Extracto
Antecedentes
retinopatía por radiación es una posible complicación post-tratamiento de radioterapia. El mecanismo fisiopatológico es la hipótesis de ser microvascular en origen, pero la evidencia es limitada. En un esfuerzo para estudiar la oxigenación de la retina en estos pacientes, que en el presente documento evalúa la repetibilidad y la variabilidad de las mediciones de oximetría de la retina en pacientes que habían recibido previamente radioterapia y hacer comparaciones a una cohorte de sujetos no irradiadas.
Métodos
el uso de la oximetría de retina, una técnica de imagen no invasiva, se realizó
in vivo
mediciones de las arteriolas (SAO
2) y vénula SO
2 (SVO
2) en los sujetos ( n = 9, 18 retinas) que habían recibido radiación incidental a sus retinas (≥ 45 Gy a una retina) y en sujetos sanos (n = 20, 40 retinas). Un total de 1367 SO se analizaron
2 observaciones en 593 buques en 29 personas para evaluar tres fuentes de variación en el recipiente de SO
2: 1) la variación en las mediciones repetidas de la misma vasija ( "repetibilidad"), 2) varianza en diferentes recipientes dentro del mismo tema ( "la variabilidad intra-sujeto"), y 3) la varianza entre sujetos ( "la variabilidad entre sujetos").
Resultados
mediciones de oximetría de retina eran altamente repetible en ambos pacientes irradiados y no irradiados sujetos. La variabilidad intra-sujeto de la SvO
2 y la SaO
2 mediciones constituyen el componente más alto de la varianza en ambos grupos y fue significativamente mayor en las vénulas contra las arteriolas (tamaño de efecto relativo de 1,8, p & lt; 0,001) y en sujetos irradiados frente a los sujetos no irradiados (tamaño relativo efecto de 1,6, P & lt; 0,001).
Conclusiones
oximetría de retina es una tecnología altamente repetible y se puede utilizar de forma fiable para estudiar la oxigenación vascular en sujetos irradiados. Diferentes vasos dentro de la misma exhibición sujeta un alto grado de variabilidad, lo que sugiere que los análisis combinados de múltiples vasos tienen más probabilidades de ser de carácter informativo de la oxigenación de la retina regional. Por último, los sujetos irradiados mostraron significativamente mayor variabilidad intrasujeto en SO
2 mediciones, lo que sugiere que la radiación puede causar alteraciones regionales en el suministro de oxígeno de la retina y /o el metabolismo
Visto:. Higginson DS, Sahgal A, Lawrence MV, Moyer S, M Stefanescu, Willson AK, et al. (2013) de haz externo radioterapia para los cánceres de cabeza y cuello se asocia con aumento de la variabilidad en la oxigenación de la retina vascular. PLoS ONE 8 (8): e69657. doi: 10.1371 /journal.pone.0069657
Editor: Gayle E. Woloschak, Universidad de Northwestern Feinberg School of Medicine, Estados Unidos de América
Recibido: 15 Marzo, 2013; Aceptado: June 11, 2013; Publicado: 6 Agosto 2013
Derechos de Autor © 2013 Higginson et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el Centro Nacional de Recursos de investigación (UL1RR025747 a BSC); RSNA Investigación Residente Grant (al DSH); y un sin restricciones (oftalmología) subvención del departamento de Investigación para prevenir la ceguera. El contenido es responsabilidad exclusiva de los autores y no representa necesariamente la opinión oficial del Centro Nacional de Recursos para investigación o de los Institutos Nacionales de Salud. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
la radioterapia es una modalidad de tratamiento importante para los tumores de la región nasosinusal, nasofaringe, y el cerebro. A menudo, la retina está inevitablemente y de paso irradiado. retinopatía por radiación es una complicación potencial a largo plazo, sobre todo cuando la retina recibe dosis mayores de 45 Gy [1] - cambios vasculares tempranos [5]
estudios observacionales en serie, utilizando la angiografía con fluoresceína y la fotografía del fondo, han demostrado. tales como microaneurismas, obliteración capilar, y telangiectasias, seguido por la formación de exudado, edema macular, neovascularización y en algunos casos [6] - [8].
