Extracto
Antecedentes
regorafenib induce cambios radiológicos distintos que representan a su efecto anti-angiogénico. Sin embargo, la implicación clínica de los cambios está claro.
Métodos
atenuación del tumor medido por unidades Hounsfield (UH) en contraste tomografía computarizada (TC) y los cambios de las metástasis pulmonares cavitarias fueron analizados en asociación con el resultado del tratamiento de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico (N = 80) tratados con regorafenib en un estudio prospectivo.
resultados
141 lesiones en 72 pacientes fueron analizados con HU. Después de 2 ciclos de regorafenib, el 87,5% de los pacientes mostraron disminución de HU (Cambio medio -23,9%, -61,5% rango -20.7%). el cambio de atenuación lesional se asoció modestamente con cambios en el metabolismo de emisión de positrones 18-fluoro-desoxiglucosa tomografía de CT (r de Pearson = 0,37,
p
= 0,002). Entre 53 pacientes con metástasis pulmonares, 17 (32,1%) desarrollaron cambios cavitarias. No hubo diferencias en la tasa de control de la enfermedad, la supervivencia libre de progresión, o la supervivencia general de acuerdo con los cambios radiológicos. En el momento de enfermedad progresiva (PD) de acuerdo con los criterios RECIST 1.1, HU fue inferior a la línea de base en 86,0% (43/50) y el cambio cavitaria de metástasis de pulmón persistió sin volver a llenar en 84,6% (11/13).
Conclusión
regorafenib mostró prominente efecto anti-angiogénico en el cáncer colorrectal, pero los cambios no se asociaron con el resultado del tratamiento. Sin embargo, los efectos anti-angiogénicos persistieron en el momento de la EP, lo que sugiere que es posible que tengamos que desarrollar nuevas estrategias de tratamiento
Visto:. Lim Y, Han SW, Yoon JH, Lee JM, JM Lee, Paeng JC, et al. (2015) implicación clínica de anti-angiogénico Efecto de regorafenib en el cáncer colorrectal metastásico. PLoS ONE 10 (12): e0145004. doi: 10.1371 /journal.pone.0145004
Editor: Daniele Santini, Universidad Campus Bio-Medico, ITALIA
Recibido: 22 Julio, 2015; Aceptado: 24 Noviembre 2015; Publicado: 15 de diciembre 2015
Derechos de Autor © 2015 Lim et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro de los archivos de información en papel y /o de apoyo
Financiación: Esta investigación fue apoyada por una beca de la Tecnología de Corea R & amp Salud; D Proyecto a través del Instituto para el Desarrollo de la Industria de la Salud de Corea (KHIDI, http: //www. .khidi.or.kr), financiado por el Ministerio de Salud & amp; El bienestar, la República de Corea (número de concesión: HI14C1277), a TYK. Regorafenib fue proporcionado por Bayer Pharma AG (http://pharma.bayer.com). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. TYK ha recibido fondo de investigación de Bayer Corea. Los otros autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Esto no altera la adhesión de los autores a PLoS ONE políticas en los datos y materiales de uso compartido.
Introducción
regorafenib es un inhibidor multicinasa oral, que tiene propiedades anti-angiogénico y anti-tumoral actividad por inhibición de un número de quinasas angiogénicos y oncogénicos [1]. Se ha demostrado la actividad clínica como agente único en el cáncer colorrectal y tumor del estroma gastrointestinal (GIST) en estudios de fase 3 [2-4]. Regorafenib mejoró la supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (OS) en el cáncer metastásico refractario previamente tratado colorrectal [2, 4].
Los datos de supervivencia libre de progresión de la fase de prueba de 3 regorafenib en el cáncer colorrectal sugieren que el beneficio de regorafenib puede estar limitada a un subgrupo de pacientes [2]. Sin embargo, biomarcador predictivo para regorafenib no ha sido identificado hasta el momento [5, 6]. Estamos llevando a cabo un estudio exploratorio prospectivo con el objetivo de descubrir biomarcadores candidatos predictivos de regorafenib en el cáncer colorrectal mediante tejido tumoral y muestras de sangre en serie.
