Extracto
Antecedentes
El objetivo del estudio fue investigar el papel de las genes (
hsd3b1
,
CYP17A1
,
CYP19A1
,
HSD17B2
,
HSD17B1
) implicados en la ruta de biosíntesis de hormonas esteroideas y receptor de progesterona (
PGR
) en la etiología del cáncer gástrico en un estudio de asociación genética de dos fases basado en la población.
Métodos
en la fase de descubrimiento, 108 SNPs candidatos en la biosíntesis genes relacionados con la vía de hormonas esteroides y
PGR
se analizaron en 76 casos de cáncer gástrico y 322 controles en el de Corea Multi-Centro de cáncer de la cohorte. Estadísticamente significativas SNPs identificados en la fase de descubrimiento fueron reevaluados en un conjunto de 386 casos y 348 controles extendida. Pooled- y meta-análisis se realizaron para resumir los resultados.
Resultados
De los 108 SNPs en genes relacionados con la ruta de biosíntesis de hormonas esteroideas y
PGR
analizados en la fase de descubrimiento , 23 SNPs en
PGR
en el modelo recesivo y 10 SNPs en
CYP19A1 Hoteles en los modelos recesivos o aditivos se asociaron significativamente con un mayor riesgo de cáncer gástrico (
p Hotel & lt; 0,05). Las frecuencias de alelos menores de los SNPs en ambas fases, el descubrimiento y la extensión no fueron estadísticamente diferentes. Pooled- y meta-análisis mostraron
CYP19A1
rs1004982, rs16964228 y rs1902580 tenían un mayor riesgo de cáncer gástrico (OR agrupado [IC del 95%] = 1,22 [1,01-1,48], 1,31 [1,03-1,66], 3.03 [1.12 a 8.18], respectivamente). Por el contrario, todos los
PGR
SNPs no fueron estadísticamente significativamente asociados con el riesgo de cáncer gástrico.
Conclusiones
Nuestros hallazgos sugieren
CYP19A1 con descuento que los códigos
aromatasa
pueden jugar un papel importante en la asociación de riesgo de cáncer gástrico y ser un marcador genético de susceptibilidad al cáncer gástrico
Visto:. Cho LY, Yang JJ, Ko KP, Ma SH, Shin a, Choi BY, et al. (2012) Los factores de susceptibilidad genética en genes implicados en la biosíntesis de hormonas esteroides Camino y del receptor de progesterona para el cáncer gástrico Riesgo. PLoS ONE 7 (10): e47603. doi: 10.1371 /journal.pone.0047603
Editor: Michael Scheurer, Baylor College of Medicine, Estados Unidos de América
Recibido: Abril 29, 2012; Aceptado: 12 de septiembre de 2012; Publicado: 23 de octubre 2012
Copyright: © Cho et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue apoyado por una beca de (1) Plan Nacional de I & amp; D Programa de control del cáncer, Ministerio de Salud & amp; El bienestar, la República de Corea (0520140); (2) el Programa de Investigación de Ciencias Básicas a través de la Fundación Nacional de Investigación de Corea financiado por el Ministerio de Educación, Ciencia y Tecnología [NRF-2009-353-0066258]; y (3) el programa Laboratorio de Investigación Básica (BRL) a través de la Fundación Nacional de Investigación de Corea financiado por el Ministerio de Educación, Ciencia y Tecnología [2011 hasta 0001564]. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
mortalidad por cáncer gástrico es la segunda más grande en el mundo [1]. la incidencia de cáncer gástrico es aproximadamente dos veces mayor en los hombres que en las mujeres en muchas regiones del mundo [2], y la relación se hace más pequeño después de 60 años de edad en la mayoría de las mujeres llegan a la menopausia. la incidencia de cáncer gástrico en los hombres es más del doble que en las mujeres en la población de Corea (62,2
vs.
