Extracto
Antecedentes
HIF-1α es un regulador importante en la progresión tumoral y la metástasis, que responde a la hipoxia. Muchos estudios han demostrado que la hipoxia-inducible factor1-α (HIF-1a) polimorfismos están asociados significativamente con la metástasis del cáncer, pero los resultados son inconsistentes. Hemos llevado a cabo un meta-análisis exhaustivo para estimar las asociaciones entre HIF-1α C1772 T polimorfismo y la metástasis del cáncer.
Métodos
búsquedas exhaustivas se realizaron sobre la base de datos PubMed y EMBASE. Quince estudios fueron incluidos en el meta-análisis. Se utilizó el OR e IC del 95% para evaluar las asociaciones entre HIF-1α polimorfismo C1772T y la metástasis del cáncer. La heterogeneidad y el sesgo de publicación también se evaluaron mediante la prueba Q,
I
2, y el gráfico en embudo.
Resultados
En total, quince estudios que incluyeron 1239 casos con metastasis- positivo (H +) y 2711 casos con metástasis-negativo (M-) se llevaron a cabo en este meta-análisis. Los resultados mostraron que el polimorfismo C1772T HIF-1a se asoció con el aumento del riesgo de metástasis de cáncer (alelo T vs. C alelo, OR = 1,36, IC del 95% = 1,12 a 1,64; TT + TC vs. CC, OR = 1,39, 95% CI = 1,13-1,71; TT vs TC + CC, OR = 1,93, IC del 95% = 0,86-4,36). En los análisis de subgrupos, las asociaciones significativas siguieron siendo significativas entre los asiáticos, caucásicos y otros tipos de cáncer en el modelo dominante. El sesgo de publicación no se observó en el análisis.
Conclusiones
Nuestros resultados indican que el HIF-1αC1772T polimorfismo alelo T puede aumentar el riesgo de metástasis del cáncer, lo que podría ser un factor de riesgo potencial de cáncer progreso
Visto:. Zhang Q, Y Chen, Zhang B, B Shi, Weng W, Z Chen, et al. (2013) factor inducible por hipoxia-1a polimorfismos y el riesgo de metástasis del cáncer: un meta-análisis. PLoS ONE 8 (8): e70961. doi: 10.1371 /journal.pone.0070961
Editor: Hiromu Suzuki, de la Universidad Médica de Sapporo, Japón
Recibido: 6 Mayo 2013; Aceptado: 24 Junio 2013; Publicado: 28 Agosto, 2013
Este es un artículo de acceso abierto, libre de todos los derechos de autor, y puede ser reproducido libremente, distribuir, transmitir, modificar, construir, o de otra forma utilizado por cualquier persona para cualquier propósito legal. El trabajo está disponible bajo la advocación de dominio público Creative Commons CC0
Financiación:. Este estudio fue parcialmente apoyado por la Fundación de Ciencias Postdoctoral de la provincia de Jiangsu (528), el proyecto de orientación del Departamento de Salud de la provincia de Jiangsu (Z201201) , el Programa para el Desarrollo de Innovative Research Team en el primer hospital Afiliado de NJMU y el proyecto financiado por el Programa de Desarrollo Académico prioridad de instituciones de educación superior de Jiangsu (JX10231801). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
la metástasis del cáncer es un progreso que las células tumorales se desplazan desde el sitio primario de distanciarse sitio en el que las células cancerosas se adaptan a un microambiente del tejido y es la causa más importante de muerte en pacientes con cáncer [1]. El desarrollo de metástasis consiste en una serie de pasos complejos que implican en la fuga inmunológica, la angiogénesis, la invasión de lymph- y los vasos sanguíneos y así sucesivamente [2]. Los mecanismos moleculares de la angiogénesis en la metástasis del cáncer se han convertido en puntos focales en los últimos años. Recientemente, la investigación de la metástasis tumoral se ha centrado en la condición hipóxica. La hipoxia es uno de los mecanismos más importantes que induce la metástasis del cáncer [3] - [6] y regula el proceso de metástasis por el metabolismo, la angiogénesis, la inmunidad innata, y se derivan de inducción células [4]. La hipoxia-inducible factor1α (HIF-1α) desempeña un papel importante en el crecimiento y la metástasis de tumor. estudio previo ha demostrado que el aumento del nivel de proteína HIF-1α se asoció con metástasis en los ganglios linfáticos y el alto grado maligna [7].