Una hipótesis principal para el mecanismo de la retinopatía de radiación es la lesión microvascular, lo que resulta en la hipoxia de la retina, pérdida de células neuronales, y en última instancia, deterioro visual, de forma análoga a la retinopatía diabética [6], [9], [10]. La evidencia directa de los cambios de isquemia u oxigenación de la retina después de la retinopatía de radiación está limitada. Específicamente
observaciones in vivo
de los primeros cambios en la fisiología de la oxigenación de la retina no se conocen.
oximetría de retina es una técnica de imagen retiniana no invasivo para medir emergente
in vivo
cambios en la saturación de oxígeno de la retina recipiente (SO
2). Los aspectos técnicos de la oximetría de la retina se han descrito previamente en la literatura [11] - [13]. Espectrofotométricas medidas de oximetría de la retina de saturación de oxígeno intravascular mediante el empleo de las diferencias en las características de absorción de luz entre la hemoglobina oxigenada y desoxigenada. arterial de la retina (SaO
2) y la saturación de oxigenación venular (SVO
2) puede verse en las imágenes convencionales de la cámara de fondo de ojo mediante la asignación de colores de SO
2 valores a lo largo de la longitud de los buques seleccionados, proporcionando medidas cualitativas y cuantitativas de oxigenación vascular retina regional.
El método ha sido demostrado como reproducible y sensible a los cambios en la concentración de O2 del gas inspirado [13]. sujetos diabéticos con retinopatía han sido evaluadas con la oximetría de la retina y el aumento de SvO2 y disminuciones en SaO
2-SVO
2 diferencias (es decir, la extracción de oxígeno) se han observado en proporción a la gravedad de la retinopatía [14], [15 ]. Se ha utilizado para investigar la patofisiología de trastornos de la retina hipótesis ser vascular en la etiología o en relación con la oxigenación, tales como glaucoma de ángulo abierto, la retinopatía diabética, defectos cardíacos cianóticos, y oclusión de la arteria central de la retina [14] - [18].
Nuestra hipótesis es que las mediciones de oximetría de la retina son reproducibles en las retinas irradiados y la radiación causa cambios en la oxigenación de la retina que son detectables con oximetría de retina. Para estudiar esta hipótesis se realizó la oximetría de retina en los sujetos que por cierto recibieron altas dosis de radiación (& gt; 45 Gy) a sus retinas para los tumores cerca de los ojos (cohorte irradiado) y en sujetos normales (no-irradiado de cohortes). Se evaluó la reproducibilidad de la oximetría de la retina y la variabilidad de la oxigenación de la retina. Se analizaron tres componentes de varianza utilizando un modelo de efectos aleatorios: 1) variación entre mediciones repetidas de la misma vasija ( "repetibilidad"), 2) la varianza entre los diferentes vasos dentro del mismo tema ( "sujeto dentro de la variabilidad"), y 3) varianza entre sujetos ( "la variabilidad entre sujetos"). Consideramos factores potenciales que pueden influir en los componentes del modelo de varianza, incluyendo la eslora del buque y la anchura, tipo de embarcación (arteriolas vs. vénula) y la cohorte (irradiado sujetos frente a los sujetos no irradiados).
Métodos
Selección del Objeto
Todos los sujetos analizados fueron matriculados en uno de los dos protocolos aprobados por una junta de revisión institucional de la Universidad de Carolina del Norte (UNC) Lineberger Comprehensive Cancer Center. ". Los cambios en la extracción de oxígeno de la retina regional y la función después de la radioterapia" los sujetos irradiados (N = 9) se inscribieron en los LCCC 1019 los principales criterios de inclusión para este estudio fueron: 1) & gt; 18 años de edad y 2) los sujetos que recibieron una dosis media de & gt; 45 Gy a por lo menos un cuadrante de una retina. Se excluyeron los sujetos con enfermedad recurrente /persistente o confusión sujetos con comorbilidades (diabetes por ejemplo, glaucoma). Los sujetos no irradiados (N = 20) se inscribieron en un estudio interno diseñados para la obtención de datos normativos en sujetos sanos (LCCC 10-2175).
La radiación Dosimetría para la cohorte irradiado
Los sujetos fueron simulados para la planificación del tratamiento de radiación con un reparto cabeza Aquaplast para la inmovilización y un escáner Big Bore 100 kV CT con el corte axial de 3 mm. planes de radiación se formularon con el sistema de planificación de tratamiento PlanUNC (PLUNC) (UNC, Chapel Hill). Para calcular las dosis de la retina, cada globo fue contorneada manualmente y el volumen retina se define como el espacio entre la periferia del globo y un 5 mm contracción concéntrica de este volumen. Se calcularon los 45 Gy y la dosis máximas y medias de cada retina; el volumen de la retina% & gt recibir. Todos los sujetos de la cohorte irradiado fueron tratados con radioterapia de intensidad modulada (IMRT), que crea distribuciones de dosis de radiación muy conformes con gradientes de dosis empinadas que permitan la preservación del aparato óptico. Es una práctica estándar de sobra máximo una retina de altas dosis de radiación. Sin embargo, la retina adyacente al tumor puede recibir inevitablemente & gt; 45 Gy. El gradiente dosis empinada creado por IMRT significa que por lo general sólo la porción medial de una retina recibido ≥45 Gy, que puede conducir a efectos geográficamente variadas sobre la retina en la misma materia.
