Extracto
Antecedentes
El tratamiento con estatinas reduce la riesgo de eventos vasculares oclusivos, pero se mantiene la incertidumbre acerca de los posibles efectos sobre el cáncer. Hemos tratado de proporcionar una evaluación detallada de los efectos sobre el cáncer de la reducción del colesterol LDL (LDL-C) con una estatina uso de registros de pacientes individuales de 175.000 pacientes en 27 ensayos con estatinas a gran escala.
Métodos y resultados
Los registros individuales de 134,537 participantes en 22 ensayos aleatorios de estatinas versus control (duración media de 4,8 años) y 39,612 participantes en 5 ensayos de más intensivo versus tratamiento menos intensivo con estatinas (duración media de 5,1 años). La reducción de LDL-C con una estatina por unos 5 años había ningún efecto sobre el cáncer de diagnóstico reciente o en la muerte de esos tipos de cáncer, ya sea en los ensayos de estatinas versus control (incidencia de cáncer: 3755 [1.4% por año [PY]] frente a 3738 [1.4 py%], RR 1,00 [IC del 95%: 0,96 a 1,05]; la mortalidad por cáncer: 1365 [0,5% aa] frente a 1358 [0,5% aa], RR 1,00 [IC del 95%: 0,93 a 1,08]) o en los ensayos de más frente menor incidencia de estatinas (cáncer: 1466 [1,6% aa] vs 1472 [1,6% aa], RR 1,00 [IC del 95%: 0,93 a 1,07]; la mortalidad por cáncer: 447 [0,5% aa] frente a 481 [0,5% aa], RR 0,93 [95% CI 0,82 a 1,06]). Por otra parte, no hubo evidencia de ningún efecto de la reducción de LDL-C con tratamiento con estatinas en la incidencia de cáncer o la mortalidad en cualquiera de 23 las distintas categorías de sitios, con el aumento de años de tratamiento, para cualquier estatina individual, o en cualquier subgrupo dado. En particular, entre los individuos con baja línea de base de LDL-C (& lt; 2 mmol /L), no hubo evidencia de que una mayor reducción de LDL-C (aproximadamente 1,7 a 1,3 mmol /L) aumenta el riesgo de cáncer (381 [1,6% aa] frente a 408 [1,7% aa.]; RR 0,92 [IC del 99% 0,76 a 1,10])
Conclusiones
en 27 ensayos aleatorios, en promedio de cinco años de tratamiento con estatinas no tuvieron efecto sobre la incidencia de, o la mortalidad por cualquier tipo de cáncer (o la suma de todos los cánceres)
Visto:. colesterol tratamiento Trialists (CTT) Colaboración (2012) la falta de efecto de bajar el colesterol LDL sobre el cáncer: El metanálisis de los datos individuales de 175.000 personas en 27 ensayos aleatorios del tratamiento con estatinas. PLoS ONE 7 (1): e29849. doi: 10.1371 /journal.pone.0029849
Editor: Florian Kronenberg, Universidad Médica de Innsbruck, Austria |
Recibido: 9 de septiembre de 2011; Aceptado: 5 de diciembre de 2011; Publicado: 19 Enero 2012
Derechos de Autor © 2012 CTT colaboración. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. La Clínica Unidad de Servicios de Ensayos & amp; Unidad de Estudios Epidemiológicos (CTSU) en el Reino Unido y de Salud Nacional y el Consejo de Investigación Médica Centro de Ensayos Clínicos (CTC) en Australia coordinar esta colaboración conjunta. El trabajo meta-análisis de CTSU es apoyado por el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido, British Heart Foundation, Cancer Research UK y, previamente, el Programa Biomed Comunidad Europea. La CTC es apoyado por una beca del programa del Consejo de Investigación Médica Salud Nacional de Australia, y una beca de la Fundación Nacional del Corazón, Australia. JE reconoce el apoyo del Centro de Investigación de Excelencia BHF, Oxford, Reino Unido (RE /08/04). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito. La mayoría de los ensayos en este informe fueron apoyados por becas de investigación de los fabricantes de estatinas (Astra Zeneca, Bristol Myers Squibb, Merck, Novartis y Pfizer), pero sin el apoyo de la industria farmacéutica se ha recibido para este trabajo meta-análisis.
conflicto de intereses: los autores han leído la política de la revista y tienen los siguientes conflictos: AK y JS han recibido honorarios de Solvay de conferencias relacionadas con estos estudios. NC ha trabajado como consultor de Merck. La mayoría de los ensayos en este informe fueron apoyados por becas de investigación de los fabricantes de estatinas (Astra Zeneca, Bristol Myers Squibb, Merck, Novartis y Pfizer), pero sin el apoyo de la industria farmacéutica se ha recibido para este trabajo meta-análisis. Esto no altera la adhesión de los autores a todas las políticas de PLoS ONE en los datos y materiales de uso compartido.