polimorfismos genéticos han sido considerados como los principales elementos genéticos implicados en la aparición y desarrollo del cáncer [8]. C1772T HIF-1α (rs11549465) es un polimorfismo de nucleótido único común (SNP) que se encuentra en el exón 12 que se traduce en prolina a serina. El polimorfismo promueve el desarrollo y progresión del cáncer mediante el aumento de la densidad de microvasos cáncer [9]. Un número de estudios han mostrado la relación entre el polimorfismo C1772T HIF-1α y la metástasis del cáncer, pero los resultados han sido dispares [29], [10] - [23]. No se meta-análisis se ha realizado para investigar estas asociaciones hasta ahora. Para explorar mejor las asociaciones de polimorfismo C1772T HIF-1α con la metástasis del cáncer, se realizó un metanálisis para recoger y analizar los datos publicados.
Materiales y Métodos
estrategia
fuente de la literatura y la búsqueda
los estudios de casos y controles publicados que investigaron la asociación entre la HIF-1α C1772T polimorfismo y la metástasis del cáncer se realizaron búsquedas en PubMed y EMBASE base de datos (entre enero 1 de 2005 y 1 de diciembre de 2012). Las palabras clave y los términos utilizados para esta búsqueda fueron "HIF-1 o factor inducible por hipoxia-1", "polimorfismo" Y "cáncer". Además, las referencias de las publicaciones recuperados también se rastrearon mediante buscado a mano. Los estudios incluidos en el metanálisis actual tienen que cumplir con los siguientes criterios de inclusión: (i) el diseño de casos y controles independientes, (ii) la evaluación de las asociaciones entre el polimorfismo C1772T HIF-1α y la metástasis del cáncer, y (iii) proporcionar genotipo frecuencia disponibles .
extracción de los datos
Dos investigadores extrajeron los datos de forma independiente. Si los datos era diferente, se le preguntó al tercer revisor para comprobar hasta que los datos tenía razón. Para cada estudio elegible, se recogieron los siguientes datos: nombre del primer autor, el año de publicación, país de origen, el tipo de cáncer, el origen étnico de la población de estudio, el número de casos de metástasis-positivos (H +) y metástasis negativas (M-) y genotipos. Los criterios de metástasis positivos (M +) y la metástasis-negativo (M-) dependían de TNM [24]. Los pacientes fueron asignados a la metástasis positivos (M +) dependía de la presencia de metástasis detectable ganglios linfáticos o metástasis a distancia en el momento del diagnóstico o de seguimiento, o asignados a metastasis- negativa (M-). En un estudio, si los ganglios linfáticos y metástasis de metástasis a distancia fueron investigados tanto, se seleccionaron los ganglios linfáticos metástasis como los criterios establecidos en el presente metanálisis.
El análisis estadístico
La fuerza de la asociación entre HIF-1α C1772 T y la metástasis del cáncer se midió mediante odds ratio (OR) y el 95% intervalo de confianza (IC). La influencia del tamaño del estudio de los estudios evaluados en los resultados fue evaluada por el peso. La significación estadística de la OR combinado se determinó utilizando el Z-test (
P Hotel & lt; 0,05 fue considerado significativo). El OR combinado se evaluó por primera vez el alelo (alelo T vs. alelo C), y luego en el modelo dominante (TT + CT vs CC) y el modelo recesivo (TT vs TC + CC). El análisis de subgrupos también se llevaron a cabo por el origen étnico, los tipos de cáncer (si es un tipo de cáncer contenía un estudio individual, que se combinan en los "otros tipos de cáncer" grupo).