Durante el curso del tratamiento regorafenib en pacientes incluidos en el estudio, se observó distinta cambios radiológicos tras el tratamiento con regorafenib. atenuación del tumor en la tomografía computarizada (TC) con contraste disminuyó en la mayoría de los pacientes y el cambio de cavidad de metástasis de pulmón se observó con frecuencia. Teniendo en cuenta la potente actividad anti-angiogénica de regorafenib en modelos de xenoinjerto preclínicos [1, 7-9], disminución de la mejora de contraste puede ser una buena sustituta farmacodinámica. Sin embargo, las implicaciones clínicas de estos cambios radiológicos anti-angiogénicos, en especial su asociación con el resultado del tratamiento en pacientes tratados con regorafenib, no han sido exhaustivamente estudiado todavía.
En el presente estudio, se ha analizado el cambio de atenuación del tumor medida por unidades Hounsfield (HU) después del tratamiento y la aparición de cambio cavitaria en pre-existente metástasis de pulmón en pacientes con cáncer colorrectal tratados con regorafenib en el estudio prospectivo biomarcador exploratoria.
Materiales y Métodos
pacientes y Tratamiento
Todos los pacientes incluidos en el presente análisis fueron parte de un estudio titulado principal de identificación de biomarcadores de predicción de regorafenib en refractario cáncer colorrectal: un estudio exploratorio prospectivo (NCT01996969). Los criterios de inclusión principales del estudio principal son, ≥20 años de edad; patológicamente probada adenocarcinoma metastásico de colon o recto; fracaso de las terapias estándar, que deben incluir fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán, pero no necesariamente bevacizumab o cetuximab; medible o enfermedad no medible de acuerdo con los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) criterios, versión 1.1 [10]; tisular adecuada para la secuenciación de genes; y de estado 0 ó 1. Los pacientes de rendimiento ECOG recibieron 160 mg de regorafenib por vía oral una vez al día, en los días 1 a 21 de un ciclo de 28 días previsto. Regorafenib fue proporcionado por Bayer Pharma AG (Berlín, Alemania). Se continuó el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Evaluación de la respuesta utilizando TC con contraste se repite cada 2 ciclos y se determinó la respuesta del tumor según la RECIST 1.1. El protocolo fue modificado posteriormente para analizar los cambios radiológicos e incluir la fusión 18-fluoro-desoxiglucosa (FDG) tomografía por emisión de positrones (TEP) ct al inicio del estudio y en la primera evaluación de respuesta después de 2 ciclos. Los pacientes con lesiones medibles que tenían al menos una evaluación de la respuesta se incluyeron en el presente análisis de imágenes
.
Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento específicos del estudio. El protocolo de estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) del Hospital de la Universidad Nacional de Seúl [número de IRB: 1307-144-507] y se llevó a cabo de conformidad con la Declaración de Helsinki
Análisis de Imagen
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Todos los pacientes fueron sometidos a TC abdominal multifásico que consiste en precontraste, arterial y portal de imágenes venosas de fase en varias hileras escáneres detector de CT (Sensation 16, Siemens Healthcare, Forchheim, Alemania) después de ocho horas de ayuno de acuerdo con el protocolo estándar de nuestra institución. TC se realizaron utilizando un kilovoltaje estándar (120 kVp) y una técnica de modulación de la corriente del tubo automático que modula la corriente del tubo basado en la geometría y la anatomía del paciente. Después de escanear la imagen precontraste, los medios de contraste (1,5 mg /kg, Ultravist 370, Bayer Schering Pharma, Berlín, Alemania) se administra por vía intravenosa a una velocidad de 2,0 a 4,0 ml /s utilizando un inyector de energía seguido de un ml de solución salina 30 a 40 enjuagar. fase arterial se obtuvo usando el método de seguimiento de bolo y se obtuvo fase venosa portal aproximadamente 180 segundos después del comienzo de la administración de medios de contraste. Además de mira de selección de la lesión, la medida del tamaño, y la evaluación de la respuesta de acuerdo con la RECIST 1.1, [10] que miden los coeficientes de atenuación de TC de todas las lesiones diana y las lesiones no diana incluidos en el análisis de correlación con mSUV, en unidades Hounsfield (UH ). medición de HU se realizó mediante la elaboración de región libre de la mano de interés lo más grande posible en fase venosa portal. La media se calculó HU de todas las lesiones diana con exclusión de metástasis pulmonar de cada paciente. HU se mide a partir de las mismas lesiones objeto de estudio en la TC de seguimiento. cambios de atenuación lesional entre el valor inicial y las exploraciones de seguimiento de TC después de 2 ciclos se calcularon de la siguiente manera: el cambio de atenuación (%) = (HU
seguimiento CT-HU
TC basal) /HU
TC basal x 100. en el análisis del tumor cambio de atenuación por paciente, significa HU de lesiones diana en la línea de base y de seguimiento se utiliza CT. Las lesiones pulmonares fueron excluidos del análisis HU porque la densidad del aire en la metástasis de pulmón se obtiene un gran valor HU negativo no relacionado con la mejora de los tumores.