24,6 por cada 100.000 personas) [3]. Esta coherencia global de una alta proporción entre hombres y mujeres en la incidencia de cáncer gástrico puede ser debido a una diferencia hormonal entre hombres y mujeres. Por lo tanto, se ha planteado la hipótesis de que las hormonas esteroides sexuales femeninas, los estrógenos y la progesterona, pueden desempeñar un papel protector en la incidencia de cáncer gástrico.
Aunque inconsistentes, los estudios epidemiológicos apoyan esta hipótesis. Muchos estudios epidemiológicos reportaron una disminución del riesgo de cáncer gástrico con una mayor vida útil de exposición al estrógeno endógeno [4] - [11], mientras que algunos estudios mostraron ninguna asociación [12] - [16]. Animal y
in vitro
estudios también apoyan esta hipótesis. Las ratas hembras castradas y tenían una menor incidencia de cáncer gástrico que las ratas no tratadas masculinos en N-metil-N'-nitro-N-nitrosoguanidina modelo de carcinogénesis [17]. En
H. pylori
modelo de ratón de cáncer gástrico inducida, 17 beta-estradiol actuó como un factor protector en la carcinogénesis gástrica [18]. El estrógeno demostró un aumento de la apoptosis en células AGS humanos gástricos del cáncer [19]. Además, el estrógeno estimula la expresión de péptidos trébol que son importantes en la protección de la mucosa en el estómago [20]. Aunque los estudios publicados sobre la influencia de los estrógenos sobre el riesgo de cáncer gástrico son inconsistentes, un reciente meta-análisis apoya una mayor exposición a los efectos del estrógeno, ya sea de origen ovárico o exógena puede disminuir el riesgo de cáncer gástrico [21].
El estrógeno y la progesterona son sintetizados en la ruta de biosíntesis de hormonas esteroides. receptores de hormonas esteroides tales como estrógeno y progesterona han sido identificadas y se expresa en la mucosa y cáncer gástrico tejidos [22] - [26]. Por lo tanto, los esteroides vía de la biosíntesis de hormonas y sus receptores pueden ser alterados por las variaciones genéticas de los genes relacionados, alterando y que contribuyen a la susceptibilidad individual a cáncer gástrico de ese modo. De los receptores hormonales, en particular, nos centramos en el receptor de progesterona (
PGR
) debido a la progesterona podría ser un factor importante para la carcinogénesis gástrica que el estrógeno. Un estudio en animales [27] mostró que la onapristona, un anatagonist progesterona, inhibe el crecimiento del tumor gástrico así como el crecimiento estradiol estimulada.
La hipótesis del presente estudio es polimorfismos genéticos implicados en la ruta de biosíntesis de la hormona esteroide y
PGR
puede influir en la susceptibilidad individual en el desarrollo de cáncer gástrico. Para investigar la hipótesis, un estudio de asociación genética de dos fases se lleva a cabo: 1) la fase de descubrimiento fue un análisis enfoque de genes candidatos centrándose en cinco genes implicados en la ruta de biosíntesis de esteroides (
hsd3b1
,
CYP17A1
,
CYP19A1
,
HSD17B2
, y
HSD17B1
) y el gen receptor de la hormona (
PGR
); 2) la fase de extensión examinó además los más importantes SNPs identificados en el análisis de descubrimiento.
Materiales y Métodos
Población de estudio
En la fase de descubrimiento, la población de base anidada población de estudio de casos y controles fue reclutado desde el cáncer cohorte de Corea Multi-Center (KMCC), un estudio prospectivo de cohorte basado en la comunidad de participantes reclutados en cuatro áreas urbanas y rurales en Corea (Amán, Chungju, Uljin, y Youngil) a partir de 1993 hasta 2004 [28]. Los participantes completaron cuestionarios estandarizados basados en entrevistas detalladas sobre el estilo de vida en general, la historia clínica, la actividad física, la dieta, los factores reproductivos, la exposición a pesticidas y otros factores ambientales. Las muestras de sangre y orina punto fueron recogidos y almacenados a -70 ° C y -20 ° C, respectivamente.
