Extracto
Antecedentes
Aflibercept es una proteína de fusión recombinante humana con efectos antiangiogénicos que funciona como un señuelo receptor para unirse vascular del factor de crecimiento endotelial A. la proteinuria es uno de sus principales efectos adversos con una variación sustancial en la tasa de incidencia y el riesgo general de la proteinuria no se ha estudiado de forma sistemática. Se realizó un meta-análisis de ensayos clínicos publicados para cuantificar la incidencia y el riesgo relativo de la proteinuria en pacientes con cáncer tratados con aflibercept.
Métodos
Las bases de datos electrónicas Se realizaron búsquedas, incluyendo PubMed, Embase, bases de datos Cochrane, y la ASCO (American Society of Clinical Oncology) resúmenes. Los estudios elegibles eran de fase II y III de ensayos clínicos prospectivos de pacientes con cáncer tratados con aflibercept con información de toxicidad en la proteinuria. En general las tasas de incidencia, el riesgo relativo (RR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) se calcularon utilizando modelos de efectos fijos o aleatorios en función de la heterogeneidad de los estudios incluidos.
Resultados
Un total de 4.596 pacientes con una variedad de tumores sólidos de 16 ensayos clínicos prospectivos fueron incluidos para el metanálisis. La incidencia global de todos los proteinuria de grado y de alto grado en pacientes con cáncer eran el 33,9% (IC del 95%: 27,3-42,1%) y 7,9% (IC del 95%: 6.1 a 10.2%). Los riesgos relativos de la proteinuria de aflibercept en comparación con el control se incrementaron para todos los grados de (RR = 1,41 IC del 95%: 1,13 a 1,77) y de alto grado (RR = 6,18; IC del 95%: 3,78 a 10,12) proteinuria. El riesgo de desarrollar todos los grados de proteinuria y de alta calidad con aflibercept fue sustancialmente más alta que la de bevacizumab (todos los grados de: RR 1,85; IC del 95%: 1,63 a 2,11; de alto grado: RR 2,37; IC del 95%: 1.84- 3,05).
Conclusiones
Aflibercept se asocia con un mayor riesgo de desarrollar proteinuria. Se recomienda encarecidamente el seguimiento y el tratamiento adecuado para prevenir el daño renal potencial. Todavía se necesitan más estudios para investigar la reducción del riesgo y la posible utilización de aflibercept en pacientes con cáncer
Visto:. Peng L, Q Zhao Ye X, Y Zhou, Hu D, Zheng S (2014) incidencia y el riesgo de la proteinuria con Aflibercept en pacientes con cáncer: Un meta-análisis. PLoS ONE 9 (11): e111839. doi: 10.1371 /journal.pone.0111839
Editor: Benedetta Bussolati, Centro de Biotecnología Molecular, Italia |
Recibido: 11 Abril, 2014; Aceptado: 1 de octubre de 2014; Publicado: 3 Noviembre 2014
Derechos de Autor © 2014 Peng et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La autores confirman que todos los datos que se basan los resultados son totalmente disponible sin restricciones. Todos los datos relevantes se encuentran dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Este estudio fue apoyado por una beca de la Fundación de Ciencias Naturales de la provincia de Zhejiang, China (Grant número: LQ13H160010) y una beca de investigación clínica de Zhejiang Medical Association (Grant número: 2012ZYC-A12). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
la angiogénesis es la formación de nuevos vasos sanguíneos, que es un proceso importante en el crecimiento de tumores malignos. El regulador predominante de la angiogénesis del tumor es el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) [1]. La expresión continua de VEGF por el tumor hace que sea un objetivo racional para la terapia del cáncer. La inhibición directa de VEGF por el anticuerpo anti-VEGF, VEGF Trap, y los inhibidores de la tirosina quinasa de VEGF han demostrado eficacia en el tratamiento de diversos tumores sólidos.
Aflibercept (Ziv-aflibercept), también conocido como VEGF Trap, es una fusión recombinante proteína compuesta por el dominio extracelular de VEGFR-1 y VEGFR-2 fusionado con la región Fc de la IgG1 humana. Es un antagonista circulante que se une a VEGF-A, VEGF-B y PIGF (factor de crecimiento placentario), impidiendo posteriormente su interacción con VEGFR-1 y VEGFR-2, que es un bloqueador de VEGF más potente que bevacizumab [2]. Actualmente está aprobado como tratamiento de segunda línea para pacientes con cáncer colorrectal metastásico.