La heterogeneidad entre los estudios se evaluó mediante la χ
2 basado en Q-test y
I
2. Si
P Hotel & gt; 0,05 de la Q-test indica una falta de heterogeneidad entre los estudios elegibles, se utilizó un modelo de efectos fijos (el método de Mantel-Haenszel) para el metanálisis. De lo contrario, se utilizó el modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird). gráfico de embudo y la prueba de regresión lineal de Egger se aplicaron para evaluar el potencial sesgo de publicación. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el software Stata (versión 11.0, EE.UU.), utilizando dos caras
P-valores
.
Resultados
Características de los estudios
27 estudios para evaluar la relación entre HIF-1α C1772 T y la metástasis del cáncer. Se excluyeron doce de ellos (se excluyeron 8 estudios por carecer de precisión en escena, 4 estudios sin datos de genotipo). Por último, los artículos 15 [29], [10] - [23] se incluyeron en el metanálisis (Figura 1). Las características detalladas de los estudios elegibles se resumen en la Tabla 1. Entre estos estudios, hubo 10 estudios de los asiáticos y 5 de los caucásicos. Todos los estudios fueron estudios de casos y controles que contenían cuatro estudios con cáncer de mama, dos con grupo de cáncer y otros tipos de cáncer colorrectal. Como se muestra en la Tabla 1, 1239 (M +) casos y 2711 casos (M-) se incluyeron en el estudio.
datos cuantitativos de síntesis
Se evaluaron las asociaciones entre el HIF-1α polimorfismo C1772T y metástasis del cáncer. En general, cuando todos los estudios elegibles se combinaron en el metanálisis, la variante alelo T aumentó significativamente el riesgo de metástasis del cáncer, en comparación con el alelo C de tipo salvaje (OR = 1,36, IC del 95% = 1,12 a 1,64,
P = 0,002
,
P
heterogeneidad = 0,17
I
2 = 25,9;. Figura 2. A), el modo dominante (frente a TT + CT CC) mostró que hubo asociaciones significativas entre HIF-1α C1772 T y la metástasis del cáncer (OR = 1,39, IC del 95% = 1,13 a 1,71,
P = 0,002
,
P
. heterogeneidad = 0,27
I
2 = 16,8%; Figura 2. B). asociaciones significativas no se observaron bajo el modelo recesivo (TT vs CC + CT) (OR = 1,93, IC del 95% = 0,86 a 4,36,
P = 0,11
,
P
. heterogeneidad = 0,13
I
2 = 44%; Figura 2. C). El Sitio
(A) alelo C OR combinado para C vs. T y TT /CT vs CC indicó que C1772T HIF-1a se asoció significativamente con un mayor riesgo de metástasis del cáncer. Vs. alelo T. (B) El modelo dominante. (C) El modelo recesivo. Se utilizó un modelo de efectos fijos. Las plazas y las líneas horizontales corresponden al estudio específico de O y el 95% CI. El área de los cuadrados refleja el peso (inversa de la varianza). El diamante representa el resumen OR e IC del 95%.
En el marco del modelo dominante, se realizó un análisis de subgrupos basado en el tipo de cáncer, asociaciones significativas fueron no se encuentran en el cáncer colorrectal y cáncer de mama, sino una asociación significativa en otro tipo de cáncer se observó. En el análisis estratificado por grupo étnico, se observaron asociaciones significativas entre los asiáticos y en los caucásicos (Tabla 2).
Las pruebas de heterogeneidad y sensibilidad
Totalmente, no se observó heterogeneidad significativa entre los estudios para las asociaciones entre C1772 T polimorfismo HIF-1α y la metástasis del cáncer en el análisis agrupado y análisis estratificado de modelo dominante. El modelo de efectos fijos se llevó a cabo en el meta-análisis. No se ha encontrado un solo estudio para cambiar el OR combinado cualitativamente mediante análisis de sensibilidad indicó que este meta-análisis es estable.
