Extracto
Antecedentes
La exposición a la restricción de energía durante la infancia y la adolescencia se asocia con un menor riesgo de desarrollar cáncer colorrectal (CCR). desregulación epigenética durante este período crítico de crecimiento y desarrollo puede ser un mecanismo para explicar estas observaciones. En el Estudio de Cohorte Países Bajos sobre dieta y cáncer, se investigó la asociación entre la restricción principios de la energía de vida y el riesgo de la posterior CRC caracterizado por el (promotor) fenotipo isla CpG metilación (CIMP).
Metodología /Principales conclusiones
La información sobre la dieta y los factores de riesgo se recogió mediante cuestionario de referencia (n = 120.856). Se evaluaron tres indicadores de exposición: lugar de residencia durante el invierno del hambre (1944-1945) y los años de la Segunda Guerra Mundial (1940-44), y la situación laboral del padre durante la depresión económica (1932-1940). PCR específica de metilación (MSP) en el ADN de parafina de tejido tumoral se realizó para determinar el estado de CIMP de acuerdo con los marcadores Weisenberger. Después de 7,3 años de seguimiento, el análisis se incluyeron 603 casos y 4631 miembros sub-cohorte. regresión de Cox se utilizó para calcular los coeficientes de riesgo (HR) y los intervalos de confianza del 95% para CIMP + (27,7%) y CIMP- (72,3%) tumores de acuerdo con los tres períodos de restricción de energía, ajustados por edad y sexo. Las personas expuestas a la hambruna severa durante el invierno del hambre tenían un menor riesgo de desarrollar un tumor caracterizado por CIMP en comparación con los no expuestos (HR 0,65, IC del 95%: 0,45 a 0,92). luego categorizar los individuos con un índice de '0-1' '2-3' o '4-7' genes metilados en la región promotora sugiere que la exposición al invierno del hambre se asoció con el grado de hipermetilación del promotor (0-1 'genes metilado 'HR = 1,01 IC del 95%: 0,74 a 1,37;' 2-3 genes metilados 'HR = 0,83 IC del 95%: 0,61 a 1,15;' 4-7 genes metilados 'HR = 0,72 IC del 95%: 0.49- 1,04). No hay fuertes se observaron con respecto a los años de la depresión económica y la Segunda Guerra Mundial.
Conclusiones
Este es el primer estudio que indica que la exposición a una condición ambiental grave, transitoria durante la adolescencia y la adultez temprana puede resultar en persistentes cambios epigenéticos que influyen en el desarrollo posterior CRC
Visto:. Hughes LAE, van den Brandt PA, de Bruine AP, Wouters KAD, Hulsmans S, Spiertz A, et al. (2009) La exposición temprana vida de hambre y riesgo de cáncer colorrectal: un papel para los mecanismos epigenéticos. PLoS ONE 4 (11): e7951. doi: 10.1371 /journal.pone.0007951
Editor: Adrian V. Hernández, Instituto de Investigación Lerner de la Clínica Cleveland, Estados Unidos de América
Recibido: 17 Septiembre, 2009; Aceptado: 29 de octubre de 2009; Publicado: 23 Noviembre 2009
Derechos de Autor © 2009 Hughes et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el Fondo Mundial para la Investigación del cáncer [2007/54 al Ministerio de Obras Públicas] (http://www.wcrf.org/). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Desde hace tiempo la hipótesis de que el riesgo de las enfermedades del adulto se asocia con patrones dietéticos con experiencia en el desarrollo temprano [1] - [5]. aumento de la evidencia apoya un papel para los mecanismos epigenéticos en la explicación de la forma en la vida temprana tales exposiciones al riesgo de la enfermedad de influencia [6] - [10]
Hay indicios de que, la restricción severa de energía a corto plazo puede inducir cambios persistentes en la información epigenética. . Recientemente se ha informado de que los individuos que fueron expuestos prenatalmente a la hambruna durante el 'Holandés invierno del hambre "de 1944 a 1945, tenían menos metilación del ADN del gen IGF-2 impresa 60 años más tarde en comparación con su no expuesta, hermano del mismo sexo [6] . Si bien este estudio no analizó la enfermedad de adultos específica como criterio de valoración, se mostró por primera vez que los patrones dietéticos transitorios temprano en la gestación humana puede inducir cambios epigenéticos permanentes. También se fortaleció la hipótesis de que probablemente, hay períodos de susceptibilidad temporal, a modulaciones epigenéticos. La evidencia sugiere que las ventanas de susceptibilidad también existen más tarde en [11] el desarrollo -. [13], pero esto nunca ha sido investigado con respecto a la restricción de energía
