Extracto
Antecedentes
Dos nuevas dianas mamífero de la rapamicina (mTOR ) inhibidores de everolimus y temsirolimus están aprobados por las agencias reguladoras y se han investigado ampliamente entre los diversos tipos de tumores sólidos, pero el riesgo de eventos adversos fatales (FAE) con estos fármacos no está bien definido.
Se realizaron búsquedas en las bases de datos de la biblioteca PubMed, EMBASE, y Cochrane para los ensayos pertinentes. Los estudios elegibles incluyen prospectivo de fase II y III de los ensayos que evalúan everolimus y temsirolimus en pacientes con tumores malignos y todos los datos sobre FAE estaban disponibles. Se realizaron análisis estadísticos para calcular la incidencia resumen, los RR y los intervalos de confianza del 95% (
IC
s), ya sea mediante el uso de efectos aleatorios o modelos de efectos fijos de acuerdo a la heterogeneidad de los estudios incluidos.
resultados
se incluyeron un total de 3322 pacientes con diversos tumores sólidos avanzados de 12 ensayos. La incidencia global de los inhibidores de mTOR asociados FAE fue del 1,8% (IC del 95%: 1,3-2,5%), y las incidencias de everolimus FAE relacionados fueron comparables a la de temsirolimus (1,7% versus 1,8%). En comparación con los controles, el uso de inhibidores de mTOR se asoció con un mayor riesgo de FAE, con un RR de 3,24 (IC del 95%: 1,21 a 8,67,
p = 0,019
). En el análisis de subgrupos, un aumento no estadísticamente significativo en el riesgo de FAEs se encontró de acuerdo con diferentes inhibidores de mTOR, tipos de tumores o terapia controlada. No se observó evidencia de sesgo de publicación.
Conclusión
Con la evidencia actual, el uso de inhibidores de mTOR parece aumentar el riesgo de FAE en pacientes con tumores sólidos avanzados. Los ensayos más alta calidad aún se necesitan para investigar esta asociación
Visto:. Qi WX, Huang YJ, Yao Y, Shen Z, Min DL (2013) incidencia y el riesgo de mortalidad relacionada con el tratamiento con inhibidores de mTOR everolimus y temsirolimus en pacientes con cáncer: Un meta-análisis. PLoS ONE 8 (6): e65166. doi: 10.1371 /journal.pone.0065166
Editor: Ramón Andrade de Mello, de la Universidad de Oporto, Portugal
Recibido: Enero 15, 2013; Aceptado: 22 de abril de 2013; Publicado: 13 Junio 2013
Derechos de Autor © 2013 Qi et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Estos autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
El objetivo de la rapamicina en mamíferos (mTOR) es quinasa un elemento clave de la transducción de señales intracelular, y responsable de la regulación del crecimiento celular, la supervivencia, la proliferación y la angiogénesis [1], [2], [3], [4]. En muchos tipos de tumores, la vía de mTOR se encontró activa a través de varios mecanismos subyacentes diferentes [5], [6], [7], [8]. Ya que se cree esta vía para conducir en gran medida el comportamiento maligno de varios de estos tumores, mTOR-inhibición se considera un medio atractivo para aplicar como tratamiento anti-tumor [4], [9], [10]. El primer inhibidor de mTOR identificado es rapamicina (sirolimus). Posteriormente, los análogos más potentes de rapamicina (rapalogues), tales como everolimus, temsirolimus y deforolimus, se han desarrollado. Durante las últimas décadas, varios ensayos clínicos que evaluaron los rapalogues en monoterapia o en combinaciones con otros agentes citotóxicos se han realizado en pacientes con muchos tumores malignos, y beneficios de supervivencia se han observado en el cáncer avanzado de células renales, en comparación con los controles [11], [ ,,,0],12]. Sobre la base de estos resultados, la Food and Drug Administration de Estados Unidos (FDA) ha aprobado el everolimus y temsirolimus como el tratamiento para el cáncer avanzado de células renales [13]. Además, los inhibidores de mTOR muestran también en gran medida los efectos antitumorales para el cáncer de mama avanzado, el linfoma de células del manto (LCM) y los tumores neuroendocrinos pancreáticos [14], [15], [16]. Como resultado, se espera que el uso de inhibidores de mTOR para aumentar en un futuro próximo, y por lo tanto se necesita urgentemente una apreciación de los perfiles de toxicidad de los inhibidores de mTOR.