Introducción
Los ensayos aleatorios han demostrado que la reducción de la lipoproteína de baja densidad (LDL) con una estatina sustancialmente reduce el riesgo de eventos vasculares mayores en una amplia gama de personas [1], y que las mayores reducciones en el colesterol LDL con estatinas regímenes más intensivos producen una mayor reducción de riesgo [2]. Las estatinas son capaces de reducir el colesterol LDL muy por debajo de 2 mmol /L (80 mg /dL) en muchos individuos, y las concentraciones de colesterol LDL tan bajas como este se han asociado con un exceso de riesgo de cáncer en estudios de cohortes de observación [3]. Tales asociaciones generalmente se han atribuido a la causalidad que surge de la tendencia de los cánceres no detectados para reducir el colesterol LDL inversa [4]; [5]. La disponibilidad de un gran número de cánceres en los ensayos aleatorios de las estatinas ahora permiten una evaluación objetiva de si la reducción del colesterol LDL con una estatina causa cáncer
.
A pesar de que varios publicados tabulares meta-análisis de ensayos aleatorios que incluyen un gran número de cánceres indican que los regímenes de estatinas no aumentan el riesgo total de cualquier tipo de cáncer en un período de alrededor de 4-5 años [6] - [9], estos análisis no son capaces de responder a las preocupaciones de que la reducción del colesterol LDL con una estatina podría aumentar el riesgo de determinados tipos de cáncer. Esta posibilidad había sido originalmente planteada por los resultados de los ensayos con estatinas individuales. Por ejemplo, los excesos aparentes de cáncer gastrointestinal en el ensayo PROSPER [10] y el cáncer de mama en el ensayo CARE [11] generado una gran preocupación por la seguridad de las estatinas, a pesar de la falta de corroboración de la evidencia de otros estudios [1]. Por otra parte, ya que los pacientes en PROSPER tenían edades de 70 años o más, se sugirió que podría haber un exceso de riesgo de cáncer entre las personas de edad avanzada.
El Treatment Trialists '(CTT) Colaboración colesterol ha informado recientemente de análisis de los efectos sobre los principales resultados clínicos de nuevas reducciones en el colesterol LDL con estatinas derivadas de los regímenes más intensivos y análisis actualizados de los efectos de los regímenes de estatinas [2]. Esa meta-análisis concluyó que no había evidencia general de cualquier exceso de riesgo de cáncer o de la mortalidad por cáncer, asociada con la terapia con estatinas. Sin embargo, hay una necesidad para una evaluación más detallada de los tipos específicos de cáncer para determinar si la reducción del colesterol LDL con estatinas podría aumentar o disminuir el riesgo de diversos tipos de cáncer, así como la necesidad de una evaluación más detallada de si la reducción del colesterol LDL a muy bajas concentraciones pueden aumentar el riesgo de cáncer. El presente informe, que incluye datos de pacientes individuales sobre más de 10.000 tipos de cáncer entre los 175 000 participantes en 27 ensayos con estatinas (incluyendo un ensayo no está disponible en el análisis anterior [12] y 5 ensayos que incluyeron la evaluación de la terapia más intensiva en disminución de LDL [13] - [17]) tiene como objetivo proporcionar una evaluación tales
métodos
los métodos de colaboración los autores de los ensayos de tratamiento del colesterol 'se han descrito en detalle previamente [1];. [2]; [18]. Los ensayos fueron elegibles para su inclusión si: (i) el efecto principal de la intervención fue para reducir el colesterol LDL; (Ii) no hay otras diferencias en la modificación de los factores de riesgo estaban destinados; y (iii) al menos 1000 participantes debían ser reclutados con al menos 2 años de duración del tratamiento [2]. Cada ensayo se suministra datos de pacientes individuales que se comprueba en el centro, recodificado en un formato estándar para el análisis, resumida y verificado la exactitud de los autores de los ensayos
.