En una gran población holandesa, hemos observado que los individuos que experimentaron la restricción calórica severa como consecuencia de su exposición a los adolescentes el invierno del hambre tienen un riesgo menor de desarrollar cáncer colorrectal (CCR) más tarde en la vida [14], [15]. CRC es uno de los cánceres que se describen mejor en términos de eventos genéticos y epigenéticos implicados [16] - [19]. Una característica distintiva de la inestabilidad epigenética en CRC es el fenotipo CpG isla methylator (CIMP), caracterizado por numerosos promotor isla CpG hypermethylated tumor genes de reparación de ADN suppressor- y [20] - [24]. Esto a su vez está asociada con el silenciamiento transcripcional de la expresión génica [25]. Además, muchos tumores CIMP también exhiben inestabilidad de microsatélites (MSI) [26], una forma de inestabilidad genética asociada con la reparación de genes defectuosos que se logra comúnmente por el promotor de metilación del gen de reparación de genes
hMLH1
[16].
el estudio de cohortes Países Bajos sobre dieta y cáncer (CEN) ofrece una oportunidad única para estudiar la asociación entre la restricción de energía durante la infancia y la adolescencia y los cambios epigenéticos asociados con el CRC. Esta cohorte grande y bien definida está compuesto por personas que crecieron durante el invierno del hambre, así como los dos períodos anteriores de la restricción de energía más moderado: Segunda Guerra Mundial (1940-1944), y la depresión económica (1932-1940). Aunque los datos de la ingesta de alimentos individuo no está disponible para estos tres períodos de tiempo, una serie de medidas aproximadas haya sido obtenido de miembros de la cohorte que reflejan su exposición a la restricción de energía. Además, las muestras de tejido de tumor colorrectal se han recogido de los casos y posteriormente analizado para una amplia gama de características moleculares. El uso de esta población, el presente estudio investigó la asociación entre la restricción de energía en la infancia y la adolescencia y el riesgo de tener un tumor CIMP más tarde en la vida. Debido a que los tumores CIMP están asociados con MSI, la relación entre la restricción de energía durante la infancia y la adolescencia y que tiene un tumor caracterizado por MSI también fue investigado.
Métodos
Declaración de Ética
La protocolo de estudio de la serie de campeonato fue aprobado por los Comités de Ética Médica del hospital Universitario de Maastricht y TNO Nutrición en febrero de 1985 y julio de 1986, respectivamente. Al inicio del estudio en 1986, los participantes fueron informados por escrito de los detalles del estudio y sus objetivos. De acuerdo con las regulaciones de la época, el consentimiento informado por escrito se asumió cuando los participantes devolvieron el cuestionario de referencia completado. Se recogió el material tumoral parafina embebido de los pacientes con CCR tras su aprobación por los comités de ética de la Universidad de Maastricht, el NCR (registro nacional del cáncer), y una base de datos nacional de la patología (PALGA) en 1997.
Población de estudio y Diseño
la serie de campeonato es un estudio de cohorte prospectivo que se inició en 1986 con el propósito de investigar la asociación entre la dieta y el desarrollo del cáncer. La cohorte incluyó a 58,279 hombres y 62,573 mujeres entre las edades de 55-69 años al inicio del estudio que completaron un cuestionario autoadministrado en los hábitos alimentarios y estilo de vida, la salud y la información demográfica. registros municipales de todo los Países Bajos se utilizaron para constituir un marco de muestreo eficiente [27] - [29]. La Serie de Campeonato utiliza un enfoque de cohorte de casos para el procesamiento y análisis de datos; un subcohort de 5000 individuos fue seleccionada al azar de la cohorte más amplia sobre el reclutamiento en el estudio. Estos individuos han sido objeto de seguimiento cada dos años a partir de la línea de base en 1986 para la migración y el estado vital para estimar el tiempo de la persona en riesgo para toda la cohorte. Todos los miembros subcohort que informaron de cáncer prevalentes (excluyendo el cáncer de piel) al inicio del estudio fueron excluidos del análisis (salida n = 4650). Otros detalles del diseño de la Serie de Campeonato se han descrito en publicaciones anteriores [27] - [29]
Los casos incidentes de CRC se identificaron mediante la vinculación de registros anuales de nueve registros de cáncer regionales y PALGA.. Este método de registro de vinculación se ha descrito en otra parte [30]. La integridad de cáncer de seguimiento se ha estimado en casi el 100% [31]. CRC se clasificaron como el cáncer de colon proximal (Clasificación Internacional de Enfermedades para Oncología, primeros códigos de edición 153.0, 153.1, 153.4, 153.5 y 153.6), cáncer de colon distal (códigos 153.2, 153.3 y 153.7), recto y colon sigmoide (código 154.0) y el cáncer de recto ( código 154.1). Se excluyeron todos los casos prevalentes de cáncer al inicio del estudio distintos de cáncer de piel no melanoma y sujetos con cuestionarios incompletos o inconsistentes.