A pesar de aflibercept parece ser bien tolerado, al igual que con otros inhibidores anti-angiogénico, aflibercept puede causar algunos efectos adversos. proteinuria asintomática es frecuente en los pacientes tratados con inhibidores anti-VEGF. El reconocimiento y la gestión de la proteinuria en pacientes con cáncer tratados con aflibercept es un problema importante, ya que la proteinuria pueden estar relacionados con el daño renal. Los factores de riesgo no se conocen bien. Debido al número limitado de pacientes en cada ensayo, el riesgo general de la proteinuria con aflibercept no está claro. Por lo tanto, se realizó un meta-análisis de ensayos clínicos prospectivos para determinar la incidencia y el riesgo relativo de la proteinuria en pacientes con cáncer tratados con aflibercept.
Materiales y Métodos
Estrategia de Búsqueda y Selección de estudios
las bases de datos electrónicas se realizaron búsquedas de estudios para incluir en el metanálisis, incluyendo PubMed, Embase, Cochrane y bases de datos. Resúmenes presentados en la reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) También se realizaron búsquedas de forma manual. Se aplicó el límite superior de la fecha del mes de marzo de 2014, sin fecha límite inferior. Búsquedas incluyen los términos: ( "aflibercept", O "VEGF-trampa", O "AVE0005") Y ( "cáncer", O "carcinoma", O "sarcoma"), Y ( "ensayo clínico", O "controlados aleatorios juicio"). Las referencias citadas por los estudios incluidos también se utilizaron para completar la búsqueda.
Aflibercept había sido aprobado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal tratados previamente con una dosis recomendada de 4 mg /kg cada 2 semanas (C2S) . Se incluyeron los ensayos que utilizaron aflibercept en la dosificación aprobado. Los ensayos clínicos utilizando aflibercept en dosis de 6 mg /kg cada 3 semanas (Q3W) también se incluyeron para evaluar el posible aumento de la incidencia de proteinuria con estos tratamientos
criterios elegibles para su inclusión en este meta-análisis son los siguientes:. ( 1) prospectivo de fase II y III ensayos clínicos en pacientes con cáncer; (2) los participantes asignados al tratamiento con un solo agente de aflibercept a 4 mg /kg C2S o 6 mg /kg Q3W; (3) el idioma se restringió en Inglés; (4) los datos disponibles con respecto a eventos o incidencia de proteinuria, y (5) si se recuperaron varias publicaciones del mismo ensayo, que fue incluido solamente en la publicación más reciente (y los más informativos). Se excluyeron los estudios de fase I a causa de la diferente dosis del fármaco y el número relativamente pequeño de pacientes en estos ensayos. Los resúmenes de todos los artículos candidatos fueron leídos por dos lectores independientes (LP) e YZ. Los artículos que no podían ser clasificados por su título y el resumen solo se recuperaron para la revisión de texto completo. Los desacuerdos se resolvieron por consenso entre los dos lectores. Para determinar la cuestión de múltiples publicaciones de los mismos conjuntos de datos, hemos comprobado todos los nombres de los autores, información de ensayos clínicos, y el período de tiempo de reclutamiento de pacientes de los artículos.
Selección de estudios
Dos investigadores evaluaron de forma independiente la elegibilidad de los artículos y resúmenes identificados mediante la búsqueda, y las discrepancias se resolvieron por consenso. La proteinuria se extrajo del perfil de seguridad y la toxicidad en el estudio primario. Estos puntos finales clínicos fueron registrados de acuerdo con las versiones 3.0 de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc_archive.html). La versión 3.0 CTC describe la clasificación de la proteinuria como sigue: grado 1, 1+ o 0,15 a 1,0 g /24 horas; grado 2, 2+ a 3+ o & gt; 1,0-3,5 g /24 horas; grado 3, 4 + o & gt; 3,5 g /24 horas; y el grado 4, el síndrome nefrótico. Se incluyeron todas las incidencias de la proteinuria de grado 1 o superior en nuestro análisis.