Los análisis actuales son de la incidencia de cáncer y de muerte por cáncer. Los cánceres fueron codificados utilizando el 9
ª revisión de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-9), y se subdividen en 23 detallado y 7 amplias categorías de sitios (Tabla S1): gastrointestinales (ICD9 140-159); genitourinario (179-189); respiratorio (160-163; 165); mama de la mujer (174), hematológicos (200-208), el melanoma (172); y otros sitios, determinado o indeterminado (otros códigos de la CIE-9 140-209). Se excluyeron los cánceres no mortales de la piel no melanoma (173), los tumores benignos (210-229), cánceres in situ (230-234) y las neoplasias de (239) la naturaleza incierta (235-238) o no especificada, al igual que los cánceres no mortales conocidos ser recurrencias de tumores primarios diagnosticados antes de la aleatorización y las muertes por este tipo de recurrencias. (Durante el proceso de codificación detallada emprendida para estos análisis, se hicieron correcciones de menor importancia a los resultados publicados anteriormente [2] para varios de los ensayos.) Los principales análisis planificados fueron los efectos de la terapia con estatinas en categorías específicas de los cánceres primarios, y en la incidencia de cáncer (y muerte por cáncer) subdividido por año de seguimiento, el colesterol LDL basal, edad, sexo y otras características iniciales.
Métodos estadísticos
los análisis fueron para incluir todos los pacientes asignados al azar, independientemente de si recibió el tratamiento asignado ( "intención de tratar"). Los meta-análisis primarios fueron de los efectos sobre las tasas de eventos del cáncer en cada ensayo calculados como el logaritmo del rango (
o-e
) y su varianza (
v
) para los primeros eventos [2]. Los análisis se realizaron tanto ponderado y no ponderado de la diferencia absoluta colesterol LDL en cada ensayo a un año (
d
mmol /L) [2]. En un meta-análisis de varios ensayos, el logaritmo de la razón de tasas por mmol /L (log RR) se calcula como S /V con varianza 1 /V (y, por tanto, con un 95% CI de S /V ± 1 · 96 /√V), donde S es la suma de todos los ensayos de
d (o-e)
y V es la suma de todos los ensayos de
d
2v
. (Para los análisis no ponderados,
d
se omite de estas fórmulas.) En los análisis de subgrupos por la concentración de colesterol LDL basal, el
relevante
valores basales de lípidos en los ensayos que compararon más frente a la terapia intensiva con estatinas son menos los obtenidos en el régimen menos intensivo. Sin embargo, en 3 de estos ensayos [13]; [15]; [16], el tratamiento con estatinas se detuvo antes de la asignación al azar, por lo que los valores correspondientes a la asignación al azar (es decir, fuera del tratamiento con estatinas) tienden a ser una sobreestimación de los valores pertinentes. Los valores de referencia relevantes para estos 3 ensayos se estima, por tanto, multiplicando los valores correspondientes a la asignación al azar por la reducción proporcional medio en el colesterol LDL observada al año entre los asignados al régimen menos intensivo. reducción de los riesgos proporcionales en diferentes subgrupos se compararon mediante χ estándar
2 pruebas de heterogeneidad o, en su caso, de tendencia. Para ayudar a permitir múltiples subdivisiones, sólo las razones de tasas de resumen (indicados por diamantes abiertos en las figuras) tienen un 95% intervalo de confianza (IC); todas las demás razones de tasas tienen IC del 99%. Los análisis se realizaron con SAS versión 9.2 (SAS Institute, Cary) y la versión 2.11.1 R (www.R-project.org)
estaban disponibles de 27 ensayos de
Resultados
datos de los participantes individuales la terapia con estatinas que implica 174 149 participantes (22 ensayos de estatinas versus control [incluyendo un ensayo, CORONA [12], que anteriormente no disponibles para el segundo ciclo de análisis [2]] y 5 ensayos de más versus menos estatina) (Tabla 1). (Datos de los participantes individuales no estaban disponibles para estos análisis desde tan sólo 2 ensayos elegibles que incluían a 6331 participantes:. SPARCL [19], y Greace [20]) para el meta-análisis de estatinas versus control, el colesterol LDL basal media fue de 3,70 mmol /L , la diferencia media de colesterol LDL en un año fue de 1,08 mmol /L, y la duración mediana de seguimiento de los supervivientes fue de 4,8 años. Para los metanálisis de más frente a la terapia menos intensiva con estatinas, el colesterol LDL basal media ponderada fue de 2,53 mmol /L, la media ponderada diferencia de colesterol LDL en un año fue de 0,51 mmol /L, y la mediana ponderada duración del seguimiento entre los supervivientes fue de 5,1 años.
