Extracto
Antecedentes
agotamiento del músculo esquelético (sarcopenia) está estrechamente asociado a la capacidad física limitada y alto mortalidad. Este estudio evaluó la importancia pronóstica de la condición de los músculos esqueléticos antes y después de la quimioterapia en pacientes con cáncer colorrectal resecable (CRC).
Métodos
Se realizó un análisis retrospectivo de 215 pacientes consecutivos con resecable que CRC quimioterapia sistémica se sometieron. El músculo esquelético área de sección transversal se midió mediante tomografía computarizada. Se evaluó el valor pronóstico de la masa muscular esquelética antes de la quimioterapia y la tasa de cambio del músculo esquelético en el área de la sección transversal después de la quimioterapia.
Resultados
Uno de ciento ochenta y dos pacientes cumplieron inclusión criterios. No hubo diferencias significativas en la supervivencia libre de progresión (SLP) o la supervivencia global (SG) asociado con la masa muscular esquelética antes de la quimioterapia. Sin embargo, 22 pacientes con pérdida de músculo esquelético (& gt; 5%) después de la quimioterapia mostraron SSA significativamente más cortos y la SG en comparación con aquellos sin la pérdida de músculo esquelético (PFS, log-rank p = 0,029; OS, log-rank p = 0,009). El análisis de regresión multivariante de Cox reveló que la pérdida de músculo esquelético después de la quimioterapia (cociente de riesgos instantáneos, 2.079; 95% intervalo de confianza, 1,194-3,619; p = 0,010) se asociaron independientemente con OS de prueba
Conclusiones
Esquelético. pérdida de masa muscular después de la quimioterapia fue un factor pronóstico independiente, negativa en resecable CRC
Visto:. Miyamoto Y, Baba Y, Sakamoto Y, Ohuchi M, R Tokunaga, Kurashige J, et al. (2015) Impacto negativo de la pérdida de músculo esquelético después de quimioterapia sistémica en pacientes con cáncer colorrectal resecable. PLoS ONE 10 (6): e0129742. doi: 10.1371 /journal.pone.0129742
Editor Académico: Akinobu Taketomi, Universidad de Hokkaido, Japón
Recibido: 17 Enero, 2015; Aceptado: 12-may de 2015; Publicado: 12 Junio 2015
Derechos de Autor © 2015 Miyamoto et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia (JSP) subvención-en-Ayudas a la Investigación Científica (C), el número de concesión 26.462.020.
Conflicto de intereses: los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer colorrectal (CCR) es la tercera causa principal de muerte por cáncer en Japón, con aproximadamente. 112.000 nuevos casos y 45.000 muertes en casi 2011 [1]. Los últimos 20 años han visto un progreso notable en el tratamiento de CCR [2, 3]. Sin embargo, su pronóstico sigue siendo lejos de ser satisfactoria.
El estado nutricional y los cambios en la composición corporal han demostrado que afectan a los resultados quirúrgicos perioperatorios como la duración de la estancia hospitalaria y las tasas de complicaciones [4-6]. agotamiento del músculo esquelético (sarcopenia) se asocia con aumento de la toxicidad de la quimioterapia con 5-fluorouracilo y su profármaco, capecitabina [7, 8]. Por otra parte, la sarcopenia se asocia con peores resultados a largo plazo en pacientes con cáncer gastrointestinal, metástasis hepáticas colorrectales, carcinoma hepatocelular, y melanoma [9-13]. Por el contrario, ninguna asociación consistente entre la sarcopenia y la supervivencia se ha demostrado en páncreas, esófago, pulmón o cáncer [14-16].
