Extracto
síntomas adversos más comunes de cáncer y la quimioterapia son una carga importante para la salud; El principal de ellos es el dolor, con opioides, incluyendo fentanilo transdérmico la base del tratamiento. la activación inmune innata ha sido implicado en general en el dolor, analgesia opioide, disfunción cognitiva, y los síntomas de tipo enfermedad reportado por pacientes con cáncer. El objetivo fue determinar si los polimorfismos genéticos en las vías de activación neuroimmune alteran las relaciones de concentración-respuesta de fentanilo en suero para el control del dolor, la disfunción cognitiva, y otros síntomas adversos, en los pacientes con dolor por cáncer. pacientes con dolor por cáncer (468) que reciben fentanilo transdérmico se genotipo de 31 polimorfismos de nucleótido único en 19 genes:
CASP1
,
BDNF
,
CRP
,
LY96
,
IL6
,
IL1B
,
TGFB1
,
TNF
,
IL10
,
IL2
,
TLR2
,
TLR4
,
MYD88
,
IL6R
,
OPRM1
,
ARRB2
,
COMT
,
STAT6
y
ABCB1
. por etapas de regresión lineal generalizado Lasso y hacia atrás se utiliza para identificar predictores no genéticos y genéticos, respectivamente, del control del dolor (media Breve Inventario de Dolor & lt; 4), disfunción cognitiva (Mini Examen del Estado Mental ≤ 23), la respuesta de la enfermedad y el opioide adverso queja evento. concentraciones séricas de fentanilo no predecir la variabilidad entre pacientes en estos resultados, ni los factores genéticos predicen el control del dolor, la enfermedad o la respuesta opioide queja evento adverso. Los portadores del
MYD88
variante rs6853 fueron la mitad de probabilidades de padecer disfunción cognitiva (11/111) de los pacientes de tipo salvaje (69/325), con un riesgo relativo de 0,45 IC (95% 0.27 a 0,76 ) en la contabilización de los principales predictores no genéticos (edad, Karnofsky puntuación funcional). Esto apoya la implicación de la señalización inmune innato en la disfunción cognitiva, e identifica las vías de señalización MyD88 como un foco potencial para predecir y reducir la carga de la disfunción cognitiva en pacientes con dolor por cáncer
Visto:. Barratt DT, Klepstad P, Dale O, S Kaasa, Somogyi AA (2015) de señalización inmune innata Genética del dolor, la disfunción cognitiva y síntomas de la enfermedad en el dolor por cáncer pacientes tratados con fentanilo transdérmico. PLoS ONE 10 (9): e0137179. doi: 10.1371 /journal.pone.0137179
Editor: Chang-Qing Gao, Universidad Central del Sur, China
Recibido: 19 Junio, 2015; Aceptado: August 14, 2015; Publicado: 2 Septiembre 2015
Derechos de Autor © 2015 Barratt y col. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Debido a la identificación de la información del paciente, los datos están disponibles a petición de la Red de Investigación Europea de Cuidados paliativos que es responsable para el Estudio Europeo de opiáceos Farmacogenética coordinada a través del hospital de la Universidad de St. Olav's, Universidad de Trondheim, Noruega (contacto:
[email protected]).
Financiación: el Consejo de Investigación de Noruega y 6 marco de la Unión Europea (Contrato Nº 037777; http://www.forskningsradet.no/en/Home_page/1177315753906; PK OD SK) y el Nacional de Salud y Medicina Consejo de Investigación de Australia (Proyecto subvención 1.011.521; https://www.nhmrc.gov.au/; AAS) con el apoyo financiero del estudio EPOS
Conflicto de intereses: los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Los síntomas comunes del cáncer y su tratamiento son en sí mismas una importante carga para la salud; El principal de ellos es el dolor [1]. Los opioides son la base del tratamiento del dolor por cáncer, pero muchos pacientes con cáncer experimentan alivio del dolor inadecuado y /o efectos adversos opioides que reducen su calidad de vida [2,3].