muestras de tumores colorrectales se recuperaron entre agosto de 1999 diciembre de 2001, tal como se describe anteriormente [32]. En total, 734 pacientes con CCR incidentes fueron identificados a partir de un período de seguimiento de 7,3 años después del inicio del estudio, de los cuales se disponía de un informe PALGA de la lesión, así como suficiente ADN [32].
Evaluación de la restricción de energía
individuales de datos de consumo de alimentos de los miembros de la cohorte no estaban disponibles para los tres períodos de restricción de energía. Por lo tanto, las variables de sustitución se utiliza para describir la exposición a la restricción de energía.
Con respecto a los años de la depresión económica, el mejor indicador disponible era la situación laboral del padre del miembro de la cohorte durante este período de tiempo. Se documentó que las familias con un padre desempleado se consume menos calorías y tenía una menor variación en sus patrones de alimentación que para familias con un padre que trabaja [14], [33]. En el cuestionario de referencia, se pidió a las personas 'fue su padre que trabaja durante la crisis de 1932-1940?' Miembros de la cohorte o bien podría responder sí, junto con los años en los que se empleó, o ninguna. Para fines de análisis, las respuestas se clasificaron en "padre fue empleado durante la depresión económica" o "padre no se empleó durante la depresión económica '
.
En los años que abarcan tanto la Segunda Guerra Mundial y el invierno, el hambre, el lugar de residencia era usado para aproximar la exposición a la restricción de energía. Durante la Segunda Guerra Mundial, el racionamiento de alimentos y se introdujo debido a la pobre disponibilidad de alimentos en las grandes ciudades, las diferencias nutricionales surgió entre las personas que viven en zonas urbanas versus rurales. Se documentó que los individuos que viven en una ciudad con más de 40.000 habitantes consumen menos calorías al día, y comieron dietas que consisten en un mayor porcentaje de hidratos de carbono (70% vs 65%) y un menor porcentaje de grasa (10% vs 15%) [ ,,,0],14], [34]. Por lo tanto, se utilizó el lugar de residencia en 1942 (punto medio de los años de guerra) como sustituto de la restricción de energía durante la Segunda Guerra Mundial. En el cuestionario de referencia, se les pidió a los miembros de la cohorte anotar los últimos cuatro residencias que vivían en la provincia, donde se encontraban estas residencias, y los años que vivieron en estos lugares. La ubicación de la residencia durante el punto medio de la Segunda Guerra Mundial se dicotomizó a 'vivido en una ciudad en 1942', o 'vivido en una zona rural en el año 1942'.