La hipótesis de que la masa muscular esquelética inferior antes de la quimioterapia y la pérdida de músculo esquelético después de la quimioterapia podría ser asociada con la progresión de la enfermedad y una mayor mortalidad en pacientes con CRC no resecable. En consecuencia, este estudio evaluó la asociación entre la pérdida de músculo esquelético durante la quimioterapia y de mal pronóstico en pacientes con CRC no resecable
Pacientes y amplificador.; Métodos
Los pacientes
Entre enero de 2005 diciembre de 2013, se realizó un análisis retrospectivo de 215 pacientes consecutivos con resecable CRC que se habían sometido a quimioterapia de primera línea sistémica en el Hospital de la Universidad de Kumamoto (Kumamoto, Japón) . Los pacientes con adenocarcinoma colorrectal resecable, confirmado histológicamente fueron elegibles para el estudio. Los pacientes se incluyeron si habían recibido una tomografía computarizada (TC) dentro de los 30 días antes de su primera quimioterapia. Los pacientes con una TC realizada dentro de 30-90 días a partir de su primera quimioterapia fueron elegibles para la evaluación de los cambios del músculo esquelético. Este estudio retrospectivo fue aprobado por la junta de revisión institucional del Hospital de la Universidad de Kumamoto y se llevó a cabo de conformidad con la Declaración de Helsinki. el consentimiento informado previo y por escrito integral para estudios de tomografía computarizada de rutina y el tratamiento había sido obtenida de todos los pacientes, y el IRB dispensado el requisito de consentimiento informado adicional para participar en este estudio. Además, todos los identificadores fueron retirados de nuestros registros en la realización de los análisis para proteger la privacidad del paciente
Los datos clínicos
Se recogieron los siguientes datos de los registros de pacientes internos y externos:. Los datos clínicos relevantes ( edad, sexo, comorbilidad y el estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group); los datos específicos del tumor (localización del tumor primario, número de órganos con afectación metastásica y pretratamiento antígeno carcinoembrionario [CEA] concentración); en relación con el tratamiento (régimen de quimioterapia) de datos; y la tasa de respuesta global (ORR), supervivencia libre de progresión (SLP), y los datos de supervivencia global (SG). Se clasificaron el sitio del tumor primario como el colon derecho para los tumores del intestino ciego a través del colon transverso y el colon izquierdo para los tumores de la flexura esplénica y el colon sigmoide y el recto.
Resecabilidad se decidió por un equipo multidisciplinario , incluyendo especialistas en cirugía hepática o colorrectal, durante la quimioterapia. No hubo criterios predefinidos para resección con respecto al número o tamaño de los tumores, bilobarity, invasión locorregional, o la presencia de enfermedad extrahepática, aunque la resección necesario para tener el potencial de ser completa y macroscópicamente curativa. El tipo de resección quirúrgica se basó en los resultados de diagnóstico por imagen preoperatoria e intraoperatoria. Todas las lesiones detectables fueron resecados para lograr una resección R0.
Medición del área del músculo esquelético
área del músculo esquelético se midió de forma retrospectiva en la TC realizada antes de la quimioterapia y al inicial CT scan rutina de hasta 3 meses después quimioterapia, a nivel de la tercera vértebra lumbar (L3) en la dirección inferior, con el paciente en posición supina. Brevemente, se midió píxeles utilizando un ancho de la ventana de -30 a 150 HU para delinear los compartimentos musculares y para calcular sus áreas de sección transversal en cm
2 utilizando el sistema de análisis de imagen de volumen Analizador Synapse Vicente 3D (Fujifilm médico, Tokyo, Japón) (Fig S1). El área de sección transversal del músculo (cm
2) en el nivel L3 calculada a partir de cada imagen se normalizó por el cuadrado de la altura (m
2) para obtener el índice de músculo esquelético (cm
2 /m
2). Se calculó la tasa de variación del músculo esquelético (%) entre TC pre-tratamiento y la primera tomografía computarizada de rutina después de la quimioterapia. Todas las mediciones y cálculos se realizaron de forma independiente por dos examinadores entrenados (Y.M. e Y. S.) que fueron cegados a los resultados clínicos en el momento de la cuantificación. coeficiente de correlación de concordancia de Lin fue 0,940 (95% intervalo de confianza [IC]: 0,922 a 0,954) (Tabla S1).