eventos adversos fatales (FAE) se definen como muertes que se son generalmente secundaria a la utilización del agente farmacéutico [17]. Los pacientes con cáncer pueden tener un mayor riesgo debido a la naturaleza progresiva de la enfermedad maligna, así como los perfiles de acontecimientos adversos (AA) de agentes quimioterapéuticos. Como resultado, la determinación de la incidencia y el riesgo de los medicamentos relacionados FAES es importante para la supervisión y la planificación de las estrategias apropiadas para limitar sus efectos de cerca. Recientemente, varios meta-análisis de factor de crecimiento epitelial vascular (VEGF) -targeted agentes han demostrado que el uso de inhibidores de la angiogénesis está asociada con un aumento significativo en el riesgo relativo (RR) de FAEs en comparación con los controles [17], [18 ], [19]. Como inhibidores de mTOR también tienen efectos inhibidores indirectos sobre las vías de VEGF, el uso de estos fármacos puede ser también asociado con un mayor riesgo de FAEs [4], [20], [21]. De hecho, FAE Ocasionalmente se han registrado en los ensayos clínicos con inhibidores de mTOR, aunque no se han establecido los datos importantes y definitivas. Como resultado de ello, llevamos a cabo este meta-análisis de ensayos prospectivos publicados para determinar la incidencia y el riesgo de inhibidores de mTOR FAE usados en pacientes con cáncer.
Métodos
Estrategia de búsqueda
el estudio se llevó a cabo de acuerdo con los Artículos de Información preferidos para las revisiones sistemáticas y meta-análisis comunicado (PRISMA) (véase el cuadro lista de verificación S1) [22], [23]. Se realizaron búsquedas en el Pubmed (datos de 1966 a diciembre de 2012), EMBASE (datos de 1980 a diciembre de 2012), y las bases de datos Cochrane Library (hasta diciembre de 2012) para los ensayos pertinentes. La búsqueda se realizó mediante el uso de la palabra clave "inhibidor de mTOR", "everolimus", "temsirolimus", "RAD001", "CCI-779", "cáncer" "al azar", y se limitó a estudios en humanos y ensayos clínicos prospectivos publicados en Inglés. Resúmenes presentados en la reunión anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) y la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) (de 2001 en 2012) También se realizaron búsquedas de forma manual utilizando las mismas palabras clave para identificar los ensayos clínicos pertinentes; Además, se realizaron búsquedas en el sitio web de registro de ensayos clínicos (http://www.ClinicalTrials.gov) para obtener información sobre los ensayos controlados aleatorios del registradas (ECA); Sin embargo, sólo los ensayos publicados en publicaciones revisadas por pares, en forma de manuscrito completo, se incluyeron. Cada publicación fue revisado y en los casos de publicación duplicada únicamente el informe más completo, reciente y actualizada del ensayo clínico fue incluido en el meta-análisis.
Estudio de la selección
El objetivo de esta estudio fue determinar la incidencia de los inhibidores de mTOR FAE asociados y establecer la asociación entre el tratamiento con inhibidores de mTOR y el riesgo de FAE. Por lo tanto, la Fase I de los ensayos fueron omitidos debido al nivel de dosis múltiple y tamaño de las muestras limitadas. Los ensayos clínicos que cumplieron con los siguientes criterios fueron incluidos en el meta-análisis: (1) prospectivo de fase II y III de los ensayos de los pacientes con cáncer; (2) participantes asignados al tratamiento con inhibidor de mTOR (solo o en combinación); y (3) los datos disponibles con respecto a eventos o incidencia de la FAE y tamaño de la muestra. La calidad de los informes de los ensayos clínicos se evaluó y se calcula utilizando la escala de Jadad de 5 ítems que incluye la asignación al azar, doble ciego, y los retiros como se describe anteriormente [24].