Agudeza Visual
agudeza visual sujetos irradiados se midió utilizando una ESV-3000 ETDRS dispositivo de prueba estandarizada con iluminación trasera colocó 4 metros delante del sujeto [19]. los ojos derecho e izquierdo se evaluaron por separado con las pupilas dilatadas. Los sujetos control fueron evaluados utilizando tablas de Snellen de agudeza visual. Los sujetos fueron clasificados en grupos de acuerdo con su ojo con la peor agudeza (normal: 20/25 o mejor, cerca de lo normal: 20 /32-20 /63; moderada o peor: & lt; 20/80). [20]
retina oximetría
Todas las imágenes fueron adquiridas por los fotógrafos de la retina capacitados utilizando el Oxymap retina oxímetro (Reykjavik, Islandia) montado en una cámara de fondo Topcon TRC50-VT (Topcon Co, Tokio, Japón). Para cada tema, las imágenes se centraron en el disco óptico con un campo de 50 grados de visión. Antes de la captura de la imagen, alumnos de los sujetos estaban dilatados con tropicamida (1%) y clorhidrato de fenilefrina (2,5%) gotas para los ojos. Todos los datos de oximetría se obtuvo con idénticas condiciones de iluminación (puerta cerrada, las luces apagadas). Para cada imagen, el disco óptico se centró y se obtuvo un campo de 50 ° de vista. La mirada de los sujetos fue dirigida hacia el frente para minimizar el ángulo de la mirada dependiente de efectos [21]. El sensor en la cámara de imagen es 1600 × 1200 píxeles.
La relación entre la absorbancia y los parámetros de calibración usando SO se definió
2 proporcionada por Oxymap (SO
2 = -0,953 * ODR 1,16, ODR = relación de densidad óptica). Las medidas de absorbancia se obtienen en dos longitudes de onda: 570 nm y 600 nm. Un ancho mínimo de píxeles de 8 fue elegido como el umbral para el análisis como se recomienda por Oxymap (comunicación personal). Todos los buques por encima del umbral de 8 píxeles se incluyeron en el análisis.
Un SO
2 el valor de un buque determinado (arteriolas, SaO
2 y vénulas, la SvO
2) representa una promedio ponderado de SO
2 a lo largo de la longitud de un vaso. Los vasos se analizaron desde el borde del disco óptico a la periferia de la imagen capturada. Cuando dos vasos cruzados, se utilizó una pequeña zona de 3-4 pixel de exclusión, según las recomendaciones Oxymap. Todas las ramas de un recipiente analizados se incluyeron en la media ponderada, a condición de que eran más grandes que 8 píxeles de diámetro.
Durante los primeros cinco sujetos en cada cohorte (grupo irradiado y no irradiado grupo de control), cinco imágenes repetidas de oximetría fueron capturados dentro de unos pocos minutos de diferencia. Cada recipiente se analizó en cada una de las cinco imágenes repetidas de oximetría y se compara para el análisis de repetibilidad. Después se realizó un análisis intermedio y se encontró alta repetibilidad tanto para las cohortes irradiados y no irradiados, sólo una imagen se analizó para los sujetos 6-9 (cohorte irradiado) y 6-20 (cohorte de control) para su uso en los componentes restantes del análisis de varianza .
Estadísticas
a se utilizó componentes del modelo de varianza para permitir el modelado de los tres niveles de variación: 1) variación entre mediciones repetidas de la misma vasija ( "repetibilidad"), 2) la varianza entre los distintos buques, en el mismo tema (la "variabilidad intra-sujeto"), y 3) la varianza entre sujetos ( "la variabilidad entre sujetos"). Cada uno de los tres componentes de la varianza fue modelada como una regresión log-lineal en covariables. Se obtuvieron estimaciones de probabilidad máxima, y las pruebas de coeficiente de riesgo se utilizaron para calcular los valores de p. Los errores estándar se basan en la matriz de información de Fisher. El análisis se realizó en R, versión 2.14. Un total de 1367 SO
se analizaron y ajuste 2 observaciones en 593 buques en 29 sujetos al modelo.