Evaluación del riesgo de sesgo
Dos autores (LP y YZ) evaluaron de forma independiente el riesgo de sesgo en el 5 incluyeron ensayos Los ensayos controlados mediante RevMan 5.3. Se llegó a acuerdos mediante discusión entre los dos autores de la revisión si había desacuerdos sobre temas específicos en los estudios.
Análisis de Datos
La información se recupera de los estudios primarios, utilizando un formulario de recogida de datos, incluyendo los siguientes elementos: año de publicación, el primer autor, neoplasias subyacentes, el número de pacientes, brazo de tratamiento. Si los datos de cualquiera de las categorías anteriores no se informaron en el estudio, los artículos fueron tratados como "NR (no se informa)". Los datos sobre el número de pacientes con todo grado y de alto grado (grado 3 y grado 4) de la proteinuria y el número de pacientes que reciben un solo agente de aflibercept se extrajeron del perfil de toxicidad. Para cada estudio, se derivó el intervalo de confianza del 95% y la proporción (IC) de los pacientes con proteinuria. En los estudios con un brazo de control en el mismo juicio, también se calculó y comparó el riesgo relativo (RR) de la proteinuria. Para un estudio que informó cero eventos en el grupo control, se aplicó la corrección clásica de medio entero para calcular el RR y la varianza [3]. Los autores de los estudios primarios no fueron contactados para obtener información adicional o no declarada. la heterogeneidad entre los estudios se estimó mediante el
a base de 2
Q
estadística χ [4]. La heterogeneidad se consideró estadísticamente significativa cuando
P Hotel & lt; 0,05 o
I
2 & gt; 50%. Si había heterogeneidad, los datos se analizaron mediante un modelo de efectos aleatorios. En ausencia de heterogeneidad, se utilizó un modelo de efectos fijos. Para el cálculo de la incidencia combinada, se utilizó un método estadístico de la varianza inversa. Una prueba estadística con un
valor de p
menos de 0,05 fue considerado significativo. Para evaluar la estabilidad de los resultados, el análisis de sensibilidad se llevó a cabo por omisión secuencial de los estudios individuales. Para probar la variación en las estimaciones de incidencia por otros factores, se realizó un análisis de meta-regresión. La presencia de sesgo de publicación se evaluó mediante el uso de las pruebas de Begg y Egger de [5], [6]. Todos los cálculos se realizaron con la versión STATA 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX) y Review Manager 5.3 (RevMan versión 5.3; Copenhague: El Centro Cochrane Nórdico, The Cochrane Collaboration).
Resultados
Selección y características de los estudios
Nuestra búsqueda produjo un total de 256 artículos en aflibercept de la literatura. Después de revisar cada publicación, 15 estudios originales de la publicación completa cumplieron los criterios de inclusión. A partir de los resúmenes publicados en la Sociedad Americana de Oncología Clínica (reuniones de ASCO), también se identificaron 1 resúmenes relacionados con aflibercept. En total, 16 estudios primarios cumplieron los criterios de inclusión en la sección de estrategia de búsqueda y selección de los estudios, que comprende 4596 pacientes para el análisis final (Figura 1). Se informó que las principales características basales de los 16 estudios elegibles en la Tabla 1, que abarca 5 ensayos controlados aleatorios (ECA) y 11 en fase II de ensayos clínicos. neoplasias subyacentes incluyendo cáncer de ovario (3 ensayos) [7] - [9], cáncer colorrectal metastásico (2 ensayos) [10], [11], el cáncer no microcítico de pulmón de células (2 ensayos) [12], [13], el cáncer de próstata (un ensayo) [14], el cáncer de páncreas (un ensayo) [15], el cáncer de mama (un ensayo) [16], el sarcoma (un ensayo) [17], cáncer de endometrio (un ensayo) [18], el melanoma (una ensayo) [19], el glioma (un ensayo) [20], carcinoma de tiroides (un ensayo) [21], y el cáncer urotelial (un ensayo) [22]. El tamaño de la muestra de los estudios incluidos varió de 21 a 611 pacientes (mediana del tamaño de la muestra, 85 pacientes). Los estudios se publicaron entre 2010 y 2014. Para el cálculo del RR, se combinaron 5 ECA. El riesgo de sesgo de los 5 ensayos controlados aleatorios se evaluó mediante RevMan y se muestra en la Figura 2. Se realizó este meta-análisis de acuerdo con las directrices de los Artículos de Información de Preferencia para la revisión sistemática y meta-análisis (PRISMA) comunicado [23] .