La extracción de datos y criterios de valoración clínicos
extracción de los datos se llevó a cabo de forma independiente por dos investigadores (QWx y SZ), y cualquier discrepancia entre los revisores fue resuelta por consenso. Para cada estudio, se extrajo la siguiente información: nombre del autor, año de publicación, fase de prueba, el número de sujetos inscritos, los brazos de tratamiento, el número de pacientes en los grupos de tratamiento y de control cuando esté disponible, que subyace a la malignidad, la edad media, la duración media del tratamiento, la mediana supervivencia libre de progresión, los resultados adversos de interés (eventos adversos fatales), nombre y dosis de los inhibidores de mTOR y los esquemas de dosificación utilizados. La definición FAE punto final primario fue emergente del tratamiento, no relacionadas con la enfermedad, eventos adversos-fatales. FAE se informaron según terminología común Criterios del Instituto Nacional del Cáncer para Eventos Adversos (CTCAE criterios), versión 2 o 3 [25]. Ambas versiones son similares en la definición de los eventos adversos fatales como el quinto grado, aunque la versión tres exige que se atribuya a los eventos adversos específicos, mientras que la segunda versión no tenía tales requisitos. Se excluyeron los eventos que fueron reportados en relación con la progresión de la enfermedad, pero incluyeron todos los eventos con la atribución no especificado y se incluyeron eventos independientemente de la atribución al tratamiento, siempre que no estaban relacionados con la progresión de la enfermedad.
El análisis estadístico
Para el cálculo de incidencia, el número de pacientes que experimentaron un Faes y el número total de pacientes que están siendo tratados con el fármaco del estudio se extrajeron de los perfiles de seguridad de todos los estudios seleccionados. Para cada estudio, se derivó el intervalo de la proporción y el 95% de confianza (
IC
) de los pacientes con FAE. En los estudios con un grupo de control en el mismo juicio, también se calculó y comparó el riesgo relativo (RR) de FAE. Para un estudio que informó cero eventos en el grupo control, se aplicó la corrección clásica de medio entero para calcular el RR y la varianza [26]. la heterogeneidad entre los estudios se estimó mediante la χ Q estadístico basado-2
[27]. La heterogeneidad se consideró estadísticamente significativa cuando
P
heterogeneidad & lt; 0,05 o
I
2 & gt; 50%. Si había heterogeneidad, los datos se analizaron mediante un modelo de efectos aleatorios. En ausencia de heterogeneidad, se utilizó un modelo de efectos fijos. Una prueba estadística con un
p-valor
inferior a 0,05 fue considerado significativo. También llevamos a cabo los siguientes análisis de subgrupos predefinidos: diferentes inhibidores de mTOR, tipos de tumores y la terapia controlada. La presencia de sesgo de publicación se evaluó mediante el uso de las pruebas de Begg y Egger [28], [29]. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software Stata versión 12.0 (Stata Corporation, College Station, Texas, EE.UU.) y la versión de software abierto Meta-Analyst 04/16/12 (Universidad de Tufts, http://tuftscaes.org/open_meta/URL).