El análisis estadístico
Los análisis estadísticos se realizaron con SPSS Statistics 18 (SPSS Inc. , Chicago, IL, EE.UU.), además de la clasificación y el análisis de supervivencia de los árboles de regresión (CART), que se realizó con el paquete "parte" en ver.2.13.1 software R (http://cran.r-project.org/). Todos los valores de p fueron de dos caras. Todos los datos se expresan como media ± desviación estándar o mediana (rango). Las variables categóricas se expresaron como número (porcentaje). Los valores de p para múltiples pruebas de hipótesis se ajustaron mediante la corrección de Bonferroni para p = 0,0042 (= 0,05 /12). Mann-Whitney U y χ
2 pruebas se utilizaron para comparar los grupos y las proporciones entre los grupos, respectivamente. Las curvas de supervivencia se estimaron utilizando el método de Kaplan-Meier y se analizaron mediante pruebas de log-rank. Univariado de Cox modelos de riesgos proporcionales de todos los posibles predictores basales fueron construidos para calcular las razones de riesgo (HR) y sus IC del 95%. Se construyó un modelo de riesgo proporcional de Cox multivariable para calcular el IDH para la tasa de pérdida de músculo esquelético (& lt; 5% vs ≥5%), que contiene el sexo (masculino versus femenino), edad al tratamiento (& gt; 70 vs ≤70 años), el tiempo de metástasis (simultáneo vs metacrónico), la localización del tumor primario (colon derecho vs colon izquierdo vs recto), nivel de CEA en suero antes del tratamiento (& gt; 100 ng /ml frente a ≤100 ng /ml), el número de sitios metastásicos (1 vs ≥ 2), agentes diana (sin combinar vs combinado), y la resección R0 de lesiones metastásicas (sin vs sí). Una eliminación por pasos hacia atrás con un umbral de p = 0,10 se utilizó para seleccionar variables en el modelo final. El valor de p umbral para la eliminación variable fue 0,05.
Resultados
A partir de nuestra base de datos de 215 pacientes con CRC no resecable, 182 pacientes (84,7%) cumplieron los criterios de inclusión para el análisis (Figura 1). Las medianas de los períodos de seguimiento para evaluar la SLP y la SG fueron 8,1 meses (rango, 1-92 meses) y 23,2 meses (rango, 1-100 meses), respectivamente. Durante el período de seguimiento, 128 pacientes (70%) presentaron progresión y 111 (61%) murieron.
Hemos examinado la relación entre el índice de músculo esquelético en pacientes con CRC no resecable y varias clínicas y variables epidemiológicas. El sexo femenino (p & lt; 0,001) y el IMC & lt; 25 (p & lt; 0,001) se asociaron significativamente con un índice de músculo esquelético inferior (tabla 1), aunque no hay otras características CRC clínicos se correlacionaron significativamente con el índice de músculo esquelético. El análisis de regresión de Cox con índice de músculo esquelético antes de la quimioterapia como una variable continua no mostró asociación entre el índice de músculo esquelético y aumento de la mortalidad. Los pacientes se dividieron en cuartiles específicos del sexo según el índice de músculo esquelético antes de la quimioterapia. El análisis de Kaplan-Meier no encontró diferencias significativas en la SSA (p = 0,740) o el sistema operativo (p = 0,917) según el índice de músculo esquelético (Figura 2).
También se evaluó la asociación entre cambios en la masa del músculo esquelético después de la quimioterapia y la supervivencia. Un total de 148 pacientes (68,8%) cumplían los criterios de inclusión para el análisis (figura 1). La mediana del intervalo de la primera quimioterapia para sus iniciales TC después de la quimioterapia fue de 2,1 meses (1,0-3,0). La mediana del cambio en el músculo esquelético fue del 4,2% (-30 a + 39%) (Figura S2). No se encontró correlación entre la duración de la quimioterapia (intervalo entre la primera quimioterapia para sus iniciales en Tomografía computarizada después de la quimioterapia) y la relación de cambio de músculo esquelético (R2 = 0,012, p = 0,194) (Figura S3).
Hemos examinado la relación entre la tasa de cambio del músculo esquelético y diversas variables clínicas. Ninguna de las características clínicas de CRC se correlacionó significativamente con la tasa de cambio del músculo esquelético (Tabla 2). Se realizó el análisis de regresión de Cox con la velocidad de cambio del músculo esquelético como una variable continua. El músculo esquelético cambio tiende a estar asociado con una mayor mortalidad en general, pero el efecto no fue significativo (análisis univariado p = 0,083).
A continuación, dividimos los 148 pacientes en cuatro categorías en función de la tasa de esqueleto cambio del músculo después de la quimioterapia: Q1 (& gt; 5%, n = 64), Q2 (0-5%, n = 35), Q3 (-5-0%, n = 27), y Q4 (& lt; -5% , n = 22) y el análisis de regresión de Cox realizado utilizando las variables categóricas. Según el análisis de regresión de Cox univariante, los pacientes Q4 tenían una mortalidad significativamente mayor que los pacientes Q1 (p = 0,013; HR, 2,127; IC del 95%, 1,179-3,703), mientras que la mortalidad en pacientes Q2 fue similar al de los pacientes Q1 (p = 0,165 para Q2) (Tabla 3). Sobre la base de este análisis, se estableció una variable dicotómica índice de músculo esquelético, que define como el grupo Q4-músculo-esquelético y la pérdida de la combinación de Q1, Q2 y Q3 en el grupo de los músculos de la pérdida no-esquelético. Características de los pacientes y del tumor de ambos grupos se resumen en la Tabla 4. No hubo diferencia significativa entre los dos grupos en ninguna de las variables. Se utilizó el análisis de supervivencia Carro para validar el valor de corte para el cambio del músculo esquelético [17], y el primer punto de división particionar el riesgo de mortalidad de los pacientes fue una puntuación del esqueleto muscular cambio de -3,6%. Este resultado apoya la validez de nuestro valor de corte de ≥ -5,0%.
