, se asumió que estas tasas fueron distribuidos en la población y los parámetros de esta distribución fueron los temas para la estimación. Varianza en estos precios refleja las variaciones en la predisposición a ciertos tipos de cáncer en la población. En este marco, el número de etapas no se ve es un parámetro de modelo (
m
-Etapas) que puede ser estimada mediante la aplicación del modelo a los datos de población humana en la incidencia de cáncer. Nuestro trabajo de investigación principal fue comparar las estimaciones de
m
-Etapas para ACS y SCC a través de los sitios de cáncer y encontrar cierta regularidad en el espectro de las estimaciones que se encuentran. Este marco de modelado captura las características básicas de la carcinogénesis que se corresponden con el nivel deseado de la carcinogénesis y la simplificación permite investigar los temas de investigación de interés. Sin embargo, esa no fue la única motivación de por qué este tipo de modelo se aplicó para el análisis. Otra razón fue que nuestros análisis preliminares [16] demostraron que este tipo de modelo proporciona una mejor descripción de los patrones de edad de la tasa de incidencia para la mayoría de los cánceres en la población de Estados Unidos hasta la edad de 85 años. En este trabajo se demuestra la capacidad del modelo para describir edad patrones de incidencia a través de una amplia gama de tipos de cáncer. A pesar de una buena descripción de datos sobre la incidencia de cáncer por el modelo, el riesgo de misspecifications modelo necesita ser controlado adicionalmente por estudios detallados de sensibilidad que permiten para la prueba de la estabilidad de los resultados. Los efectos de las tendencias en la etapa en diagnósticos, el género y las diferencias raciales, y la edad-período-cohorte (APC) efectos se incorporan a nuestro modelo de base y están en el foco de nuestros estudios de sensibilidad.
Materiales y Métodos
Las tasas de incidencia ajustadas por edad de catorce comunidades autónomas (pulmón, esófago, estómago, colon, recto, páncreas, hígado, mama ductal, lobulillar de mama, cuerpo de útero, cérvix uterino, próstata, riñón y ovario) y doce SCC (pulmón, esófago, cuello uterino, laringe, ano, vulva, labios, lengua, piso de la boca, las encías y la otra boca, amígdalas, y la hipofaringe) se analizaron durante un período de 31 años (1973-2003). La ACS y SCC, que tenía más de 5.000 casos, se obtuvieron de la lista en el sitio SEER Recode CIE-O-2 (en http://seer.cancer.gov/siterecode/icdo2_d01272003) para nuestro período de tiempo definido (Tabla 1). Para el cáncer de pulmón, CCAA (código 814) y SCC (código 807) fueron seleccionados como los más prevalentes entre los que afectan a los pulmones y que tienen características clínicas, patológicas y moleculares distintas. Tiroides AC fue excluido de este análisis debido a sus numerosos subtipos con distribuciones de edad inusuales. Se analizaron las frecuencias de la fase específica en el diagnóstico de cáncer (como
In situ
, localizada, regional, a distancia, y no preparado) para determinar la posible contribución de estos cambios en las características de la carcinogénesis para cada cáncer estudiados. También se realizaron comparaciones de patrones de edad de la incidencia de los cánceres diagnosticados estudiados en todas las etapas conjuntamente y para los cánceres invasivos solos.
Los patrones de edad de las tasas de incidencia para los catorce y doce CCAA SCC fueron estudiados por la calidad de aptos para varios modelos. Se consideró que el intervalo de edad de un año para las tasas de incidencia específicas por edad. enfoque de modelado de dos etapas se aplicó para el espectro de estos patrones de edad. Análisis en la primera etapa se diseñó para seleccionar el mejor modelo mediante la aplicación de los modelos de carcinogénesis conocidos de sexo, raza, edad y patrones específicos al año. En la segunda etapa, el mejor modelo para ACS y SCC se generalizó para analizar los datos independiente del sexo, raza y años de especificidad.