resultados
cantidad y calidad de la evidencia
Nuestro estudio arrojó un total de 89 resúmenes potencialmente relevantes de la literatura. Sesenta y nueve estudios fueron excluidos inicialmente por ser ensayos de fase I, ensayos clínicos retrospectivos, meta-análisis de ensayos controlados aleatorios (ECA), y artículos de revisión. Posteriormente, se excluyeron 8 ensayos por las siguientes razones: 2 ensayos se actualizan los informes de los ensayos anteriores [30], [31]; 6 ensayos no tienen un listado de datos de perfil de seguridad adecuado para la FAE debido al fármaco del estudio. Finalmente, se seleccionaron 12 ensayos clínicos prospectivos, cinco de fase III, y siete ensayos de fase II, para su análisis. La figura 1 describe el proceso de selección en detalle. Estos ensayos representados seis estudios con temsirolimus [11], [32], [33], [34], [35], [36], y seis con everolimus [12], [14], [15], [37] , [38], [39]. Un total de 3322 pacientes estaban disponibles para el meta-análisis, con 1015 pacientes de los ensayos de temsirolimus, y 2307 de los ensayos de everolimus. Cuatro ensayos se realizaron en pacientes con CCR [11], [12], [32], [36], tres en pacientes con cáncer de mama [14], [33], [38], dos en pacientes con tumores neuroendocrinos [15 ], [39], dos en pacientes con CPCP [35], [37] y uno en pacientes con tumores sólidos avanzados [34]. Los 12 ensayos incluidos se publicaron en 2004-2012. La edad promedio de los participantes del estudio estaba en el rango de 55-68 años (algunos estudios sólo informaron la edad media). Tamaño de muestra estaban en el rango de 24 a 724 pacientes, con ocho ensayos incluyendo & gt; 100 pacientes cada uno. Seis ensayos controlados ensayos fueron aleatorios [11], [12], [14], [15], [38], [39], mientras que los otros fueron prospectivos ensayos de fase II. La dosificación de los inhibidores de mTOR varía de forma significativa entre los ensayos incluidos: temsirolimus se utilizó van desde 20 mg a 250 mg iv semanal, y la dosis de everolimus fue de 10 mg o 5 mg por vía oral. al día, respectivamente. La calidad de los 12 ensayos incluidos fue alta: cinco ensayos tuvieron puntuaciones de Jadad de 5, que mencionan el ocultamiento de la asignación claramente en el proceso de asignación al azar, y siempre que el número de pacientes que se retiraron de los ensayos. Cuatro ensayos no mencionaron el cegamiento de la asignación claramente en el proceso de asignación al azar, y no mencionó el ocultamiento de la asignación, por lo tanto tenía puntuaciones de Jadad de 2. Otros tres ensayos sólo se proporciona el número de pacientes que se retiraron de los ensayos, por lo tanto tenía puntuaciones de Jadad de 1. las características de cada ensayo incluido se presentan en la tabla 1.
Análisis agrupado
Resultados
en la incidencia de la FAE, todos los inhibidores de mTOR se incluyeron grupos de tratamiento, lo que representa un total de 2176 pacientes. Mediante el uso de un modelo de efectos fijos (prueba de heterogeneidad:
I
2 = 0%;
p = 0,572
), se determinó la incidencia de la FAE, debido a los inhibidores de mTOR en un 1,8 % (IC del 95%: 1,3-2,5%). se observó en un ensayo de fase III de everolimus en pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos [15]: La incidencia más alta (1,6 a 7,0% 3,4%; IC del 95%). No se observaron FAE en seis ensayos [32], [34], [35], [37], [38], [39]. Cuando se estratificó por cada uno de los inhibidores de mTOR, la incidencia fue del 1,7% (IC del 95%: 1,0-3,0%). Para temsirolimus, 1.8% (1.2 a 2.8%) de everolimus (figura 2) guía empresas