El sesgo de publicación
gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se realizaron para evaluar la publicación sesgo de las literaturas. Como se muestra en la Figura 3, la forma del gráfico en embudo no reveló ninguna evidencia de asimetría evidente en todos los modelos de comparación. Además, los resultados de la prueba de Egger no mostraron ninguna evidencia de sesgo de publicación. (T vs. C, t = -0.13,
P = 0,900
, IC del 95% = -1,43 a 1,27; TT /TC vs. CC, t = 0,02,
P = 0,983
, IC del 95% = -1,23 a 1,26;. TT vs TC /CC, t = -0.73,
P = 0,519
, IC del 95% = -7,60 a 4,77)
Cada punto representa un estudio separado de la asociación indicada.
Discusión
el meta-análisis se investigan las asociaciones entre HIF-1α C1772 T polimorfismo y la metástasis del cáncer. Se encontró que la variante alelo T aumentó significativamente el riesgo de metástasis del cáncer.
inducible por hipoxia factor1α (HIF-1α) es un factor de transcripción se encontró por primera vez como un regulador de la producción renal de eritropoyetina (Epo) [25] . Es un factor de transcripción hélice-bucle-hélice que consta de subunidades alfa y beta. subunidad HIF-1α está regulado por la presión de oxígeno y HIF-1 β se expresa constitutivamente [6]. En condiciones de normoxia, HIF-1α es hidroxilado en los residuos de prolina específicos. Bajo condiciones de hipoxia, HIF-1α se induce y se combina con la subunidad β, a continuación, elimina al núcleo e inicia la transcripción de genes [26], [27]. La proteína HIF-1α contiene cinco dominios funcionales: base hélice-bucle-hélice (bHLH), Per /Arnt /Sim (PAS), N-terminal (N-TAD), C-terminal (C-TAD) y oxígeno la degradación dependiente (ODD) [28].
HIF-1α se sobreexpresa en las metástasis regionales o distantes y se expresa también mayor en las lesiones preneoplásicas y premalignas, lo que indica que la sobreexpresión de HIF-1α puede ocurrir muy temprano en la carcinogénesis que puede llegar a ser un biomarcador potencial de predecir el progreso del tumor [29] y un buen objetivo para la detección de la metástasis tumoral. HIF-1 activa la transcripción de un gran número de genes que, por eritropoyetina, factor de crecimiento endotelial vascular, la endotelina-1, óxido nítrico sintasa, hemo oxigenasa-1, y el crecimiento similar a la insulina factor de 2. Sin embargo, la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es un evento molecular esencial para el desarrollo de tumores y la metástasis [30]. Se sabe que HIF-1 induce la eritropoyesis y la angiogénesis, y también participa en la regulación de tanto el tono vascular y metabolismo de la glucosa [31]. Y HIF-1 actividad transcripcional está regulada por la subunidad HIF-1α. Había evidencias indican que HIF-1 juega un papel importante en la progresión del cáncer y la metástasis [25], [30]. Más altos niveles de expresión de HIF-1α se han reportado en tumores malignos humanos como el de colon, de mama. HIF-1α C1772T polimorfismo en humano se identificaron inicialmente en los pacientes de carcinoma de células renales que causan sustituciones de aminoácidos dentro de la N-TAD, sin embargo, la diferencia en la distribución de genotipo se no se indica entre los casos de carcinoma de células renales y los controles [32]. Se ha informado de que el polimorfismo C1772T alelo T en HIF-1α representan mayor actividad transcripcional que la de tipo salvaje alelo C, tanto en condiciones de normoxia e hipóxicas [33]. Por lo tanto, la presencia de este polimorfismo podría estar asociado con riesgo de cáncer y metástasis del cáncer. Sin embargo, los estudios tenían conclusiones controversiales. Un meta-análisis ha demostrado que el polimorfismo T C1772 HIF-1α se asocia significativamente con un mayor riesgo de cáncer [34]. El objetivo de este estudio