En los pacientes con metástasis de pulmón, el cambio cavitaria que ocurre en cualquiera de las lesiones de pulmón fue considerado como positivo. el cambio de cavidad incluye nueva aparición de cámara de aire visible en el pulmón sólida lesión metastásica y el aumento de tamaño de la cavidad con la disminución de la parte sólida de la metástasis pulmonar cavitaria preexistente después del tratamiento. Rellenado de cavitación se define por un aumento en la porción sólida acompañado de un descenso en la cavidad de aire que contiene. Todas las imágenes de TC fueron revisados de forma independiente por dos radiólogos experimentados cegados a los datos clínicos.
imágenes FDG PET-TAC fueron adquiridos de acuerdo con el protocolo de imagen estándar, utilizando escáneres PET-CT dedicados (Biograph 64 o MCT, Siemens Healthcare) . Pacientes en ayunas durante al menos seis horas antes intravenosa FDG (5,18 MBq /kg) por inyección y las imágenes fueron adquiridas 60 minutos después de la inyección. TAC se realizó por primera vez para la corrección de atenuación y la localización de la lesión, y la emisión de exploración se obtuvo de la base del cráneo hasta el muslo proximal de un minuto por cada posición de la cama. imágenes PET fueron reconstruidos mediante un algoritmo iterativo y fueron revisados por dos médicos de medicina nuclear experimentado que desconocía los datos clínicos. En la línea de base y de seguimiento de imágenes PET-TC, se midieron los valores máximos estandarizado de captación (mSUV) de las lesiones diana y todas las lesiones discernibles mediante un paquete de software de análisis dedicado (
Syngo
Vía el de Siemens Healthcare). El cambio de mSUV se calculó para cada lesión y se analizó la correlación entre el cambio y el cambio HU mSUV. Se seleccionaron las lesiones tumorales medibles, además de las lesiones objeto de estudio para el análisis de correlación.
Análisis estadístico
Las variables categóricas se compararon mediante la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher, según corresponda. Se utilizó la prueba t pareada para comparar HU antes y después del tratamiento. La correlación entre los cambios de tamaño, HU, y mSUV se evaluó con el coeficiente de correlación de Pearson. Para determinar el punto de corte de cambio HU predecir cualquier disminución en mSUV (modificar & lt; 0%) con la más alta sensibilidad y especificidad, el receptor curvas características de funcionamiento (ROC) y se calcularon el índice de Youden se utilizó SG y SLP se calcula a partir de la primera dosis de regorafenib a la muerte por cualquier causa y la progresión de la enfermedad o la muerte, respectivamente. El análisis de supervivencia se realizó mediante el método de Kaplan-Meier y las comparaciones se realizaron con la prueba de log-rank. Dos caras
p
-valores de menos de 0,05 se consideraron estadísticamente significativos. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el programa SPSS versión 20.0 de IBM (IBM Corp., Armonk, Nueva York).