Además, miembros de la cohorte se les pidió específicamente donde vivían durante el invierno de 1944-1945. Que reside en una ciudad occidental durante el invierno del hambre fue considerado un indicador de restricción severa de energía. Mientras que la dieta se mantuvo equilibrada nutricionalmente, las personas que viven en zonas urbanas occidentales experimentaron un racionamiento de menos de 700 kcal por día [35], [36]. Once ciudades occidentales se consideraron ciudades hambruna en base a la definición por Stein et al [37]: Amsterdam, Rotterdam, La Haya, Utrecht, Zaandam, Hilversum, Amersfoort, Dordrecht, Vlaardingen /Schiedam, Delft, y Leiden. Las respuestas a esta pregunta se clasificaron en tres categorías: vivido en una ciudad occidental, vivían en una zona rural occidental, y vivían en una zona no occidental de los Países Bajos durante el invierno de 1944-1945
La metilación del promotor. Los análisis
CIMP en el tejido tumoral de los casos de CCR fue definida por el promotor CpG isla hipermetilación de al menos 3 de los 5 marcadores de metilación (
CACNA1G, IGF-2, Neurog1, RUNX3
y
SOCS1
), según lo propuesto por Weisenberger et al [23]. El estado de metilación de estos marcadores, así como la de la
MLH1
y
APC
gen; utilizado para crear un índice de metilación con los marcadores CIMP, fueron determinados por modificación con bisulfito de 500 ng de ADN genómico utilizando un kit disponible comercialmente (Zymo Research), y la posterior PCR específica de metilación (MSP) [38], [39]. Se optó por utilizar MSP como método porque es eficaz, específico y no requiere un equipo específico. Se ha demostrado que los resultados de MSP están de acuerdo con otras tecnologías, tales como MethyLight [24]. Para facilitar el análisis MSP en el ADN recuperado de, tejido incluido en parafina fijado con formalina, el ADN se amplificó primero con flanqueando cebadores de PCR que amplifican el ADN con bisulfito modificado pero no amplifican preferentemente ADN metilado o no metilado. El fragmento resultante se utilizó como molde para la reacción MSP. Todas las PCR se llevaron a cabo con controles de alelos metilados (ADN de linfocitos normales), alelos metilados [ADN de linfocitos normales tratados
in vitro
con
Sss
I metiltransferasa (New England Biolabs, lpswich, MA )] y un control sin ADN. Diez microlitros de cada reacción MSP se cargó directamente en nondenaturing 6% geles de poliacrilamida, teñidos con bromuro de etidio y visualizados bajo iluminación UV. Los análisis MSP tuvieron éxito el 81%, 79%, 79%, 90%, 83%, 93% y 93% de los 734 casos de
CACNA1G, IGF-2, Neurog1, RUNX3, SOCS1
,
MLH1
, y
APC
respectivamente.
análisis de la inestabilidad de microsatélites
MSI se determinó mediante una PCR utilizando los marcadores Pentaplex MSI BAT-26, BAT-25 , NR-21, NR-22 y NR-24, como se describe en detalle por Suraweera et al [40]. Los análisis de MSI tuvieron éxito en 662 (90%) de las 734 muestras de ADN disponibles.
Análisis de datos
Los datos fueron analizados con Stata (versión 9.2, Statacorp, College Station, TX, EE.UU.). Se utilizó el análisis de riesgos proporcionales de Cox utilizando el enfoque de cohorte de casos para obtener los coeficientes de riesgo (HR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) para la asociación entre las tres medidas representativas de la restricción de energía y CRC que se caracterizan por CIMP estado y MSI. La asunción de riesgos proporcionales fue probada usando los residuos de Schoenfeld escala y la inspección visual de las curvas de peligro. Para dar cuenta de la variación adicional introducida mediante el muestreo de la subcohort de toda la cohorte, los errores estándar se estimaron utilizando la opción robusta
.
variables de confusión potenciales considerados para el análisis multivariado fueron: edad, sexo, índice de masa corporal (kg /m
2), altura (cm), antecedentes familiares de CCR (sí /no), el consumo de tabaco (no fumador, ex fumador, fumador actual), nivel de educación (primaria, secundaria, bachillerato, formación profesional superior la escuela o una universidad), el consumo total de energía (kcal /día), el consumo de alcohol (g /día), la actividad física recreativa (& lt; 30 minutos /día, 30-60 minutos /día, 61-90 minutos /día, & gt; 90 minutos /día), y el consumo de carnes rojas, frutas, verduras y granos (g /día). Para las mujeres, los factores hormonales, tales como el uso de anticonceptivos (sí /no), edad de la menarquia, edad de la menopausia, y el número de niños fueron también considerados. Esas variables que cambiaban las estimaciones de riesgo para la asociación de la restricción de energía y el CRC en más del 10% fueron finalmente incluidos como factores de confusión. Después de ajustar por edad y sexo, las estimaciones del efecto se mantuvo muy estable. Por lo tanto, los CRI se estimaron usando un modelo que sólo incluyó la edad y el sexo, y se expresan usando 'se empleó padre durante la depresión económica', 'vivido en un área rural en 1942', y 'vivido en una zona de no-occidental de los Países Bajos durante el invierno del hambre ", como las categorías de referencia para los diferentes poderes de la restricción de energía.