(A) Riesgo de sesgo resumen. (B) Riesgo de sesgo gráfico. Revisión de los fallos autores sobre el riesgo de sesgo en cada artículo presentado como porcentajes en los estudios primarios.
Incidencia de todos los grados de proteinuria
Los resultados del meta -análisis se muestra en la Figura 3. en general, se incluyeron un total de 4596 pacientes de 16 ensayos para este análisis. La incidencia de todos los grados de proteinuria varió de 6.8 a un 81%; la incidencia más baja se observó en un estudio de un solo brazo de fase II en pacientes con cáncer de endometrio [18], y se observó la incidencia más alta en los pacientes con cáncer de ovario [9]. Nuestra meta-análisis reveló una heterogeneidad significativa entre los estudios incluidos (
I
2 = 98,8%,
P
= 0,00), y la incidencia de resumen calculado de todos los grados de la proteinuria en pacientes recibir aflibercept fue del 33,9% (IC del 95%: 27,3-42,1%) mediante un modelo de efectos aleatorios (Figura 3A). Hemos tratado de cuantificar la magnitud de las posibles diferencias en la incidencia de estos factores mediante la realización de una de efectos aleatorios meta-regresión, y se encontró que no parecían aquellos factores que afectan la incidencia global (todo el
P Hotel & gt; 0,2) .
Cada estudio se demostró por el nombre del autor principal y año de publicación. La incidencia resumen también se muestra en la figura. Las parcelas están dispuestas de la siguiente manera: (A) La incidencia de todos los grados de proteinuria; (B) Incidencia de la proteinuria de alto grado.
Incidencia de Alto grado de proteinuria
proteinuria de alto grado se asocia con una morbilidad significativa, y podría resultar en insuficiencia renal y la mortalidad. Trece ensayos informaron la incidencia de proteinuria de datos de alto grado de 0 a 14,6%. Se observó la incidencia más alta en un ensayo de fase II realizado por Tarhini
et al
en pacientes con melanoma [19], y se observó la incidencia más baja en pacientes con cáncer de ovario [9]. La incidencia calculada Resumen de la proteinuria de alto grado entre los pacientes que recibieron aflibercept fue del 7,9% (IC del 95%: 6.1 a 10.2%) mediante un modelo de efectos aleatorios (
I
2 = 82,4%,
P
= 0,00) (Figura 3B).
Riesgo relativo de la proteinuria
con el fin de investigar la contribución específica de aflibercept al desarrollo de proteinuria y excluir otras intervenciones terapéuticas, nos a continuación, se determina el riesgo relativo (RR) de la proteinuria Aflibercept inducida en comparación con el grupo de control. El RR combinado mostró que el tratamiento con aflibercept aumenta el riesgo de desarrollar todos los grados de la proteinuria en pacientes con cáncer con un RR de 1,41 (IC del 95%: 1,13 a 1,77,
P = 0,002
, Figura 4A), utilizando un modelo de efectos aleatorios modelo (
I
2 = 80,4%,
P
= 0.00). La incidencia de proteinuria de alto grado, fue significativamente superior en los pacientes con cáncer que reciben aflibercept en comparación con el control (RR = 6,18; IC del 95%: 3,78 a 10,12,
P
= 0,00, Figura 4B) mediante un modelo de efectos fijos (
I
2 = 0,00%,
P
= 0,88).
Cada estudio se demostró por el nombre del autor principal y año de publicación. Las parcelas están dispuestas de la siguiente manera: (A) El riesgo relativo de la proteinuria toda grado Aflibercept asociada versus control; (B) El riesgo relativo de la proteinuria de alto grado Aflibercept asociada versus control.
También hicimos un análisis de sensibilidad para examinar la estabilidad y la fiabilidad de los resultados agrupados por omisión secuencial de los estudios individuales. Los resultados indicaron que la estimación de la significación de las incidencias y los RR agrupados no se vio significativamente influenciada por la omisión de un solo estudio.