los cánceres diagnosticados después de la aleatorización
los primeros tipos de cáncer después de la aleatorización se registraron en los 22 ensayos de estatinas versus control entre 3755 (1,4% por año [PY]) de 67 258 participantes asignados tratamiento con estatinas frente a 3,738 (1,4% py) de 67 279 de control asignado, correspondiente a una proporción de la tasa de 1,00 (IC del 95% 0,96 a 1,05), o una proporción de la tasa LDL ponderado de CI 1,00 (95% 0,96-1,04 ) por /L de reducción de colesterol LDL 1 mmol (Figura 1). En los 5 ensayos de más frente a la terapia menos intensiva con estatinas, primeros tipos de cáncer después de la aleatorización se registraron entre 1466 (1,6% aa) de 19 829 participantes asignados de manera más intensa en comparación con 1472 (1,6% aa), de 19 783 terapia menos intensiva asignada (Figura 1) , correspondiente a una proporción de la tasa (RR) de 1,00 (IC del 95% 0,93 a 1,07), que era equivalente a una proporción de la tasa LDL ponderado de 1,02 (IC del 95% 0,89 a 1,18) por /L de reducción de colesterol LDL 1 mmol (Figura 1). Tomando los 27 ensayos en conjunto, no hubo evidencia de que la reducción del colesterol LDL aumentó la incidencia global de cáncer (RR 1,00, IC del 95% 0,96 a 1,04).
En el panel izquierdo, sin ponderar las razones de tasas (RR) son trazada para cada ensayo de la comparación de las tasas de eventos entre los primeros grupos de tratamiento asignados al azar, junto con sus intervalos de confianza del 99% (IC). Los ensayos se ordenan de acuerdo con la reducción absoluta de colesterol LDL en 1 año dentro de cada tipo de comparación ensayo (estatinas versus control y más frente a menos estatina). En el panel derecho, las razones de tasas se ponderan por 1 mmol /L diferencia colesterol LDL en 1 año. Los totales y subtotales, junto con sus IC del 95%, se indican con rombos blancos.
Del mismo modo, no hubo evidencia de cualquier exceso de nuevos diagnósticos de cáncer que resultó en la muerte de cualquiera de los tipos de ensayo (Figura 2). Veinte uno de los 22 ensayos de estatinas versus control proporcionan información sobre la mortalidad por cáncer. En estos ensayos, 1365 pacientes asignados estatina frente a 1358 pacientes asignados de control murió de cáncer (RR 1,00 [IC del 95%: 0,93 a 1,08], o un cociente de tasas de LDL-ponderado de [IC del 95%: 0,93 a 1,07] 1.00 por 1 mmol /L la reducción del colesterol LDL), mientras que en los 5 ensayos de más frente a la terapia menos intensiva con estatinas, 447 pacientes asignados de manera más intensa en comparación con 481 pacientes asignados terapia menos intensiva murió de cáncer (RR 0,93 [IC del 95%: 0,82 a 1,06], lo que equivale a una proporción de la tasa de LDL-ponderada de 0,88 [IC del 95% 0,67-1,15] por /L de reducción del colesterol LDL 1 mmol). Tomando en conjunto todos los ensayos, no hubo evidencia de que la reducción del colesterol LDL aumento de la mortalidad por cáncer (cociente de tasas 0,98 [IC del 95% 0,92 a 1,05]).
Los símbolos y convenciones que en la figura 1. Las muertes por cáncer se sabe que tienen ha diagnosticado primero antes de la aleatorización están excluidos.
Dado que no hubo heterogeneidad significativa entre los resultados de los ensayos, ya sea para la incidencia de cáncer (Figura 1) o la mortalidad por cáncer (Figura 2), y puesto que los resultados ponderados por las diferencias de colesterol LDL entre los estudios arrojaron resultados prácticamente idénticos a los análisis no ponderados, los análisis posteriores se centran en los resultados no ponderados visto en los 27 ensayos (análisis por separado de los ensayos de estatinas versus control y los ensayos de más frente a menos de estatinas se pueden encontrar en la información de apoyo).
sitio anatómico de cáncer
a pesar de que no había evidencia de un aumento en la incidencia total de cualquier tipo de cáncer dentro de los 27 ensayos de tratamiento con estatinas, este tipo de análisis sería insensible a un aumento en sólo uno o unos pocos tipos de cáncer. Hubo, sin embargo, no hay evidencia de un mayor riesgo de cáncer en cualquiera de las 23 categorías individuales de los sitios, ya sea en los 27 ensayos considerados en conjunto (tabla 2), o por separado en los 22 ensayos de estatinas versus control o los 5 ensayos de más frente a la terapia menos intensiva con estatinas (Tabla S2). Del mismo modo, no hubo evidencia de ningún aumento en el riesgo de muerte por cáncer en cualquier sitio individual (tabla 2 y la tabla S2). (Nota: Las reducciones aparentes en la incidencia de cáncer de hígado [7 frente a 18; p nominal = 0,05] y de las muertes por cáncer en otros sitios conocidos [5 vs 16; p nominal = 0,03] entre los 5 ensayos de más versus menos intensivo con estatinas la terapia [Tabla S2] no fueron significativos después del ajuste de la multiplicidad.)
