Extracto
Antecedentes
Los inhibidores de la histona deacetilasa (HDACIs) son prometedores medicamentos contra el cáncer; Sin embargo, los mecanismos moleculares que conducen a la muerte celular inducida por HDACi no han sido bien entendido y hay un mecanismo claro de la resistencia se ha elucidado para explicar la eficacia limitada de HDACIs en los ensayos clínicos.
métodos y las conclusiones
a continuación, se muestra que los niveles de proteína de kinasa de control 1 (Chk1), que tiene un papel importante en G
2 células regulación del ciclo puesto de control, se redujo notablemente en la proteína y los niveles de transcripción en células de cáncer de pulmón tratados con pan-y HDACIs selectiva LBH589, scriptaid, ácido valproico, apicidin, y MS-275. En HDACi células función Chk1 se ven mermadas como se determina por una disminución de la fosforilación inhibitoria de Cdc25C y su aguas abajo cdc2 objetivo y una mayor expresión de cdc25A y la histona H3 fosforilada, un marcador de la entrada mitótica tratada. En experimentos de tiempo, Chk1 regulación a la baja se produjo después del tratamiento HDACi, precediendo a la apoptosis. La expresión ectópica de Chk1 venció la muerte celular inducida por HDACi, y las células Pretratamiento con la purvalanol inhibidor de cdc2 A la entrada en mitosis bloqueado y previno la muerte celular por HDACIs. Por último, la inhibición farmacológica de Chk1 mostró un fuerte efecto sinérgico con LBH589 en células de cáncer de pulmón.
Conclusiones
Estos resultados definen un camino a través del cual la inhibición de Chk1 puede mediar HDACi inducida por la entrada en mitosis y la muerte celular y sugieren que Chk1 podría ser un marcador farmacodinámico pronto para evaluar la eficacia HDACi en muestras clínicas
Visto:. Brazelle W, Kreahling JM, J Gemmer, Ma Y, berro WD, Haura E, et al. (2010) Los inhibidores de histona deacetilasa regular a la baja quinasa de control 1 Expresión de inducir la muerte celular en células no pequeñas células del cáncer de pulmón. PLoS ONE 5 (12): e14335. doi: 10.1371 /journal.pone.0014335
Editor: Rory Edward Morty, Universidad de Giessen Centro de pulmón, Alemania