El 31 de diciembre de 2002, se identificaron 136 casos de cáncer gástrico en el KMCC a través de enlaces informatizados de registro a nivel nacional registro de cáncer, el certificado de defunción nacional, y el seguro de salud registros médicos. Se informó de los métodos de seguimiento pasivo a ser del 99% de eficiencia e integridad estaba asegurada [29]. Los casos diagnosticados antes de la contratación (N = 36) y sin muestras de sangre fueron excluidos (N = 16). controles sin cáncer fueron seleccionados al azar de la población KMCC. Había cuatro controles emparejados a cada caso de cáncer gástrico mediante la toma de muestras de densidad de incidencia basada en la edad (± 5 años), sexo, zona residencial, y la matrícula. Además, ocho casos y 14 controles fueron excluidos por ADN insuficiente o deficiente genotipado. Por último, 76 casos y 322 controles se incluyeron en la fase de descubrimiento.
En la fase de extensión, se seleccionaron 388 cáncer gástrico conjuntos de casos y controles de la siguiente manera. Había 95 nuevos casos de cáncer gástrico y 52 casos prevalentes en diciembre de 2008 y 52 casos adicionales cuyas muestras de sangre más adelante se obtuvieron de la KMCC. Además, entre marzo de 2002 septiembre de 2006, 490 pacientes recién diagnosticados con cáncer gástrico a partir de dos hospitales universitarios en Corea que eran se identificaron Chungnam Hospital Universitario y el Hospital de la Universidad de Hanyang GURI. Los datos epidemiológicos y muestras de sangre venosa se recogieron en el momento del diagnóstico o antes de la cirugía de cáncer gástrico. Entre ellos, se incluyeron 189 casos con muestras de ADN suficientes y el consentimiento informado. controles basados en la comunidad emparejados por edad (± 5 años), sexo y año de inscripción 2001-2005 fueron seleccionados al azar de la KMCC. Hubo dos casos y 40 controles excluidos debido a la mala genotipificación y muestra insuficiente. Finalmente, 386 casos y 348 controles se incluyeron en la fase de extensión. Agruparon y meta-análisis incluyeron 462 casos y 670 controles.
Declaración de Ética
Todas las participantes proporcionaron su consentimiento informado por escrito antes de entrar en los estudios. Los protocolos de estudio para el KMCC y los estudios actuales de casos y controles anidados fueron aprobados por las juntas de revisión institucional de Seúl Hospital Universitario Nacional y el Centro Nacional del Cáncer de Corea (H-0110-084-002, C-0907-044-2861-170 ), y el hospital de la Universidad de Hanyang (2003-4)
gen candidato y SNP Selección
Hubo siete genes en la fase de descubrimiento seleccionados de la revisión de la literatura que ha sido el siguiente:. receptor de progesterona (
PGR
); Citocromo P450, familia 19, subfamilia A, polipéptido 1 (
CYP19A1
); Citocromo P450, familia 17, subfamilia A, polipéptido 1 (
CYP17A1
); hidroxiesteroide (17-beta) deshidrogenasa 1 (
HSD17B1
); hidroxiesteroide (17-beta) deshidrogenasa 2 (
HSD17B2
); hidroxi-delta-5-esteroide deshidrogenasa, 3 beta y delta-esteroide isomerasa 1 (
hsd3b1
).
fueron seleccionados candidatos polimorfismos de nucleótido único (SNP) de genes seleccionados de acuerdo a la siguiente criterios: 1) informó de que una posible importancia funcional en estudios anteriores; 2) alelo menor frecuencia (MAF) & gt; 0,05 en bases de datos de Asia, como SNP500Cancer, HapMap o CGAP utilizando dbSNP identificadores (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP); 3) al mismo tiempo, MAF & gt; 0,05 en HapMap japonesa (JET). Por último, 117 SNPs con una puntuación de diseño = 1,1, r
2 & gt; 0,8 en cinco genes candidatos en la ruta de biosíntesis de hormonas esteroideas y
PGR
se genotipo. Había 105 SNPs situados en la región de intrón, (región flanqueante o UTR) ocho SNPs situados en la región promotora, y cuatro SNPs situados en la región de codificación (Apéndice S1).