Para investigar la contribución específica de los inhibidores de mTOR para el desarrollo de la FAE y excluye la influencia de los factores de confusión como la propia enfermedad, y otras intervenciones terapéuticas, por lo tanto, se determinó el riesgo relativo (RR) de los inhibidores de mTOR FAE asociados. Se incluyeron un total de 2912 pacientes de seis ensayos para el análisis [11], [12], [14], [15], [38], [39]. El RR combinado de FAE demostró que el uso de inhibidores de mTOR aumentó significativamente el riesgo de desarrollar FAE en pacientes con cáncer con RR de 3,244 (IC del 95%: 1,214 a 8,667,
p = 0,008
, figura 3) usando un fijo -efectos modelo (
I
2 = 0%,
p = 0,912
). Se observaron resultados similares en el análisis de subgrupos basado en inhibidores de mTOR: en cinco ensayos utilizando everolimus como fármaco de estudio (everolimus, n = 1307; placebo /controles, n = 919), los resultados agrupados mostraron que había una tendencia a aumentar el riesgo de FAE con RR de 2,98 (IC del 95%, 0,97 a la 9.12;
P = 0,056
). Sólo un ensayo incluido el uso de temsirolimus como fármaco de estudio (temsirolimus, n = 416; placebo /controles, n = 200) también demostraron un aumento no estadísticamente significativo en el riesgo de FAEs produciendo un RR de CI 4,40 (95%, 0,55 a la 34.98 ;
P = 0,16
). Para determinar si el tipo de tumor tuvo una influencia en el riesgo relativo de FAE con inhibidores de mTOR, se realizó un análisis de subgrupos según el tipo de tumor. Los resultados combinados mostraron que el uso de inhibidores de mTOR tenía una tendencia a aumentar el riesgo de desarrollar FAE en pacientes con cáncer de células renales (RR, 3,01; IC del 95%, 0,67 a 13.47;
P
= 0,15), cáncer de mama (RR, 2,00; IC del 95%, 0,26 a la 15.23;
P
= 0,50), y los tumores neuroendocrinos (RR, 2,00; IC del 95%, 0,20 a la 20.15;
P =
0,56), aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa (tabla 2). Es de destacar que la amplia variación de vez en cuando en la CEI podría indicar que la asociación de diferentes inhibidores de mTOR y tipos de tumores con FAE puede ser diferente, pero no había falta de poder estadístico para demostrar una diferencia significativa. Además, se realizó un análisis de riesgos subgrupo estratificados de acuerdo a la terapia controlada. Los resultados combinados mostraron que el uso de inhibidores de mTOR se asoció con un mayor riesgo significativamente-non de la FAE en comparación con el placebo (RR 4,14; IC del 95%: 0,97 a 17,64) o la terapia sin placebo (RR 3,89; IC del 95%: 0,90 a 16,86). Causas individuales especificados y no especificados de eventos adversos fatales se muestran en la tabla 3. De los 29 eventos adversos fatales en los grupos de tratamiento y 4 eventos adversos fatales en los brazos controlados, el 55,2% y el 75% eran de etiología no especificada, respectivamente . De esos eventos adversos fatales que indique, con las causas más comunes de la FAE fueron neumonía (30,8%) y sepsis (38,5%), respectivamente. Una posible explicación de este hallazgo fue que el uso de inhibidores de mTOR podría causar neumonitis no infecciosa, aunque los mecanismos de neumonitis relacionada mTOR era aún desconocido. De acuerdo con nuestros resultados, un reciente meta-análisis realizado por Iacovelli R. et al [40] encontró que la incidencia de todo- y altos grados de neumonía en pacientes tratados con inhibidores de mTOR fue de 10,4% y 2,4%, respectivamente. Y hubo 31- y 8.8 pliegues mayor riesgo de desarrollar todo-y-altos grados neumonía en comparación con los controles. Además, los inhibidores de mTOR eran potentes inmunosupresores y mostraron fuertes efectos sobre las funciones de las células B, CD80 y expresión de CD86, la proliferación, IgG /IgM y la producción de citocinas de una manera dependiente de la dosis [41], [42]. Como resultado, el uso de inhibidores de mTOR se asoció con un mayor riesgo de infección debido a la inmunosupresión. No se detectó ninguna evidencia de sesgo de publicación de la incidencia o el riesgo relativo de FAE en este estudio por cualquiera de Begg o la prueba de Egger (RR de FAE: el test de Begg
p = 0,31
; prueba de Egger
p
= 0,40).