Incidencia de cáncer con el tiempo
Si la reducción del colesterol LDL eran una causa de cáncer, entonces se podría anticipar que la proporción de la tasa para los primeros tipos de cáncer en cada año de seguimiento tendería a aumentar con el tiempo. Hubo, sin embargo, no hay evidencia de una tendencia hacia un riesgo relativo mayor de un primer cáncer en los 27 ensayos (tendencia p = 0,57, Figura 3), o por separado en los 22 ensayos de estatinas versus control o los 5 ensayos de más frente menos estatina (Figura S1). Del mismo modo, no hubo evidencia de tales tendencias en los análisis análogos de la mortalidad por cáncer (tendencia p = 0,64 para los 27 ensayos: Figura 3 y Figura S2).
Los símbolos y convenciones que en la figura 1.
LDL colesterol antes del tratamiento
Si baja concentración de colesterol LDL es una causa de cáncer entonces uno podría esperar ver una tendencia hacia mayores proporciones de tasas entre las personas con menor colesterol LDL antes del tratamiento. Sin embargo, en todo caso, había menos casos de cáncer entre los participantes con menor colesterol LDL basal en las que se asignaron estatina o más regímenes intensivos de estatinas (p tendencia = 0,07; Figura 4 y la Figura S3). Por ejemplo, entre las personas con colesterol LDL basal inferior a 2,00 mmol /L en el mando o menos régimen intensivo con estatinas, además de reducción de colesterol LDL con una estatina o un régimen de estatina más intensivo (de alrededor de 1,7 mmol /L a 1,3 mmol /l) se asociada con una reducción no significativa del 8% en la incidencia de cáncer (381 [1,6% aa] frente a 408 [1,7% aa]; RR = 0,92, IC 99% 0,76 a 1,10) (Figura 4). En los análisis de las muertes por cáncer, se observó un patrón similar, con, en todo caso, RR más pequeños observaron entre las personas con niveles de colesterol de las LDL más bajos (p = 0,008 tendencia de los 27 ensayos en conjunto; Figura 4 y la Figura S4). Estas tendencias sugeridas no fueron significativos después del ajuste para múltiples pruebas sin embargo.
Los símbolos y convenciones que en la figura 1. Para convertir de mmol /L a mg /dl brecha por 0,02586.
características de edad, sexo y otra línea de base
El estudio PROSPER de pravastatina frente a placebo llevado a cabo entre las personas de 70 años o más había informado anteriormente de un exceso de riesgo de cáncer gastrointestinal entre los pacientes asignados estatinas [10]. Sin embargo, en el presente metanálisis, no hubo evidencia de un mayor riesgo de cualquier tipo de cáncer entre las personas mayores (Figura 5), incluso entre aquellos ≥75 años de edad al inicio del estudio (721 [2,6% aa] estatina /más estatina frente a 689 [ ,,,0],2,4%] de control /menos estatina; RR = 1,05, IC del 99% 0,92 a 1,21) (Figura 5 y la Figura S5). Tampoco hubo una tendencia significativa hacia el aumento de las proporciones de tasas con la edad (p = 0,34 tendencia: Figura 5). Del mismo modo, en el análisis de la mortalidad por cáncer, que no había evidencia de cualquier exceso de riesgo de muerte por cáncer en las personas mayores y no hay evidencia de una tendencia creciente en la proporción de la tasa de muerte por cáncer al aumentar la edad (Figura 5 y la Figura S6). Las razones de tasas también fueron similares entre los hombres y las mujeres, tanto para la incidencia de cáncer (heterogeneidad p = 0,08; Figura 5) y de muerte por cáncer (heterogeneidad p = 0,66; Figura 5), y también fueron similares en toda una serie de otras características basales (Figuras S7 y S8). (Nota: La aparente tendencia hacia un exceso de cáncer entre las personas con diabetes [heterogeneidad p-valor = 0,009: Figura S7] no fue significativa después del ajuste para múltiples pruebas.)