En la fase de extensión, SNPs fueron seleccionado de la siguiente manera. Para
PGR
, en el análisis de descubrimiento, 23 SNPs fueron significativas y crearon una gran HaploBlock. Había dos SNPs de los 23 SNPs localizados en la región codificante o 3UTR. Los
p-valores
primas y permutados fueron menos de 0,04. Para
CYP19A1
, había diez SNPs significativos (primas
p-valor
& lt; 0,05), ubicado en la región del intrón.
CYP19A1
creado seis bloques y los SNPs significativos en la fase de descubrimiento fueron ubicados en los bloques 4, 5 y 6.
se midieron
Genotipado
concentraciones de ADN genómico para todos estudio sujetos por un espectrofotómetro (NanoDrop ND-1000, NanoDrop Technologies). Genotipado en la fase de descubrimiento se realizó mediante ensayo de GoldenGateTM (Illumina®, San Diego, CA). De los 117 SNPs, nueve SNPs se considerará inutilizable debido a la falta de determinación del genotipo (andrs9939740 rs6203), tarifa de llamadas SNP & lt; 90% (rs2236780, rs12594293, rs12592697, rs597255 y rs2830), monomorfismo (rs7175531, rs4243229), y se excluyeron en el analisis. Por último, se analizaron 108 SNPs en seis genes (tasa de genotipado del 99,5%) en 76 casos y 322 controles. Para asegurar el control de calidad y evaluar tasa de concordancia intra-sujeto, 52 muestras duplicadas fueron distribuidos al azar en la placa de genotipificación. las tasas de concordancia para todos los ensayos fueron mayores al 99%.
El genotipado en la fase de extensión se llevó a cabo utilizando el ensayo IlluminaVeraCodeGoldenGate con BeadXpress de acuerdo con el protocolo del fabricante (Illumina, San Diego, CA, EE.UU.) [16]. Para garantizar la fiabilidad de los dos métodos de genotipado diferentes, 135 muestras (59 casos y 76 controles) fueron genotipo por tanto la matriz de genoma completo SNP Humano 5.0 y el ensayo IlluminaVeraCodeGoldenGate, y la tasa de concordancia fue & gt; 98,2%. Debido a la alta tasa de concordancia, todas las muestras se incluyeron en el análisis; muestras discordantes no se eliminaron del análisis.
Análisis estadístico
Chi-cuadrado y Estudiante
t-test
se llevaron a cabo para comparar las características seleccionadas entre los casos de cáncer gástrico y controles. Diferencia en las características seleccionadas que fueron el sexo, la edad, el
H. pylori
infección, CagA y VacAseropositivity, fumar cigarrillos, beber alcohol, y la historia de la gastritis entre los casos y los controles fueron determinados por un
p-valor de 0,05
.
Hardy-Weinberg ( HWE) se evaluó en el grupo de control para todos los SNPs utilizando la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher con un nivel de corte de HWE valor de p & lt; 0,0001. En el análisis de descubrimiento, la asociación entre los SNPs y el riesgo de cáncer gástrico se evalúa en función de crudo y permutado
p-valores
mediante la prueba de razón de verosimilitud (LRT) con un grado de libertad en el aditivo, dominante, y modelos recesivos. El modelo aditivo asume un efecto de respuesta a la dosis con un creciente número de alelos variantes. Los modelos dominantes y recesivos son pruebas para el alelo menor. Si d es el alelo menor y D es el alelo mayor, el modelo dominante es DD
vs.
Dd Dd + y el modelo recesivo es dd
vs.
DD + Dd. Permutado
p
-valores fueron estimados en 100.000 pruebas de permutación en el modelo único SNP. Para evitar falsas asociaciones con resultados falsos positivos, se calculó la tasa de falso descubrimiento (FDR), utilizando un método de Benjamini-Hochberg [30]. el riesgo de cáncer gástrico se calculó como odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) utilizando incondicional modelo de regresión logística de ajustar por factores de riesgo que eran la edad, el tabaquismo (siempre
vs. Nunca de
),
MARIDO. pylori
infección (positivo
vs.
negativo) y CagA seropositividad (positivo
vs.
negativo) en el aditivo, dominante, y los modelos recesivos. Haploblocks fueron creados usando el algoritmo por defecto [31] y la etiqueta-SNPs fueron identificados en el análisis de haplotipo.