Resultados
Características de los sujetos
Nueve irradiado y no irradiado 20 sujetos fueron sometidos a la oximetría de la retina (Tabla 1). Había más hombres y más grandes fumadores en la cohorte irradiado, pero las diferencias no fueron significativas por la prueba exacta de Fisher (p = 0,40 y 0,57, respectivamente). Ninguno de los sujetos mostró déficits graves en las pruebas de agudeza visual ETDRS, lo que sugiere que el SO
2 mediciones de la cohorte irradiado se obtuvieron antes de la retinopatía clínicamente sintomático y cualquier observó cambios en la oxigenación de la retina que representaría primeros cambios subclínicos (Tabla 1). Entre los sujetos irradiados, la dosis media de la retina varió desde 9,1 hasta 54,0 Gy (véase la Tabla 2). Cada sujeto en la cohorte recibió irradiado ≥45 Gy a una porción significativa de al menos una retina (rango, el 19,5 al 94,0%).
Influencia de la Embarcación longitud y anchura de SO
2 Valores
en primer lugar, evaluamos si SO
2 mediciones de un buque determinado (SAO
2 y la SvO
2) fue influenciado por la longitud o la anchura de dicho buque, que puede anatómicamente variar. SaO
2 no se correlacionó con cualquiera de la eslora del buque o anchura. Como se ha visto anteriormente [22]. SVO
2 mediciones variaban linealmente con la manga del barco, tanto en las cohortes irradiados y no irradiados, pero no la longitud. Por lo tanto, manga del barco venule fue incorporado en nuestros componentes del análisis de la variabilidad, pero no lo hizo por sí misma o bien influir de forma independiente repetibilidad buque o la variabilidad intra-sujeto (Tabla 3).
repetibilidad de las mediciones de oximetría de retina
en los primeros cinco sujetos, tanto en el irradiados y no irradiados las cohortes, se obtuvieron cinco mediciones repetidas de cada una de las arteriolas y vénulas (197 embarcaciones, 985 mediciones). Las desviaciones estándar dentro repetida del mismo recipiente de SO
2 mediciones fueron pequeños: 2,39 a 2,50% de 1,70 a 1,77% vénulas y arteriolas para (Tabla 4). Estas cifras representaron sólo el 7-18% de la variabilidad total en todas las mediciones (ver Tabla 4). Vénulas exhibieron significativamente peor repetibilidad de las arteriolas (p & lt; 0,001, Tabla 3) en todos los sujetos, incluso con el ajuste de la anchura del buque, pero en términos absolutos la repetibilidad fue comparable a otros informes [22]. No hubo diferencias en el mismo recipiente de repetibilidad entre los grupos no irradiados y irradiados (Tabla 4).
intra-individual variabilidad en SO
2 Valores
Cuando se analizó la variabilidad de SO
2 mediciones de diferentes vasos de la retina dentro del mismo tema, este constituyeron la mayor proporción de la variabilidad en ambos grupos y para ambos arteriolas y vénulas (50-78% de toda la variabilidad, Tabla 4). La variabilidad entre intrasujeto vénulas fue significativamente mayor que las arteriolas (p & lt; 0,001, Tabla 3). Por ejemplo, para los sujetos irradiados la desviación estándar de todas las vénulas de la retina fue del 8,2% frente a 4,5% para las arteriolas (p & lt; 0,001, Tabla 4).
Hemos observado significativamente mayor variabilidad en los sujetos irradiados en comparación con UN- los sujetos irradiados (Tablas 3 y 4) con un tamaño del efecto relativo de 1,62 (p & lt; 0,001). La variabilidad en las vénulas irradiadas fue de 8,2% frente al 5,1% en vénulas no irradiadas. En una inspección visual de las imágenes de oximetría de la retina, hubo un mayor grado de uniformidad de los valores de saturación de oxígeno vasculares en los sujetos no irradiados (figura 1, paneles D-F) en comparación con los sujetos irradiados (Figura 1, paneles A-C).
OD: ojo derecho. OS: Ojo izquierdo. Un degradado de color con los correspondientes SO
2 valores se proporciona en la parte izquierda de las imágenes. Los vasos verde /amarillo son las vénulas, mientras que los vasos rojo /naranja son las arteriolas. Algunas de las materias irradiadas mostraron muy variable SO
2 valores en vénulas (véase la flecha a la vénula azul en el paciente B, OS) o arteriolas (ver flechas en el paciente B, OD y el paciente A, OD y OS). No todos los sujetos irradiados exhibieron esta marcada variabilidad de SO cualitativa
2 de medición (Asunto C). los sujetos no irradiadas tenían menos variabilidad intra-sujeto (tenga en cuenta las vénulas verdes más consistentes y arteriolas rojos en pacientes D-F).
entre sujetos Variabilidad en SO
2 Valores
a continuación se analiza la variabilidad en SO
2 valores entre sujetos dentro de las dos cohortes, lo que constituye 14-36% de la variabilidad total (Tabla 4). No hubo diferencia significativa entre los grupos irradiados y no irradiados (Tabla 3).