Los símbolos y convenciones que en la figura 1.
tipo de estatina
En los 22 ensayos que compararon el tratamiento con estatinas versus control, las razones de tasas de incidencia de cáncer y mortalidad por cáncer fueron similares independientemente del tipo de estatina (Figuras S9 y S10) . En particular, no hubo evidencia de que las razones de tasas diferían entre las estatinas que son hidrófilos (pravastatina y rosuvastatina: la incidencia de cáncer RR [IC del 95% 0,96 a 1,08] 1,02; mortalidad por cáncer de RR [IC del 95% 0,89 a 1,09] 0,99) y estatinas que son en su mayoría lipofílica (atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, simvastatina: la incidencia de cáncer RR [IC del 95%: 0,92 a 1.05] 0,98; mortalidad por cáncer RR [IC del 95%: 0,91 a 1.13] 1.01).
Discusión
Este meta-análisis de los datos de los participantes individuales de los ensayos aleatorios proporciona pruebas contundentes de que la reducción del colesterol LDL con el tratamiento con estatinas durante un período de tratamiento de alrededor de cinco años no se asocia con un mayor riesgo de desarrollar un nuevo cáncer o de morir de cáncer. En particular, no se indica ningún exceso de determinados tipos de cáncer, o excesos de cáncer con la reducción más prolongado o más intensivo de colesterol LDL, incluso entre las personas mayores. Tampoco había ninguna evidencia de que el tratamiento con estatinas reduce el riesgo de cualquier tipo particular de cáncer.
Los resultados de este meta-análisis son robustos, ya que se basan en más de 10.000 casos de cáncer y más de 3500 muertes por cáncer entre 175.000 pacientes asignados al azar. Además, debido a que se derivan de datos de pacientes individuales, que proporcionan una prueba mucho más fiable de los posibles efectos sobre el cáncer de la reducción del colesterol LDL con una estatina que ha sido previamente posible a partir de los meta-análisis tabulares. Si bien los datos de pacientes individuales no estaban disponibles a partir de 2 ensayos elegibles [19]; [20], su inclusión habría tenido ningún efecto significativo sobre los resultados: en uno de esos ensayos, 57 pacientes con atorvastatina asignado y 53 asignados a placebo murieron de cáncer (pero la incidencia de cáncer no se informó) [19], mientras que la otro ensayo no informó el número de muertes por cáncer o incidentes pero incluía sólo 1.600 pacientes [20].
Anteriormente, se había informado de estudios observacionales en la población general [3] y de los análisis no aleatorios dentro de los ensayos con estatinas [21]; [22], los niveles más bajos que los de colesterol LDL se asociaron con un mayor riesgo de cáncer. La presente meta-análisis de pruebas aleatorias que evita los sesgos inherentes a tales comparaciones no aleatorias. Por otra parte, se trata de un gran número de individuos en los ensayos de la terapia con estatinas más intensiva en los que el colesterol LDL se redujo a niveles bajos. En consecuencia, es capaz de proporcionar pruebas fiables de que no hay exceso de cáncer de material, incluso cuando el colesterol LDL se redujo a alrededor de 1,3 mmol /L.
El presente meta-análisis también proporciona la seguridad de que los excesos en determinados tipos de cáncer observados en algunos de los ensayos individuales eran propensos a haber sido debido a la influencia del azar [23]. Por ejemplo, el exceso de cáncer de mama observado entre las mujeres asignadas al azar a la pravastatina en el ensayo CARE (9 pravastatina frente a 0 con placebo; p = 0,004) [11], no fue apoyada por el número mucho mayor de casos de cáncer de mama femenino en el otro (control 264 [1,1%] estatina /más en comparación con 244 [1,1%] /menos; p = 0,4) 26 ensayos. Del mismo modo, el exceso de cáncer gastrointestinal informó originalmente en el estudio PROSPER (65 pravastatina frente a 45 con placebo; p = 0,05) [10] no fue apoyada por los resultados de otros ensayos que se muestran aquí (1140 [1,4%] estatina /más en comparación con 1195 [1,4%] de control /menos; p = 0,2). También se ha sugerido, basado en estudios observacionales y preclínicos, que las estatinas pueden prevenir algunos tipos de cáncer (como el de próstata [24], esófago [25], colorrectal [26]). Pero, de nuevo, este metanálisis no proporciona ninguna evidencia en apoyo de tales efectos, al menos dentro de unos cinco años de iniciado el tratamiento.