En la fase de extensión, se volvieron a analizar los SNPs más significativos en la fase de descubrimiento. Basado en el aditivo y /o modelos recesivos, el riesgo de cáncer gástrico se estimó como OR [IC del 95%] usando incondicional modelo de regresión logística de ajustar por los mismos factores de riesgo como se mencionó anteriormente. El nivel de significación estadística para las fases de descubrimiento y de extensión fue
p-valor
& lt; 0,05. Para resumir los resultados del descubrimiento y la extensión de los análisis, se llevaron a cabo pooled- y meta-análisis. Usando el modelo de efectos fijos, que se resumen OR [IC 95%] se calcularon. Además, la heterogeneidad entre los estudios se evaluó mediante la estadística Cochran Q [32]
Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software SAS versión 9.1 (SAS Institute, Cary, Carolina del Norte), PLINK versión de software 1.06 (http.: //pngu.mgh.harvard.edu/purcell/plink) [33], y el software Haploview 4.1 (http:. www.broadinstitute.org/haploview/haploview)
resultados
hubo diferencias significativas entre los casos y controles para todas las características seleccionadas en los temas de descubrimiento y de extensión (
p Hotel & gt; 0,05) (Tabla 1). En el análisis combinado, un mayor número de casos fueron CagA y VacA seropositivos y los fumadores (
p Hotel & lt; 0,05).
De los 108 SNPs en cinco relacionada biosíntesis de hormonas esteroideas genes y
PGR
analizados en la fase de descubrimiento, 23 SNPs en
PGR
en el modelo recesivo y 10 SNPs en
CYP19A1 Hoteles en los modelos recesivos o aditivos se asociaron significativamente con aumento del riesgo de cáncer gástrico en el análisis de SNP único (
p Hotel & lt; 0,05).
PGR
rs542384,
PGR
rs543215,
PGR
rs613120, y
PGR
rs1456765 presentado 100.000 permutación de prueba
p Hotel & lt; 0,01 , aunque los valores de p FDR no fueron significativas (Tabla 2).
bloques de haplotipos fueron identificados por la trama LD. Un bloque se define por
PGR Windows que incluye los 27
PGR
SNPs de la fase de descubrimiento (Figura S1), mientras que seis bloques fueron definidos por
CYP19A1
(Figuras 1, 2 y 3).
D 'y los valores de LOD se utilizaron para la selección del esquema de color LD en la fase de descubrimiento. De los seis bloques en
CYP19A1
, SNPs significativos en la fase de descubrimiento estaban ubicados en los bloques 4, 5 y 6.
SNPs significativos en la fase de descubrimiento se localizaban en los bloques 4, 5 y 6. los SNPs que se indican en los cuadros representan SNPs re-analizados en la fase de extensión.
las frecuencias de alelos menores de los SNPs tanto en las fases de descubrimiento y de extensión no fueron estadísticamente diferentes . Pooled- y meta-análisis mostraron
CYP19A1
se asoció significativamente con el riesgo de cáncer gástrico. menor alelos G, T, y A para rs1004982, rs16964228 y rs1902580, respectivamente, informaron de un 1,22 (IC del 95% [1,01-1,48]), (IC del 95% [1,03-1,66]) 1,31 y 3,03 (IC del 95% [1.12 a 8.18]) mayor riesgo de cáncer gástrico, respectivamente, en el agrupada-análisis. El metanálisis mostraron asociaciones similares. Por el contrario, todos los
PGR
SNPs no fueron estadísticamente significativamente asociados con el riesgo de cáncer gástrico (Tabla 3).