fue investigar la asociación entre HIF-1α C1772 T polimorfismo y la metástasis del cáncer. En nuestro análisis, encontramos que la variante de alelo T aumentó significativamente el riesgo de metástasis. Además, las asociaciones eran muy estable, que no cambió aparentemente cuando se realizaron los análisis de sensibilidad. Los resultados indicaron que el alelo T es un factor de riesgo potencial en la metástasis del cáncer. Se observó una asociación significativa entre HIF-1α C1772 T polimorfismo y la metástasis del cáncer en el marco del modelo dominante, mientras que no se encontró asociación en el modelo recesivo. Una posible explicación es que el número de estudios que investigan el genotipo TT por separado es demasiado pequeño. Los resultados también pueden indicar que heterocigóticos T tiene un efecto más fuerte sobre el fenotipo de un individuo que T. homocigotos Se entenderá que los individuos con el genotipo CT pueden tener un mayor riesgo de metástasis que aquellos con genotipo TT. Más grande el tamaño de la muestra y estudios bien diseñados deben llevarse a cabo con el testimonio de nuestros resultados.
En la estratificación análisis basados en la etnia y los tipos de cáncer. Hubo una evidencia que indique que el polimorfismo C1772T HIF-1α se asoció significativamente con un mayor riesgo de metástasis de cáncer entre los asiáticos y los blancos sólo para modelo genético dominante. Sin embargo, no se encontró una asociación significativa entre el polimorfismo C1772T y metástasis del cáncer en el cáncer colorrectal y cáncer de mama bajo el modelo dominante. Se necesitan más estudios que utilizan muestras de mayor tamaño para validar. Kúwai et al. [35] indicó que el polimorfismo C1772T en HIF-1α no es asociación con la progresión y la metástasis de cáncer colorrectal, mientras que el estudio de los pacientes con CECA tiene un resultado contrario [16]. Puede porque C1772T tiene diferentes valores en diferentes tipos de tumores. El genotipo T /T es poco frecuente en nuestro estudio, por lo tanto, la ausencia de asociación entre T /T y la metástasis del cáncer puede ser debido al azar. serían necesarios estudios epidemiológicos Extended para determinar si este genotipo se asocia con la metástasis del cáncer. Hay una fundación anterior informó de que la variante genética HIF-1α aumenta el riesgo de metástasis en los ganglios linfáticos de mama [18], que es consistente con nuestro análisis de subgrupos. Es probable que las variaciones de tamaño de las muestras puede dar cuenta de los resultados contradictorios.
Hay algunas limitaciones y posibles sesgos que deben ser reconocidos en nuestro meta-análisis. En primer lugar, se incluyeron sólo los estudios publicados en nuestros estudios, muchos datos no publicados han sido ignorados en el análisis. Por lo tanto, potencialmente sesgo de publicación será existía en nuestros resultados, aunque los datos estadísticos no reflejan. En segundo lugar, debido a la falta de un análisis detallado acerca de la edad, sexo, fumar, beber y así sucesivamente, aquellos factores potenciales pueden influir en nuestros resultados. En tercer lugar, el número de los estudios incluidos no era lo suficientemente grande. Por lo que la potencia estadística es débil para evaluar la asociación entre polimorfismos de HIF-1a y la metástasis, especialmente en los análisis estratificados
En resumen., Nuestro meta-análisis revelan que el polimorfismo C1772T HIF-1α puede aumentar el riesgo de cáncer metástasis. Aunque algunos resultados del análisis están limitadas por el pequeño número de estudios. Nuestros resultados sugieren que el polimorfismo es un factor de riesgo potencial. tamaño de la muestra y los estudios bien diseñados son necesarios para evaluar nuestro hallazgo.