Diferencia de proteinuria de incidencia entre bevacizumab y Aflibercept
Además de aflibercept, otros anti medicamentos de la angiogénesis, tales como bevacizumab, sorafenib, axitinib, cediranib, y pazopanib se han asociado con el desarrollo de proteinuria (Tabla 2). Exploramos la diferencia de incidencia de la proteinuria obtenida por aflibercept en comparación con bevacizumab. Los resultados mostraron que el riesgo de desarrollar todos los grados de proteinuria y de alta calidad con aflibercept fue sustancialmente más alta que la de bevacizumab (todos los grados de: RR 1,85; IC del 95%: 1,63 a 2,11; de alto grado: RR 2,37, 95% IC:. 1,84-3,05) guía empresas
publicación Bias
gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se llevaron a cabo para evaluar el sesgo de publicación de los estudios elegibles. Diez y trece estudios de investigación de todos los grados de proteinuria y de calidad inducidos por aflibercept produjeron calificación de la prueba de Egger una de
P
= 0,18 y
P
= 0,45, respectivamente, lo que indica la ausencia de sesgo de publicación en los estudios (Figura 5) guía
las parcelas están dispuestas de la siguiente manera:. (a) Incidencia de todos los grados de proteinuria en pacientes con cáncer tratados con aflibercept; (B) Incidencia de la proteinuria de alto grado en pacientes con cáncer tratados con aflibercept.
Discusión
La angiogénesis, la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos existentes, es un proceso crucial en el tejido desarrollo y crecimiento. angiogénesis patológica es un componente clave del crecimiento del cáncer y un proceso necesario para la metástasis tumoral. Entre los factores proangiogénicos, VEGF es el más potente y ampliamente estudiado. la unión a receptores de VEGF (VEGFR1, VEGFR2) VEGF inicia señalización angiogénesis proceso, incluyendo aumento de la permeabilidad vascular y la proliferación de las células endoteliales [24]. fármacos antiangiogénicos se postula para bloquear la formación de nuevos vasos sanguíneos y conducir a la regresión capilar [25]. la inhibición de VEGF es una estrategia anticáncer validado, y varios agentes han sido diseñados para apuntar a VEGF y la angiogénesis vías.
Aflibercept (VEGF Trap, Ziv-aflibercept, o AVE005) es una proteína recombinante que consiste en el dominio 2 de VEGFR- 1 fusionados al dominio 3 de VEGFR-2, unido a la región bisagra del dominio Fc de IgG1. En contraste con bevacizumab, aflibercept no sólo se dirige a VEGF-A, pero también VEGF-B y PIGF, formando un bloqueo farmacológico de la vía VEGF. Aflibercept tiene una mayor afinidad de unión a VEGF A que bevacizumab [2]. Está aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos para su uso en combinación con el régimen FOLFIRI como tratamiento de segunda línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico que han progresado después de la quimioterapia basada en oxaliplatino de primera línea. Su aplicación en otros tipos de cáncer también está experimentando extensa evaluación clínica.
La proteinuria es uno de los principales efectos secundarios de este fármaco, e informó de incidencias varían sustancialmente entre los estudios clínicos. El mecanismo subyacente no se entiende completamente. VEGF juega un papel importante en la regulación de la permeabilidad vascular glomerular. El tratamiento de ratones con una sola dosis de agente anti-VEGF dio lugar a proteinuria [26]. Investigación sugiere que la inhibición de las interacciones dependiente de VEGF entre podocitos y células endoteliales glomerulares interrumpe la barrera de filtración, que a su vez resulta en proteinuria dependientes de la dosis [27]. Otra explicación de la proteinuria causada por aflibercept es que la inhibición de la vía de señalización VEGF induce abajo-expresión de la nefrina, a veces resultando en el síndrome nefrítico o glomerular microangiopatía trombótica [28].