para evaluar cómo la exposición a la restricción de energía se asoció con el grado de metilación del promotor en los tumores de CRC, un índice de metilación fue creado, que consistía en los cinco marcadores CIMP (
CACNA1G, IGF-2, Neurog1, RUNX3, y SOCS1)
, y los
MLH1
y
APC
genes. Los casos se clasifican en uno de tres grupos: '0-1 genes metilados', '2-3 genes metilados ", o" genes metilados 4-7'. De los 734 casos, 556 tenían información suficiente para clasificar en una de las tres categorías.
Las pruebas de heterogeneidad se realizaron para evaluar las diferencias entre los subtipos de tumores (por ejemplo,
CIMP frente a no-CIMP
) utilizando el procedimiento de riesgos competitivos en STATA. Sin embargo, la SE para la diferencia de las tasas de registro de peligros de este procedimiento se da por la independencia de ambos coeficientes de riesgo estimado, lo que sobrestimar que SE y por lo tanto sobreestimar los valores de
P Opiniones sobre sus diferencias. Por lo tanto, estos
Los valores P
y se calcularon los intervalos de confianza asociados sobre la base de un método de arranque que fue desarrollado para el diseño de cohorte de casos [41]. Para cada muestra de arranque,
X
subcohort miembros fueron extraídos al azar de la subcohort de
X
sujetos y
Y
casos del total de
Y
casos fuera de la subcohort, tanto con el reemplazo, fuera del conjunto de datos de
X
+
Y
observaciones. Los ratios de registro de peligros se obtuvieron de esta muestra usando el procedimiento de riesgos competitivos de STATA y vuelven a calcular para cada replicación de inicio. El intervalo de confianza y
valor de p
de las diferencias en razón de riesgo de los subtipos Después se calcula a partir de las estadísticas replicados utilizando el método de sesgo corregido acelerado en STATA. Cada análisis de arranque se basó en 1.000 repeticiones [42].
Resultados
La distribución de las variables de exposición de la población de estudio se presenta en la tabla 1.
Para todos los grupos de casos, hubo proporcionalmente más las personas que residen en una zona no occidental durante el invierno del hambre en comparación con los miembros subcohort. Proporcionalmente, hubo menos casos no CIMP y no MSI que residen en una zona urbana durante la Segunda Guerra Mundial que el área rural que en los casos CIMP +, MSI + los casos, y los miembros de sub-cohorte. Con respecto a la depresión económica, más casos de MSI + tenían un padre que trabaja en comparación con los otros grupos de casos, y los miembros de sub-cohorte.
Las asociaciones entre las tres medidas representativas de la restricción de energía y riesgo de tumores con características específicas son presentado en la tabla 2. los individuos que informaron de que viven en una zona occidental de los Países Bajos durante el invierno del hambre tenían un menor riesgo estadísticamente significativo de desarrollar un tumor CIMP en comparación con aquellos que no lo hicieron (HR = 0,65 IC del 95%: 0,45 hasta 0,92) . La frecuencia de comportamiento se mantuvo al considerar el área occidental '', ya sea como área rural occidental (HR = 0,51 IC del 95%: 0,28-0,91), o la ciudad occidental (HR = 0,72 IC del 95%: 0,48 a 1,08). No hubo asociación entre la exposición a la restricción de energía durante la Segunda Guerra Mundial y la depresión económica y que tiene un tumor CIMP. Las pruebas de heterogeneidad no mostraron diferencias significativas entre los CR observados en los tumores con y sin CIMP. Se observaron asociaciones inversas con respecto a los tres períodos de tiempo de la restricción de energía y el riesgo de un tumor con MSI, pero éstos estaban lejos de ser estadísticamente significativa. Las pruebas de heterogeneidad no mostraron diferencias significativas entre los CR observados en los tumores con y sin MSI.
horas para las tres representaciones de la restricción de energía de acuerdo con un índice de metilación de 7 genes se presentan en la tabla 3. De los 556 casos con información suficiente para ser categorizados, 37% fueron identificados como teniendo 0-1 genes metilados, 37% por tener 2-3 genes metilados, y el 26% que tienen & gt; 4-7 genes metilados. La categorización de los individuos por "0-1 genes metilados ',' 2-3 genes metilados" y "4-7 genes metilados ', sugirieron que residen en un área occidental durante el invierno del hambre se asoció con el grado de hipermetilación del promotor (' 0- 1 genes metilados 'HR = 1,01 IC del 95%: 0,74 a 1,37; »2-3 genes metilados' HR = 0,83 IC del 95%: 0,61 a 1,15;» 4-7 genes metilados 'HR = 0,72 IC del 95%: 0,49 a 1,04) en comparación con las personas que no residen en una zona occidental.