Resultados
Características de los pacientes y el tratamiento regorafenib
Un total de 80 pacientes fueron incluido en el presente análisis. Características de los pacientes se resumen en la Tabla 1. Todos los pacientes han sido tratados previamente con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán, mientras que el 11,3% y el 13,3% de los pacientes que han recibido bevacizumab y cetuximab, respectivamente. Más de la mitad de los pacientes han sido tratados con tres o más regímenes de quimioterapia paliativa.
La mejor respuesta global del regorafenib acuerdo con RECIST 1.1 fue la respuesta parcial (RP) en dos pacientes (2,5%), enfermedad estable (SD) en 58 (72,5%) y enfermedad progresiva (PD) en 20 (25,0%). De los 58 pacientes SD, 22 pacientes mostraron una reducción en el tamaño del tumor (Fig 1A). Durante un período de seguimiento medio de 9,0 meses (rango 3.2 a 12.7), 53 pacientes (66,3%) presentaron progresión de la enfermedad y 31 muertes (38,8%) fueron observadas que fueron todas ellas relacionadas con la progresión del cáncer. Mediana de la SLP fue de 4,3 meses (IC del 95%: 3,0-5,5) y la mediana de SG de 10,1 meses (IC del 95%: 7.7 a 12.4).
(a) Tamaño de los cambios de las lesiones objetivo de la línea de base. * La progresión debido a la aparición de nueva lesión. † La progresión de la lesión no objetivo. (B) los cambios de Tumores de atenuación de lesiones objetivo de la línea de base después de 2 ciclos de tratamiento.
Tumor Atenuación Cambio
Un total de 141 lesiones de 72 pacientes fueron analizados para determinar la atenuación del tumor con HU medición (95 hepática y 46 lesiones extrahepáticas). La mediana de la atenuación del tumor inicial de las lesiones analizadas fue de 61,8 HU (rango de 18,0 a 195,3). No se encontraron diferencias significativas en la atenuación lesional entre el hígado y metástasis extrahepáticas (mediana 62,2 HU HU y 61,6, respectivamente;
p = 0,57
)
Después de dos ciclos de tratamiento, atenuación regorafenib tumor en. HU disminuyó en la mayoría de las lesiones (figura 2A). se observó disminución en la atenuación del tumor en 83,0% de las lesiones, mientras que 17,0% de las lesiones mostró aumento (Fig 3A). La mediana de cambio de atenuación lesional fue -24.0% (rango de -63,5 a 55,5). lesiones metastásicas hepáticas mostraron más prominente cambio de atenuación lesional en comparación con las lesiones metastásicas extrahepáticas (mediana de -28.6%
vs
-18.7%, respectivamente;. p & lt; 0,001).
(A) y el tamaño del tumor atenuación en la línea de base CT (izquierda) y el seguimiento de TC después de 2 ciclos de tratamiento regorafenib (derecha). imágenes (B) PET-CT de la misma antes de la lesión diana (izquierda) y después de 2 ciclos (derecha). (C) El cambio cavitaria de metástasis de pulmón. Imágenes de la línea de base CT (izquierda) y el seguimiento de TC después de 2 ciclos (derecha).
(A) lesional atenuación de lesiones diana en la línea de base y los escáneres de TC de seguimiento. (B) Diagrama de dispersión del cambio de atenuación del tumor y el cambio de tamaño de la línea de base. (C) Diagrama de dispersión del cambio de atenuación lesional y el cambio mSUV. La línea azul indica de corte a partir del análisis de la curva ROC.
El cambio de atenuación del tumor por paciente varió de -61,5% a 20,7%, con una mediana de -23,9%. 87,5% de los pacientes mostraron disminución de atenuación del tumor después del tratamiento regorafenib (Fig 1B). No hubo correlación entre el grado de cambio de atenuación del tumor y el cambio de tamaño de acuerdo con los criterios RECIST 1.1 (r de Pearson = -0.11,
p = 0,36
, la figura 3B).