Los PROs fueron 41,9% en el grupo de músculo-esquelético y la pérdida de 51,5% en la no-esquelético grupo de pérdida de -muscle. La ORR no se asoció significativamente con la pérdida de músculo esquelético (p = 0,338). De acuerdo con el análisis de Kaplan-Meier, los pacientes en el grupo de los músculos de la pérdida ósea (es decir, los pacientes Q4) experimentaron SSA significativamente más corta (mediana de la SLP, 9,0 vs 10,3 meses; log-rank p = 0,029) y OS (MST, 17,2 vs 28,2 meses; log-rank p = 0,009) que aquellos en el grupo de no-esquelético-muscular de la pérdida (figura 3)
de Kaplan-Meier curvas de supervivencia de la supervivencia libre de progresión (a) y la supervivencia global (C. ) de acuerdo con los cuartiles (Q1-Q4) en función del cambio en el músculo esquelético después de la quimioterapia en pacientes con cáncer colorrectal resecable. (B) y (D) muestran diferencias en la SLP y la SG, respectivamente, entre Q1 y Q2-4. Q1 representa el grupo de la pérdida del músculo esquelético y Q2, Q3 y Q4 en conjunto representan el grupo de los músculos de la pérdida no-esquelético.
Cox se utilizó la modelización multivariante para determinar si la pérdida de músculo esquelético se asoció de forma independiente con el sistema operativo cuando se incluyeron marcadores de pronóstico clínicos conocidos. El análisis univariante identificó inicialmente el sexo, el tiempo de metástasis, nivel de CEA pre-tratamiento, el número de sitios de metástasis, la resección R0 de lesiones metastásicas, y la pérdida de músculo esquelético, como persona asociada con el sistema operativo. El análisis multivariante de Cox posterior identificó la pérdida de músculo esquelético como un factor de riesgo independiente para el sistema operativo. (RH, 2.079; IC del 95%, 1,194-3,619; p = 0,010) (Tabla 5)
Discusión
en este estudio, se evaluó la asociación entre la pérdida de músculo esquelético durante la quimioterapia y de mal pronóstico en pacientes con CRC no resecable. El tratamiento previo agotamiento del músculo esquelético no era un factor de riesgo para la supervivencia en resecable CRC. Sin embargo, la pérdida de músculo esquelético (& gt; 5%) después de la quimioterapia se asoció significativamente con la SLP más pobres y OS de prueba
Varios estudios han confirmado una estrecha relación entre la pérdida de masa muscular y de mal pronóstico en pacientes con diversos tumores malignos [11-13. , 18]. Además, la acumulación de evidencia sugiere que sarcopenia está vinculada a la toxicidad del tratamiento en pacientes con diversos tipos de cáncer [7, 19]. Por ejemplo, Prado et al. [9] informó de que la sarcopenia era un predictor significativo de la toxicidad y el tiempo hasta la progresión del tumor en pacientes con cáncer de mama metastásico tratados con fluoropirimidinas orales [20]. En este estudio, sin embargo, no hubo relación entre la sarcopenia pre-tratamiento y la progresión tumoral /supervivencia en pacientes con CRC no resecables. La sarcopenia puede reflejar el aumento de la actividad metabólica de una biología de los tumores más agresivos que conduce a la inflamación sistémica, causando la pérdida de músculo [21]. Lograr el control del tumor con quimioterapia eficaz, por lo tanto tiene el potencial para revertir los procesos catabólicos causar caquexia
.