Para disminuir los efectos de los avances en la detección y diagnóstico, analizamos el cáncer Las tasas de incidencia para tres períodos (1973-1983, 1984-1993 y 1994-2003) (ver Tabla S1). El modelo clásico Armitage-Doll [17], el modelo de dos etapas de la expansión clonal (TSCE), y varios tipos de los modelos con la fragilidad oculta fueron probados. Nuestro análisis confirma las conclusiones formuladas por la evaluación de la calidad del ajuste de cada modelo a todos por sexo, raza, y el período de tiempo específico a la edad de los patrones de las CCAA y los CE utilizando χ
2 y los criterios de Fisher, que el modelo de la fragilidad con la la línea de base Weibull con la fragilidad descrito por una familia de distribuciones (gamma o inversa Gaussian) proporcionó el mejor ajuste para la mayoría de tipos de cáncer [16]. En primer lugar, hemos aplicado este enfoque a un conjunto extendido de análisis en cada periodo específico de tiempo-sexo carrera de 264 patrones de edad de la incidencia de cáncer (Tabla S1). La expresión analítica del modelo de tasa de incidencia es:
donde:
x
es la edad de diagnóstico del cáncer,
m gratis (
m
-Etapas ) es el número de etapas que ocurren durante la vida de la persona y que conducen al desarrollo del cáncer,
c gratis (en años) es el parámetro relacionado con la edad máxima en el patrón de edad la incidencia de cáncer, es la varianza de la distribución de la fragilidad que refleja una susceptibilidad individual a riesgo de cáncer, y n se describe la forma de la distribución fragilidad (, 2, y 0 corresponde a gamma-distribución, distribución gaussiana inversa, y la distribución sugerida en Manton et al. [18] respectivamente). Por la forma de la edad-patrón representado por el modelo tiene un máximo con la misma edad para En nuestro modelo, el término "
m
-Etapas" describe el número de "
m
alignant" limitante de la velocidad acontecimientos que tenía una persona en el camino de la aparición de un tumor maligno (el "
m
" se añadió antes de "etapas" para distinguirlos de las "etapas" el momento del diagnóstico); por lo tanto, el significado de
m
-Etapas aquí no se corresponde exactamente con uno de un trabajo clásico de Armitage-Doll [17] o de otros modelos de carcinogénesis como MVK [19], [20] y TSCE [19], [20]. Nuestro objetivo fue comparar todos los cánceres de forma simultánea para probar la hipótesis general acerca de las diferencias entre las CCAA y los CE. Para ello, hemos adoptado un estilo parsimonioso de modelado que dio lugar a un número mínimo de parámetros débilmente correlacionados.
Para cada tipo de cáncer, la edad mínima de los patrones de incidencia del cáncer a analizar fue seleccionada en base a los resultados del análisis empírico de la edad máxima a la que no hubo casos de cáncer registrados en el registro SEER. La estimación de la edad mínima era de 30 años para los cánceres de pulmón, estómago, esófago, colon, recto, páncreas, hígado, riñón, lobulillar de mama, cuerpo uterino, y el AC de cuello uterino, y 15 años para las CCE de cuello uterino, el ano, la vulva y la cabeza y el cuello. La edad mínima más alta fue para los pacientes diagnosticados con cáncer de próstata (40 años).