La correlación entre la atenuación lesional cambio y el cambio mSUV después de dos ciclos de tratamiento se analizó en 64 lesiones coincidentes de 12 pacientes consecutivos incluidos después de la modificación del protocolo (figura 2B, S1 archivo). el cambio de atenuación lesional se asoció con el cambio modestamente mSUV (r de Pearson = 0,37,
p = 0,002
, la figura 3C). El uso de una línea de corte (-30,52%) derivado de un análisis ROC, 93,5% de las lesiones con mayor disminución HU (disminución & gt; -30,52%) mostró mSUV disminución desde el inicio, mientras que 63,6% mostró mSUV disminución de las otras lesiones (aumento HU o disminuir & lt; -30,52%) (
p = 0,004
)
cavitaria cambio de pulmón Metástasis
cavitaria cambio después del tratamiento se analizó en 53 pacientes con medible o no medible. la metástasis de pulmón. 35 pacientes tenían metástasis de pulmón medible (≥1cm), mientras que el tamaño de las lesiones pulmonares en los otros 18 pacientes varió de cinco a nueve milímetros. Ocho pacientes habían pre-existente metástasis pulmonar cavitaria. Entre los 53 pacientes, 17 pacientes (32,1%) desarrollaron el cambio cavitaria (figura 2C). se observó New cavitación en 15 pacientes con el diámetro de la cavidad observada más pequeña en 2 mm. Seis pacientes mostraron aumento de tamaño de la cavidad preexistente. Los cambios cavitarias se observaron en la primera evaluación TC en todos los pacientes que desarrollaron cambios cavitarias. En los 35 pacientes con metástasis de pulmón medible, 13 pacientes desarrollaron cambio cavitaria en la lesión medible.
Se observó relleno posterior de cambio cavitaria en tres de los 17 pacientes en el momento de los datos de corte off.The volver a llenar precedido la DP en dos pacientes por dos y cuatro meses cada uno, mientras que el otro paciente todavía estaba en tratamiento.
antiangiogénico Cambios y tratamiento Resultado
la magnitud de la disminución de atenuación del tumor no se asoció con el resultado del tratamiento. Utilizando el valor de la mediana del cambio de atenuación del tumor (-23,9%) como un punto de corte, la tasa de control de la enfermedad (DCR) fue 75,0% (27/36) de los pacientes con mayor tumoral cambio de atenuación y el 69,4% (25/36) y sin mayor el cambio (
p
= 0,79). SLP y la SG también fueron similares entre los dos grupos (Figura 4A y 4B). No hubo diferencias significativas en el resultado del tratamiento se observó mediante el uso de la unidad de manipulación de corte (-30,52%) derivado del análisis del cambio de correlación mSUV (datos no mostrados).
curvas (AB) de Kaplan-Meier de la SSA (A) y OS (B) de acuerdo con el cambio de atenuación del tumor. (CD) Las curvas de Kaplan-Meier de la SSA (C) y OS (D) de acuerdo con el cambio de cavidad de metástasis de pulmón.
Entre los pacientes con metástasis de pulmón, DCR fue del 82,4% (14/17) en pacientes que muestran cambios cavitarias y el 63,9% (23/36) de los pacientes sin cambios cavitarias (
p = 0,15
). Desarrollo del cambio cavitaria no tuvo impacto en PFS o OS (figura 4C y 4D).
En el momento de la DP de acuerdo con los criterios RECIST 1.1, la atenuación del tumor fue más baja que la línea de base en el 86,0% (43/50) de los pacientes (Fig 5). En 18 pacientes, la respuesta objetiva fue PD después de dos ciclos, pero la atenuación del tumor se redujo de línea de base. En 10 pacientes, la atenuación tumor se redujo persistentemente en el momento de PD, que se produjo más allá de dos ciclos. 15 pacientes mostraron disminución inicial en la atenuación del tumor seguida de re-elevación pero por debajo de la línea de base. Además, el cambio de cavidad de metástasis de pulmón persistió sin volver a llenar en el 84,6% (11/13) de los pacientes en el momento de la EP por RECIST 1.1.
atenuación del tumor hasta el momento de la DP se representa en serie en 50 pacientes había PD de acuerdo con los criterios RECIST 1.1. La disminución sin grupo re-elevación incluye 18 pacientes que tenían PD después de 2 ciclos, pero con una disminución de la atenuación del tumor y 10 pacientes con disminución persistente en el momento de la DP que se produjo después de 2 ciclos.