Discusión
a pesar de que la quimioterapia citotóxica todavía ha sido el pilar para el tratamiento del cáncer, los avances en el conocimiento de la biología del tumor y las vías moleculares implicadas en la proliferación de células de cáncer han dado paso la edad de agentes dirigidos molecularmente para el tratamiento del cáncer [43], [44]. En contraste con agentes citotóxicos tradicionales, estos agentes ofrecen la promesa de una eficacia mejorada y una toxicidad prolife más favorable. Sin embargo, el perfil de efecto secundario común única de estos agentes, incluyendo hipertensión, erupciones, y anormalidades metabólicas También se ha informado en los ensayos clínicos [45], [46], [47], [48], [49], [50]. Los algoritmos de incidencia y de gestión de los efectos secundarios comunes han sido bien definida en las investigaciones anteriores, pero es mucho más difícil de apreciar las poco comunes, sin embargo, graves toxicidades asociadas con estos fármacos
.
El meta-análisis es una poderosa herramienta estadística para estimar la incidencia y el riesgo de que estas toxicidades relacionadas con las drogas graves poco frecuentes y este enfoque ha sido utilizado para demostrar un aumento del riesgo de la mortalidad relacionada con el tratamiento con bevacizumab y VEGFR-ITC en investigaciones anteriores [17], [18], [ ,,,0],19]. A lo mejor de nuestro conocimiento, este es el primer meta-análisis para investigar la incidencia y el riesgo de FAE asociado con los inhibidores de mTOR everolimus y temsirolimus. Nuestra meta-análisis incluyó 3322 pacientes de 12 ensayos demuestra la tasa de incidencia global de FAE es del 1,8% (IC del 95%: 1,3-2,5%), y hay una significativa y tres veces mayor riesgo de muerte con estos agentes. Sin embargo, un aumento en el riesgo de manera significativa-non de inhibidor de mTOR FAE asociado se observa en el análisis de subgrupos de acuerdo con los inhibidores de mTOR, tipos de tumores y la terapia controlada, para lo cual proponemos varias explicaciones posibles: el pequeño número de eventos registrados; falta de notificación de raros (& lt; 5%) eventos adversos; el hecho de que los ensayos clínicos no suelen estar diseñados específicamente para atender eventos tóxicos; y el pequeño número de ensayos controlados aleatorios incluidos
.
Como inhibidores de mTOR encontrar más aplicaciones clínicas y se usan para tratar una población de pacientes más heterogéneas que las que se encuentran en ensayos clínicos, todavía se necesitan esfuerzos para limitar el riesgo de FAEs . Los pacientes que reciben inhibidores de mTOR deben ser monitorizados cuidadosamente por la evidencia de infección, y sobre todo los conocidos factores de riesgo de enfermedad pulmonar o crónicas subyacentes de la infección. Lo que es más, como el uso de inhibidores de mTOR podría causar neumonitis no infecciosa, que se caracteriza por infiltrados inflamatorios no infecciosos, no malignas, y no específicos [40], [51]. Por lo tanto, computarizada de alta resolución tomografía pueden ser realizadas por los pacientes se presentan con tos y /o disnea y /o hipoxia, y /o fiebre cuando se reciben inhibidores de mTOR [51]. Además, las investigaciones anteriores han demostrado que pneumovax es eficaz en la prevención tanto de la gripe (en el 70-80% de las personas) y la infección neumocócica (en el 60-70% de las personas) [52], [53], por lo que podría ser una potencial terapia eficaz para la prevención de los inhibidores de mTOR pneumovax relacionadas en pacientes con cáncer. Sin embargo, hasta ahora, no hay ningún estudio diseñado específicamente para investigar el papel de pneumovax para estos pacientes, y los estudios se centran en sigue siendo necesaria esta cuestión.
Además de las propiedades antitumorales, inhibidores de mTOR, especialmente sirolimus (rapamicina), han sido ampliamente utilizados como un inmunosupresor en trasplante de órganos sólidos para prevenir el rechazo de injerto inmune mediada por [54], [55]. Interesante, neumonitis sirolimus asociada también se ha observado en receptores de trasplante renal y cardíaco [56], [57], [58], y dos muertes en los pacientes que recibieron sirolimus después de los trasplantes de corazón se han reportado [57], [58]. Sin embargo, la incidencia global de los inhibidores de mTOR asociados mortalidad tratamiento es muy bajo, y el uso de sirolimus en los receptores de trasplante es seguro y tolerable [59].