En la primera etapa del análisis, las tasas de cáncer específicas por edad fueron evaluados con los errores estándar y los patrones de edad fueron ajustadas por el modelo ( 1). Por ejemplo, para los pacientes con cáncer de pulmón CCAA, se utilizaron 55 tasas específicas por edad (entre las edades de 30 y 84 años de edad). En la segunda etapa, el modelo fue generalizado para analizar la edad, del ejercicio, sexo, y los patrones de la carrera específica para cada sitio del cáncer (por ACS y SCC). Por ejemplo, para el pulmón AC, fueron equipados con un total de 6820 patrones: es decir, 55 patrones [de 55 grupos por edades] x 31 patrones [de 31 años] x 2 patrones [para los machos y las hembras] x 2 patrones [para los caucásicos y los afroamericanos]. El modelo generalizado es:
donde y son los riesgos relativos de aumento de la incidencia del cáncer para las mujeres y para los afroamericanos, respectivamente (para la hembra y 0 para el varón, y para los afroamericanos y caucásicos 0 para); es un año calendario, y se relaciona con el cambio porcentual en las tasas de incidencia para un período de 10 años. Se estimaron los parámetros usando regresión no lineal, con pesos recíprocas a la varianza estimada usando el enfoque de la Wilson generalizada [21]. La exactitud de la descripción de los patrones de edad de incidencia de CA y SCC-específicos se evaluó por el valor de
χ2 /superficial Opiniones y por el análisis de los residuales para cada ajuste de normalidad, heteroscedasticidad y autocorrelación (utilizando SAS, SAS Institute ; Cary, Carolina del Norte, Proc Modelo)
Este enfoque analítico permite el uso de todas las edades en el registro SEER en el análisis, incluyendo edades superiores a los 80 años de edad, donde se observa la disminución de las tasas de incidencia de cáncer para la mayoría de. tipos de cáncer. La disminución de las tasas de incidencia de cáncer en edades avanzadas deben reflejarse adecuadamente en el modelo de carcinogénesis éxito; este fenómeno a menudo no puede ser mangos por los modelos de esta clase (por ejemplo, TSCE) o permanece ignorado por los investigadores [22]. La explicación más popular de la disminución de las tasas de incidencia en edades avanzadas es que es causada por la heterogeneidad oculta en la predisposición individual al cáncer. Las fuentes potenciales de tal heterogeneidad incluyen las diferentes etapas de cáncer diagnosticados con formas diferentes probables de las tasas de incidencia, las diferentes formas de sub-histológicos de cáncer, diferentes efectos de carreras y los efectos de la predisposición genética, diferentes contribuciones de la exposición del medio ambiente, y diferentes efectos de cohorte, periodo, o ambos, debido a las tendencias temporales procedentes de los avances en las tecnologías médicas, pruebas de detección, y la variedad de intervenciones clínicas (véase también la discusión por Yashin y col. [23]). Si bien estas fuentes de heterogeneidad en una predisposición individual al cáncer pueden ser tenidos en cuenta utilizando los datos disponibles (es decir, raciales, efectos de género, y la cohorte /período), la mayoría (por ejemplo, los efectos genéticos o exposición ambiental) tienen que ser modelado estocástico. Nuestra estrategia de modelado involucrado modelado explícito de los efectos del primer tipo utilizando los datos disponibles y la modelización estocástica de los efectos de segundo tipo. En particular, el modelo estocástico implica dos parámetros para representar una distribución de la predisposición individual que queda después de la inclusión explícita de los efectos de primer tipo. Estos parámetros son y. En el modelo (2), y, el género, los efectos de periodo raciales fueron modeladas de forma explícita. Debido estilo parsimonioso de modelado, un solo parámetro es responsable de lo que refleja un efecto periodo. Ya que puede no ser suficiente para representar la variedad de efectos de periodo /cohortes, en los estudios de sensibilidad se aplicó edad-período-cohorte de modelado (APC), incorporado en el modelo de carcinogénesis de acuerdo Moolgavkar et al. [24]. En este enfoque, el período y cohorte efectos están representados de manera no paramétrica. En concreto, el modelo de APC ligado al modelo de carcinogénesis (2) se obtiene mediante una sustitución
donde los parámetros cohort- y en cada periodo específico y están sujetas a estimación.