Discusión
en el presente estudio, mostramos que los cambios radiológicos de regorafenib, es decir, disminuyen en la atenuación del tumor y el cambio de cavidad de metástasis de pulmón, se observan con frecuencia en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico tratados con regorafenib. Estos cambios radiológicos más probable son los resultados de la actividad anti-angiogénica potente de regorafenib. Regorafenib puede inhibir quinasas angiogénicos incluyendo VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, y TIE2 [1]. La actividad anti-angiogénica de regorafenib también se demuestra en modelos animales preclínicos [1, 7-9]. Los cambios radiológicos analizados en el presente documento se han reportado en otros tipos de cáncer utilizando diferentes inhibidores de la angiogénesis [11-13]. Por lo tanto, los cambios radiológicos pueden ser un buen sustituto farmacodinámica de la actividad anti-angiogénico
.
regorafenib efectivamente suprimida la vascularización tumoral evaluada por imágenes dinámicas con contraste (DCE) de resonancia magnética (MRI) y el área de microvasos utilizando la inmunotinción de endotelial CD31 marcador en modelos de xenoinjerto [1, 7]. En otro modelo de xenoinjerto de cáncer de colon examinando el efecto de regorafenib, la perfusión del tumor y vascularidad medido utilizando DCE-CT mostró una buena correlación con la tinción de CD31 en muestras de tumores [8]. La reducción en la perfusión del tumor evaluó a través de DCE-MRI se ha observado después del tratamiento regorafenib en pacientes con cáncer colorrectal en un estudio de fase 1 [14]. De acuerdo con el estudio, se confirmó la evidencia radiológica de la actividad anti-angiogénica de regorafenib en pacientes con cáncer colorrectal. atenuación del tumor en la TC con contraste disminuye en la mayoría de los pacientes (87,5%) después de dos ciclos de tratamiento regorafenib. se observó con mayor frecuencia La reducción de la atenuación del tumor que la reducción del tamaño del tumor (30,0%) lo que sugiere que la actividad anti-angiogénica puede ser un mecanismo dominante de acción de regorafenib en el entorno clínico.
En los estudios de fase 3 de regorafenib en el cáncer colorrectal metastásico, la respuesta fue mejor en general SD 41-45% de los pacientes y sólo unos pocos pacientes (1-4%) mostraron PR [2, 4]. Por lo tanto, el principal beneficio de regorafenib en el cáncer colorrectal puede ser de retraso del crecimiento del tumor en lugar de la reducción del tumor, que se diferencia de las quimioterapias citotóxicas. Teniendo en cuenta el diferente mecanismo de acción de regorafenib, evaluación de la respuesta terapéutica y la decisión esté basada exclusivamente en los cambios de tamaño podría ser subóptima y hay una necesidad de criterios alternativos. Del mismo modo, en las metástasis hepáticas de cáncer colorrectal tratados con bevacizumab, no ha habido informe anterior que demuestra que los cambios morfológicos evaluados por CT incluyendo patrón de atenuación, pueden ser más sensibles que los RECIST 1.1 en la predicción de la respuesta patológica [15]. En los pacientes con GIST tratados con imatinib, criterios de Choi, que miden tanto el tamaño y la densidad de los cambios tumorales, pueden predecir mejor el resultado del tratamiento [16]. Sin embargo, el rendimiento de los criterios de Choi era inferior a 1,1 RECIST para regorafenib en GIST tratados previamente, lo que sugiere que los criterios de respuesta óptimos pueden variar de acuerdo a los ajustes clínicos [17]. Modificado arterial medir la mejora de RECIST tumor viable fue desarrollado para el carcinoma hepatocelular y esto era útil para predecir la eficacia de sorafenib [18, 19]. También se han propuesto criterios alternativos que incorporan el cambio de atenuación del tumor, además de cambio de tamaño para los pacientes con carcinoma de células renales que reciben tratamientos anti-angiogénicos [20, 21].