Los resultados de este estudio demostraron que la SSP en la quimioterapia de primera línea y la SG fueron significativamente mejores en los pacientes sin pérdida de músculo esquelético, en comparación con aquellos con pérdida de músculo esquelético. Sin embargo, a pesar de la TRG fue ligeramente menor en los pacientes con pérdida de músculo esquelético (42%) que en los que no (52%), la ORR no se asoció significativamente con el cambio del músculo esquelético (p = 0,338). La razón de esta aparente discrepancia no está clara. Sin embargo, los mecanismos subyacentes a los efectos negativos de la pérdida de músculo esquelético en respuesta a la quimioterapia y quimio-resistencia es probable que sea multifactorial. Además, la continuidad de la tercera línea o quimioterapia de rescate fue menor en los pacientes con pérdida de músculo esquelético (40%) en comparación con los que no tienen (62%) (p = 0,074). Estos datos sugieren que la pérdida de músculo esquelético puede estar asociado con dificultades en la quimioterapia continua, y el mal cumplimiento posterior podría ser un factor de riesgo para un mal pronóstico. Se necesitan más estudios para verificar los efectos de la pérdida de músculo esquelético en la eficacia de la quimioterapia.
En la actualidad existe un conocimiento limitado de los cambios en la masa muscular durante la quimioterapia. El presente estudio encontró una tasa media de cambio en la masa muscular esquelética del 4,2% de pre- a post-quimioterapia, con casi dos tercios de los pacientes se mantuvo estable o aumentar la masa muscular esquelética. Se confirmó que la masa muscular esquelética comenzó a cambiar durante la etapa inicial de la quimioterapia. A lo mejor de nuestro conocimiento, este estudio proporciona la primera evidencia de una asociación entre la pérdida de músculo esquelético después de la quimioterapia y de mal pronóstico en pacientes con CRC no resecable. Stene et al. informaron de que la pérdida de músculo esquelético, pero no sarcopenia al inicio del estudio, fue un factor de pronóstico negativo importante en los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado que reciben quimioterapia paliativa [22]. Estos resultados pueden confirman el valor de la pérdida de músculo esquelético después de la quimioterapia como un factor pronóstico en varios tipos de cáncer.
La definición más común de la sarcopenia es actualmente un índice músculo esquelético apendicular de más de dos desviaciones estándar por debajo de la de los adultos sanos (5,45 kg /m
2 para las mujeres y 7,26 kg /m
2 para los hombres) [23]. Sin embargo, estos valores están relacionados con la exploración de rayos X de energía dual y que no usamos esta técnica para obtener las mediciones primarias. A diferencia de la exploración de rayos X de energía dual, CT de diagnóstico se realizó en todos los pacientes con resecable CRC como parte de los exámenes de rutina, y por lo tanto el análisis de la composición corporal utilizando las imágenes de TC está fácilmente disponible sin carga adicional del paciente o el coste, lo que demuestra el uso clínico más amplio . En este estudio, el análisis de supervivencia Carro calculó un valor de corte óptimo discriminatoria del 3,9% para reducir el músculo esquelético, aunque se estableció el 5% como un simple y razonable valor de corte.
Este estudio tiene algunas limitaciones. En primer lugar, se trataba de una sola institución, estudio retrospectivo con un pequeño número de pacientes y una duración relativamente corta de seguimiento. En segundo lugar, las definiciones de la sarcopenia y la pérdida de músculo esquelético siguen siendo controvertidos. Sin embargo, nuestros resultados proporcionan información de importancia para el manejo de pacientes con CRC no resecable.
En conclusión, la pérdida de músculo esquelético después de la quimioterapia fue un factor pronóstico independiente en negativo no resecable CRC. Se necesitan más estudios prospectivos para aclarar los posibles beneficios clínicos de estas diferencias en los pacientes con CCR.
Apoyo a la Información
S1 Fig. Un ejemplo de análisis de imágenes CT.
A) Se identificaron a nivel de la vértebra lumbar tercera (L3) en dirección inferior, b) Se aplican los umbrales del músculo esquelético (-30 a + 150HU), (c) el contenido abdominal se recortan y el área de la sección transversal del músculo skeltal calculan en cm
2
doi:. 10.1371 /journal.pone.0129742.s001 gratis (TIF)
S2 Fig. gráfico de la cascada de las tasas de cambio del músculo esquelético en 148 casos
doi:. 10.1371 /journal.pone.0129742.s002 gratis (TIF)
S3 Fig. El correration entre la relación de cambio de músculo esquelético y el período de la primera quimioterapia
doi:. 10.1371 /journal.pone.0129742.s003 gratis (TIF)
S1 tabla. área de músculo esquelético antes de la quimioterapia mide por dos examinadores
doi:. 10.1371 /journal.pone.0129742.s004 gratis (DOC)