Este meta-análisis tiene algunas limitaciones. En primer lugar, determinar si FAE son atribuibles a los inhibidores de mTOR es particularmente difícil en nuestro estudio. A pesar de las recomendaciones en la versión CTCAE tres (y más allá), la atribución de los eventos fatales a toxicidad especial era escaso en la mayoría de los estudios. Algunos estudios no diferencian claramente de los eventos fatales no relacionados con enfermedades relacionadas con la enfermedad. La falta de coherencia de los informes probablemente, en parte, refleja las dificultades de la vida real de la asignación de la causalidad de la muerte del paciente, cuando se desconoce la causa exacta de la muerte, o la causa de la muerte se puede asociar fácilmente, ya sea con la enfermedad en estudio o el tratamiento siendo explorado (por ejemplo, eventos tromboembólicos). Sin embargo, en el presente análisis, se utilizaron reglas idénticas para abstraer eventos en ambos los inhibidores de mTOR y el control de armas (tratamiento emergente eventos adversos fatales no atribuidos específicamente a la progresión de la enfermedad), que debería haber impactado sobre o sub-reporte de eventos en los inhibidores de mTOR y brazos de control por igual. En segundo lugar, la capacidad de este estudio para detectar variantes de la tasa de FAE sobre la base de fármaco o malignidad específica era limitada debido a la baja potencia estadística. Dado que el mecanismo conservado de acción y toxicidades conocidas entre los dos fármacos del estudio son similares, es improbable que surjan diferencias significativas en la FAE entre ellos si más estudios disponibles para el análisis. Dado que los estudios más alta calidad de los inhibidores de mTOR en diferentes tumores malignos y entornos clínicos estén disponibles, los análisis adicionales podrían ser preformados para confirmar las tendencias observadas aquí. En tercer lugar, el proceso por el cual los investigadores atribuyen la causalidad FAE es una práctica variable, ya FAE no eran el punto final primario de cualquiera de los estudios incluidos. Además, se usa una corrección de continuidad de 0,5 sujetos con un evento, que puede haber sobreestimado ligeramente la tasa de eventos real de los ensayos individuales. En cuarto lugar, aunque FAE se recogen de forma prospectiva para cada estudio individual, este análisis es retrospectivo, y no son potencialmente importantes diferencias entre los estudios, incluyendo tipos diferentes de tumores, la dosis y pauta de administración de los inhibidores de mTOR, períodos de estudio de la conducta y de los investigadores del estudio. Todos estos aumentaría la heterogeneidad clínica entre los ensayos incluidos, que también hizo que la interpretación de un meta-análisis más problemático. Además, nuestro estudio incluye una población mixta de pacientes tratados con terapia combinada a base de inhibidores de mTOR o inhibidores de mTOR solo, y los pacientes recibieron tratamiento con placebo no placebo o también se incluyeron en nuestro estudio. Por lo tanto, el diseño del tratamiento no es el mismo en todos los brazos, y podría ser otra fuente de heterogeneidad. Por último, no es un análisis de datos de pacientes individuales, y meta-análisis basados en datos publicados tienden a sobrestimar los efectos del tratamiento en comparación con el análisis de datos de pacientes individuales. Además, se opone a un análisis más completo, como ajustar por factores basales y otras diferencias que existían entre los ensayos de los que se combinaron los datos
En resumen., Nuestro estudio demuestra que el uso de inhibidores de mTOR parece aumentar el riesgo de FAE en pacientes con tumores sólidos avanzados, pero hay que tener cuidado al interpretar estos resultados debido a las limitaciones de nuestro estudio. Además, ya que esta clase de fármacos ganancias de mayor uso clínico, los médicos deben ser conscientes de los riesgos de la FAE con la administración de inhibidores de mTOR en el cáncer sólido, y de cerca se recomienda la monitorización durante la terapia.
Apoyo a la Información
Tabla S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0065166.s001 gratis (DOC)