Resultados
Se aplicaron modelos matemáticos (1) y (2) para el conjunto de datos SEER. Se aplicó el modelo (1) los criterios de sexo, raza, y los datos específicos del decenio (véase el cuadro S1). Los principales parámetros que caracterizan la carcinogénesis, incluyendo el número de
m- Francia stages (
m
), la edad de máximo riesgo de incidencia de cáncer (
c
), la desviación estándar de distribución de la fragilidad (), y la forma de la distribución de la fragilidad (
n
), no varió sustancialmente durante la mayor parte de los sitios de cáncer por período de tiempo, el sexo o la raza. Hubo, sin embargo, algunas tendencias visibles para ciertos tipos de cáncer. Por ejemplo, hubo una tendencia a que
m- Francia stages a disminuir con el tiempo para los cánceres de cabeza /cuello, SCC de esófago, estómago, recto, mama lobular y próstata, y aumentar de SCC de pulmón. Los hombres tenían un poco más de m-etapas que en las mujeres para el cáncer de estómago, colon, riñón, y la lengua. Caucásicos varones con cáncer de páncreas tenía poco más
m
-Etapas que afroamericana machos y un poco menos de
m
-Etapas en pacientes con cánceres de laringe y la lengua. mujeres de raza caucásica con cáncer rectal tenían un poco menos de
m
-Etapas que afroamericana hembras. La mayoría de los cánceres tenía buen ajuste del modelo basado en el
χ2 /superficial
valor, sin embargo, para la próstata de CA y SCC cervical
χ2 /superficial
valores si es superior al necesario para la buena ajuste del modelo (ver Tabla 2). Entre todos los tipos de cáncer estudiados, el modelo (1) tenía un buen ajuste con los patrones de incidencia de la mayoría de AC y SCC; el ajuste fue menos precisa de mama, de cuello uterino y de vulva (Figura 1). Esta discrepancia puede ser atribuida a la heterogeneidad latente en estos tipos de cáncer que no fue capturada por el enfoque simple basado en la fragilidad distribuida. Por ejemplo, los grados del tumor y el estrógeno /progesterona receptor puede proporcionar contribuciones adicionales y significativas a tal heterogeneidad [25].
(precios para diferentes tipos de cáncer se reajustarán a utilizar la misma escala en todas las parcelas para la comparación. El original tasa se puede calcular dividiendo los valores obtenidos a partir de la trama para el factor de escala modificada).
el número de
m
-Etapas determinó utilizando el modelo (1) fue el parámetro de interés principal en este estudio (Tabla 2). No hubo diferencias significativas en el número de
m
-Etapas ya sea dentro de las comunidades autónomas o dentro de los grupos SCC. Cuando se compararon los cánceres de los mismos órganos (es decir, ACS y SCC de pulmón, esófago, cuello del útero y), el número de
m
-Etapas fue similar dentro de ACs (pulmón 9,79 ± 0,09, 9,93 ± esófago 0,19 y 8,80 ± 0,10 cervicales) y dentro de los CE (11,41 ± 0,10, 12,86 ± 0,34 y 12,01 ± 0,51, respectivamente); el número de
m
-Etapas fue mayor para los CE que para los ACCs (p & lt; 0,05). Esto sugiere que ACS y SCC pueden requerir diferentes números de eventos para el desarrollo del cáncer. En general, los CE parecía exigir más
m- Francia stages para su desarrollo que las CA (Figura 2). La mayoría de los CE tenían más de diez
m
-Etapas y ACS tenía menos de diez
m
-Etapas, a excepción de los cánceres de próstata y de mama lobular. Este último, probablemente, tener dos "formas" -younger "y" edad avanzada ", esto se diferencian por la edad del paciente en la manifestación, la agresividad, la respuesta al tratamiento, y la relación con la exposición de hormonas sexuales. Recientemente, algunos de los factores que contribuye a tales formas se estudiaron los mecanismos de la carcinogénesis de mama [25]