Discusión
CYP19A1
genética polimorfismos rs1004982, específicamente, rs16964228, rs1902580, se asociaron con un mayor riesgo de cáncer gástrico en el estudio actual. El análisis mostró descubrimiento de 23 SNPs en
PGR
se asociaron con un mayor riesgo de cáncer gástrico y ha creado una gran haploblock en el análisis de haplotipos, aunque las asociaciones no fueron significativas en el agrupada-análisis.
CYP19A1
codifica
CYP19
aromatasa, un miembro de la superfamilia del citocromo P450 que es la principal enzima que cataliza la final y paso limitante de la biosíntesis de estrógenos (aromatización de la androstenediona y testosterona a estrona y estradiol, respectivamente ) [34].
CYP19
gen se mapea al cromosoma 15q21.1, se extiende por aproximadamente 123 kb, y la región reguladora contiene al menos 190 promotores distintos que regulan de manera específica en las vías de la señal [35] o de tejidos específicos con hormonalmente controlado promotores tales como gonadal o estroma adiposo [36] - [39].
CYP19
mutaciones han demostrado aumento o disminución de actividad de la aromatasa alterando de ese modo los niveles de estrógeno [40] de circulación - [43].
CYP19A1
estudios relacionados con la variación genética investigaron la asociación con diversos tipos de cáncer relacionados con las hormonas como el de mama, endometrio, ovario y próstata [44] - [49]. La actividad aromatasa estimuló el crecimiento de células de cáncer de mama [50], los niveles de expresión de la aromatasa se incrementaron en tumores de mama [51], y fue la principal fuente de 17β-estradiol en los tumores de mama y los tejidos circundantes en las mujeres posmenopáusicas [52], [53]. Los estudios sobre el papel de
CYP19A1
específica a la carcinogénesis gástrica humana son limitados. Sin embargo, la fuerte expresión de ARNm
CYP19
aromatasa se muestra en la mucosa gástrica en ratas adultas, y la actividad de la aromatasa en muestras humanas de carcinoma gástrico se demostró [25]. Esto sugiere un mecanismo que codifican variantes Polym orphic de
CYP19
genes pueden afectar la susceptibilidad del cáncer mediante la alteración de su enzima codificada, ya sea a través de la expresión o función, para modular la síntesis de estrógenos. Nuestros resultados sugieren la posibilidad de que las variantes genéticas de
CYP19A1 gratis (rs1004982, rs16964228 y rs1902580) podrían estar involucrados en la alteración de los niveles de estrógeno y que afectan a la apoptosis, la función de la mucosa, la carcinogénesis, y por lo tanto el riesgo de cáncer gástrico.
Hay estudios limitados que examinan genes de la vía de metabolismo de las hormonas esteroides y cáncer gástrico. Un estudio japonés observó una asociación estadísticamente significativa entre varios
CYP19A1
SNPs (rs1902586 y rs4646) y el riesgo de cáncer gástrico [54]. Un estudio basado en la población en Polonia, que incluyó 295 casos de cáncer gástrico y 415 controles también genotipo de un par de los mismos SNPs (rs1902586 y rs4646), sin embargo, no se encontró una asociación significativa [55]. Estos SNP no se genotipo en nuestro estudio, sin embargo, otros SNPs de
CYP19A1
mostró una asociación estadísticamente significativa. Estamos genotipo
CYP19A1
rs16964228, rs1902580, rs1004982 y que se encuentra en la región de intrón en tres bloques, el bloque 4, el bloque 5, y el bloque 6, respectivamente. A pesar de la relevancia funcional de
CYP19A1
rs16964228, rs1902580, rs1004982 y para
CYP19
enzima no está claro,
CYP19A1
puede actuar como un marcador clave de la susceptibilidad genética individual y su variantes pueden modificar el desarrollo de cáncer gástrico, pero debe ampliarse la confirmación
Muchos estudios examinados
CYP19A1
con cánceres hormonalmente asociados, como el de mama, próstata, endometrio [56] - [59]. . rs10046 SNPs (T) y rs936306 (T) se sugiere que son "altos alelos de actividad ', debido a su asociación con un 10% a 20% aumento de los niveles circulantes de estradiol y estrona en mujeres postmenopáusicas [58], [60], [61] , aunque no mostró asociación significativa con el cáncer de mama [60], [62]. En el estudio actual, rs10046 no se genotipo, pero no se genotipo rs936306. Mientras rs936306 fue significativa en la fase de descubrimiento, rs936306 era insignificante en los meta-análisis agrupados y.