Discusión
a nuestro entender, este estudio es el primero en demostrar que la restricción de energía durante la adolescencia y temprana la edad adulta se asocia con el fenotipo CIMP en el CCR, lo que sugiere que la exposición a una condición ambiental transitoria durante este período de la vida puede dar lugar a cambios epigenéticos persistentes que influyen en el desarrollo posterior de CRC. Hemos observado que los individuos expuestos al hambre de invierno de 1944 a 1945, un período de restricción severa de energía a corto plazo, tenían un menor riesgo de desarrollar un tumor CIMP más adelante en la vida en comparación con los individuos que no fueron expuestos. Además, teniendo en cuenta un índice de metilación sugirió que el grado de hipermetilación se asoció inversamente con la exposición a la restricción de energía. Estas observaciones, junto con el hecho de que no hubo asociación entre la exposición y el riesgo de MSI, sugieren que la restricción de energía durante la infancia y la adolescencia se asocia con un riesgo CIMP independientemente de MSI. Además, las fuertes asociaciones que hemos observado durante el período de la Hunger Winter sugieren que puede ser severa restricción calórica en lugar de restricción nutriente específico que modula el riesgo de tumores colorrectales con el fenotipo CIMP, como hemos observado ninguna asociación durante los otros dos periodos de la exposición cuando se asumió la restricción calórica a ser menos grave.
Antes de discutir nuestros resultados aún más, es importante para hacer frente a algunas limitaciones importantes en nuestro estudio. Aunque el número de casos de CCR después de 7,3 años de seguimiento en la Serie de Campeonato fue sustancial, el número de estos casos con el CIMP y MSI o fenotipo era pequeña. Dado que la información sobre los alimentos individuales para la cohorte no estaba disponible para los periodos de exposición, se utilizaron tres medidas representativas de la restricción de energía para describir la restricción de energía durante la depresión económica, la Segunda Guerra Mundial, y el invierno hambre. Es posible que el uso de estado del padre empleo, lugar de residencia durante la Segunda Guerra Mundial, y el lugar de residencia durante el invierno del hambre ha dado lugar a algunos errores de clasificación de la exposición; Sin embargo, en un estudio de seguimiento en la Serie de Campeonato, se pidió a los miembros femeninos sub-cohorte si realmente habían experimentado el hambre durante el invierno de 1944-1945. De las mujeres que reportaron el hambre severa, el 80% vivía en una ciudad occidental durante este invierno [43]. Estos resultados indican que el lugar de residencia durante el invierno del hambre es un indicador razonablemente adecuada de la exposición, a pesar de la mala clasificación inevitable puede haber causado la atenuación de la asociación. Aunque se ha propuesto que los datos de hambruna individuales pueden ser más exactos que los datos de área de exposición [44], otros estudios en los Países Bajos han utilizado lugar de residencia durante el invierno del hambre como medida de restricción de la energía [45], [46] y sus resultados indican que se trata de un sustituto adecuado.
a pesar de que se piensa que las influencias ambientales sobre la epigenética es probable que sea más importante durante el desarrollo prenatal y postnatal temprano, cuando los mecanismos epigenéticos son sometidos establecimiento y maduración [9], nuestra hallazgos refuerzan la hipótesis de que la infancia y la adolescencia también pueden ser períodos de susceptibilidad temporal, a modulaciones epigenéticos [12], [13]. Quizás, esto es especialmente cierto para los cambios específicos de tejido, como en el tracto colorrectal donde están siendo constantemente regeneradas células. El proceso epigenético implicado en el desarrollo gastrointestinal normal, incluyendo la expresión de enzimas intestinales, hormonas, transportadores, y la maduración de la inmunorregulación gastrointestinal, es un área poco estudiada de la investigación [7]. Por lo tanto, sólo podemos especular cómo una exposición al medio ambiente, tales como la restricción de energía, durante la infancia y la adolescencia podría inducir cambios epigenéticos persistentes que influyen en los patrones de metilación más adelante en el CCR.