cavitación del tumor se observa con frecuencia en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas tratados con agentes anti-angiogénicos [12, 13, 22]. Aunque estos estudios tienen limitación de la inclusión de los pacientes tratados con diferentes agentes anti-angiogénicos o acompañando a los regímenes de quimioterapia, el desarrollo de cavitación tumor no se asoció con el resultado del tratamiento [12, 22]. Como cavitación tumor puede ser un indicador de la actividad terapéutica de los agentes anti-angiogénicos, se han propuesto criterios de evaluación de respuesta alternativos que incorporan diámetro de la cavidad [13]. La cavitación de la metástasis de pulmón han sido reportados en ocho de cada diez pacientes entre un pequeño subgrupo de pacientes con cáncer colorrectal tratados con regorafenib en el estudio de fase 3 [23]. En el presente estudio, se observó el desarrollo de la nueva cavidad o aumento de tamaño de la cavidad preexistente de metástasis de pulmón en un tercio de los 53 pacientes con metástasis de pulmón. La ocurrencia frecuente de cambio cavitaria en metástasis de pulmón es otra evidencia circunstancial de la actividad anti-angiogénico potente de la clínica en el cáncer colorrectal regorafenib
.
Si bien se observan con frecuencia los cambios radiológicos que representan la actividad anti-angiogénico, no hemos podido encontrar una correlación entre los cambios radiológicos y el resultado del tratamiento. Puede haber un número de explicaciones especulativas de este hallazgo inesperado. Aunque los cambios radiológicos pueden ser buenos sustitutos farmacodinámicas de la actividad anti-angiogénica, la supresión de quinasas anti-proliferativos puede ser más importante en la determinación del resultado del tratamiento. Biomarcadores de efecto anti-proliferativo de regorafenib deberían estudiarse en futuros estudios. Además, hemos demostrado que el cambio de atenuación tumor tiene modesta correlación con el cambio mSUV después del tratamiento regorafenib. Sin embargo, el mecanismo de disminución mSUV por regorafenib está claro hasta el momento y muchos factores, incluyendo la inhibición de la angiogénesis, los cambios en el transporte y metabolismo de la glucosa tumor, y la disminución de la proliferación tumoral podría estar implicado. No hemos podido examinar la asociación entre mSUV disminución y el resultado del tratamiento como la evaluación de PET-CT se incluyó en la última etapa del estudio y los pacientes con los escáneres tienen duraciones cortas de seguimiento.
El tamaño del tumor decisión de tratamiento basado de acuerdo con el RECIST 1.1 también podría haber contribuido a la falta de asociación entre los cambios radiológicos y el resultado del tratamiento. Como se muestra en este estudio, no existe una correlación entre el cambio del tamaño del tumor y el cambio de atenuación. Por otra parte, la disminución de la atenuación del tumor en el momento de PD de acuerdo con RECIST 1.1 se observó en muchos pacientes. Es posible que estos pacientes han dejado de regorafenib mientras se beneficia de su efecto anti-angiogénico. Los agentes antiangiogénicos con actividades citostáticos incluyendo regorafenib pueden necesitar diferentes estrategias de tratamiento. inhibición de la angiogénesis continua utilizando bevacizumab más allá de la primera progresión ha demostrado mejorar la supervivencia en el cáncer colorrectal metastásico. [24] Si los pacientes que presentan supresión angiogénico persistente en el momento de la progresión de la enfermedad por RECIST podrían beneficiarse de la continuación de regorafenib deben ser estudiados en ensayos clínicos futuros.
en resumen, regorafenib mostró prominente efecto antiangiogénico en cáncer colorrectal representado por disminución de la atenuación del tumor y el cambio de cavidad de metástasis de pulmón. Sin embargo, los efectos anti-angiogénicos no se asociaron con el resultado del tratamiento en el marco del paradigma de tratamiento convencional actual. Es posible que tenga que desarrollar estrategias de evaluación y tratamiento alternativo mediante regorafenib.
Apoyo a la Información
S1 Archivo. . Lesional HU y mSUV
atenuación lesional (HU) y datos mSUV de las 64 lesiones coincidentes de 12 pacientes consecutivos, al inicio y al seguimiento de imágenes se dan
doi:. 10.1371 /journal.pone.0145004. s001 gratis (XLSX)