Nota:.. 850 pecho - carcinoma ductal de mama, mama 852 - carcinoma lobulillar de mama
Para tener en cuenta los posibles efectos del sexo, la raza y el período de tiempo, se incluyeron
R
sexo,
R
carrera
y
F
año
parámetros en un modelo generalizado (2) (Tabla 2). Las diferencias en los parámetros y entre los cánceres reflejan la diversidad de las respectivas tasas de incidencia. Parámetro es la dimensión de la edad que caracteriza a la edad a la tasa de incidencia máxima del cáncer (existente para), y caracteriza la forma de la distribución de la predisposición al cáncer en la población (para las distribuciones con grandes valores estimados de
, la forma es en gran parte cóncava , es decir, la mayoría de las personas tienen una predisposición baja, y el resto de la población está ampliamente distribuida). Parámetros
R
sexo y
R
carrera
describir los riesgos relativos de la incidencia de cáncer en las mujeres y en la población afroamericana, respectivamente. El efecto más fuerte del sexo (
R
sexo
≤0.30 en la Tabla 2) fue para los cánceres de pulmón (SCC), el esófago (SCC y AC), el hígado, laringe, labio, piso de la boca, amígdalas, y la hipofaringe, mientras que el efecto más fuerte de la carrera (
R
carrera
≤0.30 en la Tabla 2) fue la candidiasis esofágica AC, AC de cuello uterino y cáncer de ovario, cuerpo uterino, y el labio, y para esofágico SCC (
R
carrera
= 2,75). El parámetro caracteriza el cambio porcentual en la tasa de incidencia para un período de 10 años, de acuerdo con los resultados del análisis empírico de las tendencias de incidencia: los cánceres de esófago (AC), el hígado, lobulillar de mama, cuello del útero (SCC), anal y vulvar tenía la efectos más fuertes de este parámetro (valor absoluto de ≥50%). Los valores estimados de
χ2 /superficial
mostró que el ajuste se ha mejorado en comparación con el modelo (1) (véase la Tabla 2 y la Tabla Suplementaria S1).
Los análisis de sensibilidad de los parámetros del modelo demostraron la estabilidad de las estimaciones obtenidas. Los parámetros del modelo no fueron sensibles a: a) la elección de la edad de inicio /mínima en el diagnóstico del cáncer y la inclusión /exclusión del grupo de edad de 85+ años de edad; b) la adición de un término cuadrático que describe la evolución temporal; c) la estratificación de grupos de población específicos (por ejemplo, intervalo de edad de 5 años); d) una estimación utilizando el enfoque de probabilidad máxima en lugar de los mínimos cuadrados no lineales; y e) teniendo en cuenta los períodos de tiempo específicos o la estratificación de la población según el sexo y la raza (Tabla S1). Además, los resultados no cambiaron significativamente cuando se aplica la APC a nuestro modelo. Por ejemplo, las diferencias significativas se mantuvieron entre el número de
m
-Etapas para ACS y SCC: para ACS y SCC de pulmón (8,90 ± 0,13 y 9,84 ± 0,13, p & lt; 0,05), el esófago (11,43 ± 0,31 y 13,98 ± 0,57, p & lt; 0,05), y úteros cervical (8,42 ± 1,38 y 12,12 ± 0,28, p & lt; 0,05), respectivamente. Para la mayoría de los cánceres, los parámetros del modelo no cambió después de la incorporación de la APC en el modelo; y el
m
parámetro -Etapa era estable para todos los tipos de cáncer. Para algunos tipos de cáncer de pulmón (SCC, AC esofágico, lobular de mama y de próstata) su estimación del número de promedio de
m
-Etapas desplazado durante aproximadamente 1,5 fases, y para el cáncer anal se desplaza aún más. Sin embargo, la dirección de estos cambios no se correlacionó con histotype (es decir, con SCA /SCC tipo de tumor).