El objetivo de este estudio es obtener una mejor comprensión de la incidencia global y el riesgo relativo de la proteinuria en pacientes con cáncer que reciben aflibercept. La presente meta-análisis ha combinado 16 publicaciones, incluyendo 5 ensayos controlados aleatorios y los 11 ensayos de fase II. Nuestros resultados del metanálisis demuestran que aflibercept se asocia con un mayor riesgo de desarrollar proteinuria. La incidencia global de todos los de grado y de alto grado de proteinuria fue del 33,9% (IC del 95%: 27,3-42,1%) y 7,9% (IC del 95%: 06.01 a 10.02%), respectivamente. Los riesgos relativos de la proteinuria de aflibercept en comparación con el control se incrementaron para todos los grados de (RR = 1,41 IC del 95%: 1,13 a 1,77) y de alto grado ((RR = 6,18; IC del 95%: 3,78 a 10,12) proteinuria. los datos fueron insuficientes para analizar las diferencias de diversos tumores malignos subyacentes.
también explora la diferencia en la incidencia de proteinuria asociada con aflibercept en comparación con bevacizumab. los resultados muestran que el riesgo de desarrollar proteinuria con aflibercept es sustancialmente mayor que la de bevacizumab. aflibercept y bevacizumab tienen diferentes sitio de bloqueo de la vía angiogénica. es posible que el bloqueo de VEGFR en lugar de VEGF daría lugar a diferentes efectos aguas abajo y toxicidades. Puesto que no había ensayos clínicos que compararon directamente aflibercept y bevacizumab, la los resultados deben ser explicados con precaución. a medida que el desarrollo de aflibercept continúa, este agente llegará a comparación cabeza a cabeza con bevacizumab y VEGFR ITC (sunitinib, sorafenib, pazopanib, cediranib, axitinib, y así sucesivamente).
Nuestra meta-análisis demuestra que la proteinuria asociada con aflibercept es principalmente de grado 1 y 2. el fabricante del medicamento recomienda el monitoreo de la proteinuria de orina con tira reactiva (o análisis de orina) y la determinación de la proteína urinaria ración-a-creatinina (UPCR) antes de cada dosis de aflibercept [29]. Antes de la administración de aflibercept, los pacientes deben ser examinados para la proteinuria. Para los pacientes con un UPCR mayor que 1, se recomienda un análisis de orina de 24 horas. Para los pacientes con proteinuria de alto grado, aflibercept se debe suspender y sólo se administra cuando el nivel de proteína cae por debajo de grado 2 proteinuria, con la terapia se reanuda a una dosis reducida de 2 mg /kg C2S. No existe una correlación entre el grado de proteinuria y la gravedad del daño renal, ya que la mitad de los pacientes con hallazgo de biopsia de la microangiopatía trombótica puede tener sólo a ++ + proteinuria en la evaluación de la varilla de medición [30].
Nuestra meta -análisis tiene varias limitaciones. Una limitación de nuestro meta-análisis es que estos estudios se llevan a cabo en diversas instituciones por diferentes investigadores y pueden tener sesgo potencial en informar de los tipos de eventos adversos. En segundo lugar, nuestro meta-análisis se basó en datos de ensayos que han publicado resultados en la literatura, pero no los datos de pacientes individuales [31]. En tercer lugar, hubo heterogeneidad entre los estudios primarios. Es posiblemente debido a un diseño diferente del ensayo clínico y los modos de tratamiento usado en cada estudio. Además, nuestro meta-análisis se opone a un análisis más completo, como ajustar por factores basales y otras diferencias que existían entre los ensayos de los que se combinaron los datos.
En resumen, nuestro meta-análisis es el primer estudio para estimar sistemáticamente la incidencia y riesgo relativo de proteinuria asociados con aflibercept en pacientes con cáncer. El análisis actual sugiere que el uso de aflibercept aumenta el riesgo de todos los de grado y de alto grado de proteinuria. Los riesgos relativos de la proteinuria de aflibercept en comparación con el control se incrementaron para todos los de grado y de alto grado de proteinuria. Estos resultados podrían proporcionar información importante para los médicos que utilizan aflibercept para tratar a pacientes con tumores sólidos.
Apoyo a la Información
Lista de verificación S1. .
PRISMA lista
doi: 10.1371 /journal.pone.0111839.s001 gratis (DOC)
Reconocimientos
Estamos en deuda con los autores de los estudios primarios.