Un efecto de reducción del colesterol en el riesgo de cáncer podrían perderse si el período de latencia es sustancialmente más largo que el período de tratamiento estudiado en estos ensayos. Hubo, sin embargo, ninguna sugerencia en el meta-análisis de una tendencia de aumento en el riesgo relativo de cáncer al aumentar la duración del tratamiento de hasta 6 años. Tampoco hubo ninguna sugerencia en varios de los ensayos individuales que el riesgo de cáncer aumentó durante un seguimiento prolongado durante un máximo de una década después del período de tratamiento con estatinas programada [27] - [30]. Por ejemplo, en el ensayo WOSCOP, no se observaron diferencias en la incidencia de cáncer entre los pacientes asignados originalmente pravastatina o placebo durante 5 años durante los siguientes 10 años [27] (reforzando los resultados de 2 años después del ensayo de seguimiento en el lípido ensayo [28]). Del mismo modo, en el ensayo 4S, no se observaron diferencias significativas en la incidencia de cáncer entre los pacientes simvastatina o placebo durante 5 años asignados durante los siguientes 5 años de seguimiento [29]. Más recientemente, 5 años después del ensayo de seguimiento de los 20.000 pacientes en el Heart Protection Study no encontró un aumento del riesgo de cáncer asociado con 5 años de tratamiento previo con simvastatina [30].
Conclusión
se ha demostrado anteriormente que la reducción del colesterol LDL con estatinas reduce el riesgo de eventos vasculares mayores en aproximadamente una quinta parte para cada reducción de 1 mmol /L en el colesterol LDL, y que las nuevas reducciones en el colesterol LDL con más intensivo productos terapia con estatinas una mayor reducción de riesgo, incluso entre pacientes que ya tienen niveles de colesterol LDL por debajo de 2 mmol /L [2]. El presente informe ahora demuestra claramente que tales reducciones en el colesterol LDL no aumentan la tasa de cáncer o de muerte por cáncer, en general o en cualquier sitio en particular, durante un período de tratamiento de aproximadamente 5 años (y más prolongado de seguimiento en algunos de los ensayos no indica cualquier exceso más adelante), incluso entre las personas de edad avanzada o aquellos que tienen sus niveles de colesterol reducen a niveles muy bajos. Estos resultados proporcionan una considerable tranquilidad sobre la seguridad del uso de estatinas más regímenes intensivos para reducir los niveles de colesterol LDL sustancialmente en los pacientes que permanecen en alto riesgo de eventos vasculares mayores.
Apoyo a la Información
Figura S1.
Efectos del tratamiento con estatinas en la incidencia de cáncer, por la duración del tratamiento
doi: 10.1371. /journal.pone.0029849.s001 gratis (PDF)
figura S2.
Efectos del tratamiento con estatinas en la mortalidad por cáncer, según la duración del tratamiento
doi: 10.1371. /journal.pone.0029849.s002 gratis (PDF)
Figura S3.
Efectos del tratamiento con estatinas en la incidencia de cáncer, por el colesterol LDL basal
doi: 10.1371. /journal.pone.0029849.s003 gratis (PDF)
figura S4.
Efectos del tratamiento con estatinas en la mortalidad por cáncer, por el colesterol LDL basal
doi: 10.1371. /journal.pone.0029849.s004 gratis (PDF)
Figura S5.
Efectos del tratamiento con estatinas en la incidencia de cáncer, por edad y sexo
doi: 10.1371. /journal.pone.0029849.s005 gratis (PDF)
Figura S6.
Efectos del tratamiento con estatinas en la mortalidad por cáncer, por edad y sexo
doi: 10.1371. /journal.pone.0029849.s006 gratis (PDF)
Figura S7.
Efectos del tratamiento con estatinas en la incidencia de cáncer, por otras características basales
doi: 10.1371. /journal.pone.0029849.s007 gratis (PDF)
Figura S8.
Efectos del tratamiento con estatinas en la mortalidad por cáncer, por otras características basales
doi: 10.1371. /journal.pone.0029849.s008 gratis (PDF)
Figura S9.
Efectos del tratamiento con estatinas en la incidencia de cáncer en 22 estatina frente a las pruebas de control, según el tipo de estatina
doi: 10.1371. /journal.pone.0029849.s009 gratis (PDF)
Figura S10.
Efectos del tratamiento con estatinas en la mortalidad por cáncer en 22 estatina frente a las pruebas de control, según el tipo de estatina
doi: 10.1371. /journal.pone.0029849.s010 gratis (PDF) sobre Table S1. .