Se observaron varios efectos interesantes durante el análisis de los parámetros cohort- y en cada periodo específico (es decir, y en la ecuación . (3)). Durante varios tipos de cáncer que se observaron efectos de la cohorte de nacimiento, cuatro formas diferentes de eran evidentes: 1) efecto de aumento en las cohortes de SCC-pulmón y de mama ductal carcinomas de edad avanzada; 2) Efecto en las cohortes más jóvenes-de hígado, lobulillar de mama, de cuello uterino y SCC en aumento; 3) efectos hasta 1930-1939 cohorte de nacimiento, con la consiguiente disminución de las CA-de pulmón y el cuerpo del útero cada vez mayor; y 4) la disminución de los efectos de cohortes ligeramente mayores con posterior aumento a partir de 1940-1949 cohorte de nacimiento para el cáncer de próstata. También se observaron los siguientes efectos de periodo de calendario representados por: 1) aumentar con el tiempo los efectos de las CA-de pulmón, esófago, hígado, mama (ambos tipos), y el riñón, y de ano, vulva, lengua, amígdalas y los CE; 2) disminuir con efectos de tiempo de colon AC, y SCC de pulmón y el labio; 3) efectos alcanzaron su punto máximo alrededor de 1991-1995 años AC-para la próstata y SCC cervical (probablemente, debido a la introducción de estrategias de cribado activos en este momento). En total, los resultados obtenidos a partir del modelo principal demostraron una buena estabilidad después de la aplicación de la APC en el modelo.
Discusión
En este estudio, las características de la carcinogénesis se analizaron a través de los sitios de cáncer y ciertas similitudes se encuentran dentro de los subtipos de cáncer: los adenocarcinomas (ACS) y carcinomas de células escamosas (SCC) probablemente requieren un número diferente de etapas para el desarrollo del cáncer, con más
m- Francia stages requeridos para los CE que para las CCAA. En general, los resultados obtenidos confirmaron la hipótesis de que las características de la carcinogénesis puede ser más específico para el subtipo del Cáncer (ACS o SCC) que el órgano /sitio. Estos resultados son consistentes con otros estudios que sugieren que la oncogénesis podría ser potencialmente más informativo cuando se aplica a distintos subtipos de cáncer en lugar de órganos debido a que sus vías de progresión pueden ser diferentes [15], [26], [27].
Los resultados obtenido en nuestro estudio son también de acuerdo con varias observaciones clínicas en las CCAA y los CE. Por ejemplo, cuando se compararon las CCAA y los CE de los mismos órganos (como los de pulmón, cuello del útero, esófago, y la vesícula biliar), los pacientes con SCA tenían peor pronóstico y las tasas metastásicas más altos, y eran más resistentes a la radioterapia que los pacientes con SCC [ ,,,0],4] - [6], [28], [29]. Efectividad de la quimioterapia, se mostró a diferir para ACS y SCC: por ejemplo, un docetaxel (un medicamento de quimioterapia anti-mitótico) fue más eficaz en el tratamiento de cáncer de pulmón SCC, mientras que un pemetrexed (un agente antineoplásico antifolato) fue más eficaz para pulmón ACs [30 ]. Diferentes conjuntos de marcadores inmunohistoquímicos y sus valores de pronósticos se han definido para pulmón y SCC de cuello uterino (tales como una mayor expresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico, la ciclina B1, p53, y la COX-2) en comparación con SCA (que tenían una mayor expresión de c myc) [31] - [33]. Además, un aumento de la expresión del conjunto de genes de células madre embrionarias que se asocia con una baja supervivencia se ha observado para las CA de pulmón, pero no para los CE [34]. En conjunto, estos resultados confirman las diferencias en ciertas características clínicas y los marcadores de diagnóstico entre los CE y ACS y están de acuerdo con nuestros hallazgos de que tales diferencias podrían ser más pronunciado entre histotypes que entre tumores de diferentes órganos. Las diferencias en las características de las comunidades autónomas y los CE podrían también ilustran (indirectamente) por los estudios en varios cánceres primarios. Tales estudios demuestran la frecuente co-existencia (al mismo tiempo o en diferentes momentos) de los cánceres del mismo tipo (ACS o SCC) en diferentes lugares en el mismo individuo: por ejemplo, para los CE de la cavidad oral y la faringe y el esófago, o de los labios y la piel; para ACS de la mama y ovario y útero corpus, o de la próstata y la vejiga urinaria o del colon y el recto [35] - [37].