Discusión
El presente estudio demuestra que las mediciones de oximetría de la retina de SO
2 son reproducibles en sujetos irradiados. Se observó un mayor grado de variabilidad en las vénulas en comparación con las arteriolas (Tabla 3). Además, existe una mayor variabilidad en SO
2 mediciones de la cohorte irradiados en comparación con la cohorte no irradiado (tamaño del efecto relativo de 1,62, p & lt; 0,001, Tabla 3). Dicho de otra manera, los sujetos que habían recibido radioterapia mostraron una mayor variabilidad en sus SaO
2 y la SvO
2 mediciones por buque en comparación con los sujetos en la cohorte no irradiado. Este hallazgo sugiere que el metabolismo del oxígeno en la retina puede ser alterada después de la radioterapia.
Además, debido a la variabilidad entre los diferentes vasos dentro del mismo tema fue alta, cualquiera solo recipiente de por sí no constituyen una descripción precisa de la retina de oxigenación a través de la retina, y por lo tanto en estudios futuros agrupado análisis de múltiples vasos pueden ser más apropiados. La variabilidad entre los sujetos dentro de la misma cohorte no fue significativamente diferente. Esta observación sugiere que cualquier posible efecto de la radiación sobre la oxigenación de la retina fue similar entre los 9 sujetos que recibieron irradiación accidental de sus retinas.
Nuestras observaciones demuestran que la radiación parece estar asociada con el aumento de la variación de SO
2 valores dentro de un tema determinado. Dado que la mayoría de los sujetos tenían irradiados exposición no uniforme de su retina a la radiación (debido a los gradientes de dosis empinadas creados por la radioterapia de intensidad modulada), tal vez el aumento de la variabilidad es consistente con la hipótesis de que la radiación puede afectar a la oxigenación de la retina. Se necesita trabajo adicional para relacionar mejor las variaciones espaciales en los efectos observados de la distribución de dosis de radiación asociada.
El presente trabajo sugiere que la oximetría de retina es un enfoque prometedor para un mejor estudio de la retinopatía asociada a la radiación. El grado de variabilidad entre los sujetos (ver en ambas cohortes) es probable fisiológica como fuentes técnicas conocidas de la variabilidad se minimizaron en este estudio [21] y las mediciones fueron altamente repetible. Esto sugiere que en futuros trabajos, en lugar de la simple comparación irradiado frente a los pacientes irradiados en términos de absoluta SO
2 (que puede ser fisiológicamente variable), los estudios de oximetría de pacientes irradiados se realizan mejor con imágenes pre y post-radioterapia emparejados o con la comparación intra-paciente de fuertemente irradiadas contra las regiones de la retina no irradiadas.
El mecanismo de la retinopatía de radiación se ha propuesto para ser análoga a la retinopatía diabética, que implica lesión microvascular principalmente que conduce a la isquemia crónica y pérdida de células neuronales en el tiempo y en casos avanzados, la neovascularización. Sin embargo, la evidencia directa de alteraciones de oxigenación en los pacientes irradiados se limita. Nos hemos informado en este documento el primer
in vivo
evidencia de una alteración en la oxigenación de la retina después de la radioterapia en aunque pequeña cohorte de pacientes con agudeza visual corregible. Estas observaciones de aumento de SO
2 variabilidad antes de retinopatía por radiación sintomática pueden representar evidencia precursora temprana de daño en la retina de la radioterapia.
Este estudio tiene ciertas limitaciones inherentes. Los sujetos fueron analizados después de la radiación ya había sido entregado y por lo tanto la relación entre estos cambios vasculares y la radiación pueden ser correlativos y no causal. El trabajo futuro se examinará la relación entre la dosis de radiación de la retina regional y SO
2 valores dentro de esas regiones, y de forma prospectiva seguir sujetos con oximetría de la retina antes y después de la radiación.
Reconocimientos
Los autores reconocen David Fried para obtener ayuda con la dosimetría de la radiación y Janet Bailey, Dorothy Riguera, y Lori Stravers para obtener ayuda con la gestión de ensayos clínicos. Además, los autores reconocen Debra Cantrell, COA y Rona Esquejo-León, CRA para la realización de la oximetría de retina.