Nuestro análisis mostró descubrimiento de 23 SNPs en
PGR
se asociaron con un mayor riesgo de cáncer gástrico. En nuestro análisis de haplotipos, los significativos 23 SNPs de los análisis de descubrimiento, además de los cuatro restantes
PGR
SNPs que se genotipo, formado un bloque grande, que sugiere que estos SNPs se correlacionan entre sí y están asociados con gástrica cáncer. Sin embargo, debido a la falta de alimentación en el modelo recesivo, la fase de extensión no reportó una asociación estadísticamente significativa con ninguna
PGR
SNPs.
PGR
niveles fueron significativamente superiores en los tejidos de cáncer gástrico, mientras que los pacientes no en el tejido normal [63] lo que sugiere mucosa gástrica puede ser el tejido diana para la acción de la progesterona [64]. Por lo tanto, las variantes polimórficas de
PGR
pueden estar involucrados en la modificación de la susceptibilidad al cáncer gástrico mediante la alteración de su expresión codificada estado de los receptores y la función.
A pesar de que este fue un estudio de dos fases que tuvo como objetivo aumentar el número de los sujetos de estudio, sin embargo, el poder era baja, y no permitió el análisis estratificado de acuerdo con factores relacionados con las hormonas, tales como el estado menopáusico, el sexo y el tipo de cáncer, tales como cardíaca y no cardíaca. La etiología del cáncer gástrico es multifactorial, y una comprensión a fondo de riesgo y factores de protección y de sus interacciones, ayudará a proporcionar una mejor comprensión de la enfermedad. Por otra parte, en la fase de extensión, el hospital y los casos basados en la comunidad fueron comparados con los controles basados en la comunidad que pueden introducir sesgo. Sin embargo, el sesgo de información se redujo al mínimo ya que las personas nacen con sus genes y los cambios en los genes no son comunes. Además, el sesgo de selección se redujo al mínimo porque los casos fueron comparados con los controles de acuerdo con importantes factores de riesgo en la etapa inicial de diseño del estudio
.
El estudio es un estudio de asociación genética de dos fases. En el análisis genético de los enfoques propuestos, SNPs importantes que se identificaron en la fase de descubrimiento fueron re-analizados en la fase de extensión. En segundo lugar, este estudio de casos y controles de base poblacional está libre de sesgos comunes en muchos diseños retrospectivos. Los factores de confusión se ajustaron en los modelos multivariados.
En resumen, este estudio informa de asociación genética de dos fases basadas en la población
CYP19A1
variantes genéticas, rs16964228, rs1902580, rs1004982 y, se asociaron significativamente con el riesgo de cáncer gástrico y parece ser un marcador genético de la susceptibilidad en la carcinogénesis gástrica en la población coreana. Dada
CYP19A1 de búsqueda: 's papel clave en la biosíntesis de estrógenos,
CYP19A1
polimorfismos que alteran la producción de estrógenos pueden estar implicados en la carcinogénesis gástrica. Se necesitan más estudios de estrógeno y testosterona biomarcadores de sangre y orina para confirmar y además entender la base molecular.
Apoyo a la Información
Figura S1.
PGR y mapa de genes y LD bloque. valores D 'y LOD fueron utilizados para la selección de combinación de colores LD en la fase de descubrimiento. SNPs que se indican en los cuadros representan SNPs re-analizado en la extensión
doi:. 10.1371 /journal.pone.0047603.s001 gratis (TIFF)
Apéndice S1.
información detallada sobre los genes candidatos y SNPs en la ruta de biosíntesis de hormonas esteroideas y
PGR
.
doi: 10.1371 /journal.pone.0047603.s002 gratis (DOCX)