Mientras que nuestro modelo fue capaz de revelar las diferencias entre CCAA y SCC, podría ser capaz de describir las diferencias entre los cánceres sólidos (tales como AEC y SCC) y tumores malignos no sólidos. Hemos aplicado nuestro modelo a los patrones de edad de incidencia de la leucemia y el linfoma no Hodgkin de los datos SEER de registro. Se demostró que la leucemia (5,24 ± 0,07) y el linfoma no Hodgkin (4,29 ± 0,04) tenían menos de
m
-Etapas que los cánceres sólidos, tales como AC (07/08 a 09/08) y SCC (10,2-13,8). Los resultados obtenidos fueron de acuerdo con estudios de otros investigadores que demostraron que los tumores no sólidos requieren menos probable estocásticos eventos /etapas de su desarrollo que los cánceres sólidos [38], [39]. Estos últimos a menudo tienen lesiones pre-malignas mucho antes de que el cáncer se diagnostica clínicamente por lo tanto lo que nos permite plantear la hipótesis de que algunas etapas ocultas de resultado el desarrollo del cáncer sólido en un mayor número de etapas que ocurren en persona.
Los resultados obtenidos de nuestro modelo mostraron que ciertos ACs como el carcinoma lobular del cáncer de mama o de próstata tenían más etapas en promedio que el resto de CCAA. Cuando se compara con otros estudios, nuestros resultados estaban de acuerdo con los resultados de la demostración de las diferencias, por ejemplo, entre cáncer de mama y varios otros ACS: es decir, cáncer de mama difieren en su espectro de mutación somática a partir de las CA de colon, el recto y el páncreas que conduce a la conclusión de que las células epiteliales de mama podrían estar expuestos a diferentes niveles o tipos de agentes carcinógenos o utilizan sistemas de reparación distintivos [40], [41].
Desde el punto de vista metodológico, nuestro enfoque puede ser visto en una perspectiva histórica de desarrollar modelos de carcinogénesis que se aplicaron a los patrones de edad de la incidencia de varios tipos de cáncer. Todavía es objeto de debate científico sobre cómo hacer un modelo preciso y qué tipo de información puede ser obtenida de ellos [42]. Armitage y muñeca demostraron primero que la edad de la mortalidad [17] y, más tarde, la edad incidencia [43] patrones de ciertos cánceres epiteliales podría estar relacionado con el número de eventos celulares (por ejemplo, mutaciones) que participan en la formación de un tumor maligno. Desarrollado más tarde por Moolgavkar y Knudson [44], y Tan [45] expansión clonal de dos etapas modelo (TSCE) y otra expansión clonal de múltiples etapas (MSCE) modelos, tener diferentes interpretaciones biológicas del equivalente de las etapas: por ejemplo, en el TSCE modelo de este parámetro está muy relacionada con la promoción de las células pre-malignas. La comprensión de
m
-Etapas en nuestro modelo no son completamente relevante a los anteriores, así como a los de las generalizaciones posteriores de modelo TSCE capaces de dar cuenta de muchas rondas secuenciales de la expansión clonal a diferentes tasas de crecimiento [ ,,,0],46], [47]. Al ser un basados en la población, nuestro modelo se considera una persona en un determinado
m
-Etapa de pasar a la aparición del cáncer. La transición de un individuo de un
m
-Etapa a la siguiente podría ser interpretado como una generalizada "evento cancerígeno" que se produjo a una velocidad determinada matemáticamente relacionada con los parámetros del modelo: es decir, el parámetro está relacionado con la tasa de transición entre el promedio
m
-Etapas, y los parámetros de la distribución de la fragilidad (y) describir la distribución de esta tasa en la población. El número específico del cáncer de
m
-Etapas puede estimarse como uno de los parámetros del modelo que permite la comparación de los
m
-Etapas entre la localización del cáncer y su tipo AC /SCC. Las transiciones entre los
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-Etapas en nuestro modelo puede estar asociada con mutaciones, epigenética adversa o eventos del estroma. Sin embargo, el número de
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-Etapas en nuestro análisis no se corresponde totalmente con el número de cambios oncogénicos /moleculares debido a que varios cambios moleculares cancerígenos podrían ocurrir dentro de la misma
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-Etapa [48 ].