Waterland et al. proponen que las influencias ambientales sobre el establecimiento del desarrollo de la metilación del ADN se pueden producir a través de dos mecanismos: por afecte el suministro de donantes de metilo en la dieta y /o la actividad de metiltransferasas de ADN para inducir ya sea hiper o hipometilación en epialelos metaestables, o mediante la alteración de la actividad transcripcional de específica genes durante períodos ontogénicas cuando se está estableciendo la metilación del ADN [9]. El pre-púberes y púberes años son un período de rápido crecimiento y el cambio hormonal, y podría haber un vínculo entre la afluencia de hormonas de crecimiento y la regulación de los mecanismos epigenéticos que controlan los genes que causan cáncer. La hormona del crecimiento afecta el crecimiento celular a través de las acciones de los factores de crecimiento de insulina, y se ha sugerido que el efecto beneficioso de la restricción calórica sobre el riesgo de CCR es mediada a través de la disminución de IGF-1 [47]. Durante la pubertad, IGF-1 puede ser tan alta como cuatro veces la concentración en suero adulto normal [47]. Podría ser posible que la restricción de energía durante este período crítico de crecimiento puede influir de forma permanente el eje de la hormona de crecimiento IGF-, posteriormente influir en los patrones de metilación más tarde en la vida. alternativamente genes, impresos, que son vitales para el desarrollo humano, pueden estar implicados en la modulación del riesgo futuro. La pérdida de la impronta del gen de IGF-2 es un ejemplo de desregulación epigenética en la carcinogénesis gastrointestinal [7]. Si bien se ha informado de que la dieta de adultos no se correlaciona con IGF-2 pérdida de impresión, un estudio en ratones ha demostrado que la impronta genómica puede ser modificable a través de la alteración de la dieta en el periodo postnatal [48]. Sería interesante determinar si la impronta genómica también se puede modificar durante la infancia y la adolescencia
Nuestras observaciones proporcionan datos sobre cómo la restricción de energía temprano en la vida puede influir en el desarrollo del cáncer colorrectal [15], [49] -. [ ,,,0],52], y también generar hipótesis para futuras investigaciones. En contraste con las circunstancias nutricionales de los Países Bajos durante el mid-20
siglo XX, la mayoría de los países occidentales se encuentran ahora en una situación de tener demasiado, en lugar de demasiado poco. Se ha observado que el sobrepeso durante la adolescencia puede ser un predictor más potente de riesgo de CCR que el sobrepeso en la edad adulta [53]. La determinación de si el exceso de energía durante la infancia y la adolescencia influencias mecanismos epigenéticos de una manera que aumenta el riesgo futuro de enfermedad es importante para dilucidar; tanto en los países desarrollados, donde la prevalencia de la obesidad infantil está alcanzando proporciones epidémicas, y en los países en desarrollo, donde la transición de los hábitos nutricionales y exposiciones pueden tener implicaciones sobre las futuras tendencias de CRC.
En conclusión, mientras que un momento oscuro en la historia holandesa, evidencia único desde el invierno del hambre demuestra que la exposición a un período de restricción de energía transitoria severa durante la adolescencia se asocia inversamente con el riesgo de padecer un tumor CIMP más tarde en la vida. Estos hallazgos sugieren que la adolescencia puede ser un período crítico del desarrollo de los cambios epigenéticos que influyen en el riesgo de CCR.
Reconocimientos
Estamos en deuda con los participantes de este estudio y las gracias a los registros de cáncer (IKA, IKL, IKMN, IKN, IKO, IKR, IKST, IKW, IKZ, y VIKC) y los Países Bajos a nivel nacional Registro de Patología (PALGA). También se agradece a S van de Crommert y J Nelissen por su ayuda con la entrada de datos y gestión de datos; Un Volovics y A Kester para el asesoramiento estadístico; L Schouten, de Zwart C, H Moll, W van Dijk, M Jansen, y A Pisters de asistencia; y H Van Montfort, T van Moergastel, L van den Bosch, y R Schmeitz para la programación.