Número de pacientes con un informe de cáncer (número de muertes por cáncer), por sitio y prueba gratis doi: 10.1371 /journal.pone.0029849.s011 gratis (PDF) sobre Table S2.
incidencia del cáncer y la mortalidad por cáncer de sitio, en 22 ensayos de estatina frente a control y 5 ensayos de más frente a menos de estatinas
doi:. 10.1371 /journal.pone.0029849.s012 gratis (PDF)
Reconocimientos
Comité escritura
Jonathan R. Emberson
1
#, Patricia M. Kearney
2
#, Lisa Blackwell
1, Connie Newman
3, Christina Reith
1, Neeraj Bhala
1, Lisa Holanda
1, Richard Peto
1, Anthony Keech
4, Rory Collins
1, John Simes
4, Colin Baigent
1 |
1 Unidad de Servicios de Ensayos clínicos y Estudios epidemiológicos Unidad (CTSU), Oxford, Reino Unido, España
2 Departamento de Epidemiología y Salud pública, University College Cork, Cork, Irlanda, España
3 División de Endocrinología y Metabolismo, New York University Medical Center, Nueva York, Nueva York, Estados Unidos de América, España
4 Salud Nacional y el Consejo de Investigación médica (NHMRC) Clinical Trial Centre, Universidad de Sydney, Sydney, Nueva Gales del Sur, Australia |
#Estos autores contribuyeron igualmente a este trabajo.
Composición actual de la CTT Colaboración
ensayos contribuyentes: la a a la Z de prueba (fase Z) J de Lemos, E Braunwald, M ardiente, S Murphy; AFCAPS /TexCAPS (AirForce /Texas aterosclerosis coronaria Prevention Study) J R Downs, Una Gotto, M Clearfield; ALERT (Evaluación de Lescol en Trasplante) H Holdaas; ALLHAT (antihipertensivo hipolipemiante Heart Attack Trial) D Gordon, B Davis; Alliance (Iniciación Abates Nueva eventos cardíacos hipolipemiante agresivo) M Koren; ASCOT (Anglo-Scandinavian cardiaca Outcomes Trial) B Dahlof, N Poulter, P Sever; ASPEN (Estudio atorvastatina para la prevención de efectos de enfermedad coronaria en la diabetes mellitus no insulinodependiente) R H Knopp (fallecido); AURORA (un estudio para evaluar el uso de rosuvastatina en sujetos sometidos a hemodiálisis regular: una evaluación de la supervivencia y los eventos cardiovasculares) B Fellström, H Holdaas, A Jardine, R Schmieder, M Zannad; BIP (bezafibrato Infarto Prevention Study), T Goldbourt, E Kaplinsky; CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) H H Colhoun, D J Betteridge, P N Durrington, G A Hitman, J Fuller, Neil; 4D (Die Deutsche Diabetes Dialyse estudio) C Wanner, V Krane; CARE (Colesterol y Eventos recurrentes del estudio) Sacos F, L Moye, M Pfeffer; C M Hawkins, Braunwald E; CORONA (rosuvastatina en pacientes ancianos con insuficiencia cardiaca sistólica) J, H Kjekshus Wedel, J Wikstrand; GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della sopravvivenza nell'Infarto miocárdico) El incumplimiento -Corazón L Tavazzi, A Maggioni; Prevención GISSI-R Marchioli, G Tognoni, M G Franzosi, A Maggioni; HPS (Heart Study Protección) R Collins, J Armitage, Una Keech, S Parish, Peto R, P Sleight; IDEAL (disminución incremental en los puntos finales a través agresiva de reducción de lípidos) T R Pedersen; JUPITER (Justificación para el uso de las estatinas en la prevención: un ensayo internacional Evaluación de Rosuvastatina) P M Ridker; Lípidos (intervención a largo plazo con Pravastatina en la Enfermedad Isquémica) J Simes, A Keech, S MacMahon, que Marschner, A Tonkin, J Shaw; LIPS (Lescol Intervención Prevention Study) P W Serruys; MEGA (Gestión de colesterol elevado en el grupo de prevención primaria de los japoneses adultos) H Nakamura; Post-CABG (post-cirugía de revascularización coronaria Estudio) G Knatterud; PPP (Proyecto pravastatina Pooling) C Furberg, R Byington; PROSPER (Estudio prospectivo de pravastatina en el anciano en situación de riesgo) P Macfarlane, S Cobbe, que Ford, Murphy M, G J Azul, C Packard, J Pastor; 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) J Kjekshus, T Pedersen, L Wilhelmsen; PROVE-IT (pravastatina o atorvastatina Evaluación y Terapia de la infección) E Braunwald, C Cannon, S Murphy;