Fentanilo
transdérmico es un fuerte analgésico opioide dirigido a pacientes con requisitos estables de opioides [4]. Se prescribe comúnmente para el tratamiento del dolor moderado a intenso del cáncer [3], pero tiene limitaciones similares a la morfina oral con respecto a insuficiente control del dolor y efectos adversos [5]. La experiencia clínica muestra que la individualización es la clave para un tratamiento exitoso de opioides. Esto se debe al 'índice terapéutico estrecho, así como la gran variabilidad interindividual en su farmacocinética (PK) y la farmacodinámica (PD), y los pacientes' opioides sensibilidad al dolor, fenotipo, la percepción y aceptación. La genética puede contribuir a la variabilidad de estos factores y la respuesta de opioides, es variable [6].
El Estudio Europeo de opiáceos Farmacogenética (EPOS) fue un esfuerzo de colaboración multinacional para identificar los factores genéticos, en particular, que determinan la necesidad de opiáceos para moderada dolor intenso del cáncer [7]. En un subanálisis de los datos EPOS, Klepstad et al. (2011) mostraron que los requerimientos de dosis de fentanilo transdérmico para el dolor de cáncer no están asociados con la variabilidad genética en los opioides clásicos y genes de señalización neuronal, pero con polimorfismos en
STAT6
; un citoquinas y factor de crecimiento sensible activador de la transcripción [7]. Esos resultados plantean la cuestión de si la variabilidad genética en las vías de señalización opioide no clásicos, en particular los que participan en la reacción inmunitaria, podría tener un impacto sobre la respuesta de fentanilo en pacientes con dolor por cáncer.
Hay una creciente evidencia de que los opioides incluyendo fentanilo, así como los patrones endógenos daño asociado moleculares (amortigua) y la inflamación periférica asociada con daños en los tejidos de cáncer o quimioterapia, puede activar las células inmunes innatas centrales (es decir, células gliales) a través de la familia de receptores de tipo toll (TLR) de los receptores de reconocimiento de patrones (por ejemplo, TLR4) [8-11]. citoquinas de liberación activado neuroglia, quimiocinas, DAMPS y otros mediadores inflamatorios que activan otras células gliales, pueden facilitar la infiltración de células inmunes periférica en el SNC, y modificar la actividad neuronal [12]. Por ejemplo, los mediadores inmunes liberados por la glía activada y la infiltración de células inmunes periféricas pueden mejorar la excitabilidad neuronal, dando lugar a la sensibilización central y el aumento de la señalización nociceptivo. Esto se manifiesta comúnmente como hiperalgesia y /o alodinia que añade un componente patológico al dolor fisiológico asociado con el tejido (especialmente neuronal) los daños, y es un importante obstáculo para la analgesia opioide eficaz a largo plazo [9,10,12].
Otros síntomas comunes experimentados por los pacientes con dolor por cáncer (por ejemplo, náuseas, fatiga, depresión) están altamente correlacionados y característico de respuestas de enfermedad inducidas por citoquinas, lo que sugiere un mecanismo neuroinflammatory compartida [13]. la administración de citoquinas proinflamatorias también se ha demostrado que induce la disfunción cognitiva en los ratones, y la inmunoterapia citoquina inflamatoria es asociado con un número significativamente mayor incidencia de la disfunción cognitiva en pacientes con cáncer en comparación con los agentes citotóxicos principalmente [14].
Por lo tanto, la hipótesis de que la variabilidad genética en las vías de activación e inflamación inmune innata contribuye a la variabilidad entre pacientes en el control del dolor y los síntomas adversos entre los pacientes con dolor por cáncer que reciben fentanilo transdérmico. El objetivo de este estudio fue investigar si los polimorfismos comunes en los genes implicados en la activación inmune innata, la señalización inflamatoria, y la consiguiente adaptación neuronal, alteran las relaciones de concentración-respuesta de fentanilo en suero para el control del dolor, la disfunción cognitiva, y la queja de síntomas negativos (respuesta de la enfermedad y opioides efectos secundarios), en EPOS pacientes con dolor por cáncer de fentanilo transdérmico.
Materiales y Métodos
Los sujetos
EPOS es un estudio multicéntrico (17 centros en 11 países europeos) de colaboración estudio de 2294 pacientes con cáncer con una enfermedad maligna tratados con un opiáceo para el dolor moderado a severo (etapa III en la escala de la OMS para el tratamiento del dolor del cáncer [15]). Todos los pacientes fueron EPOS más de 18 años de edad, tenía una enfermedad maligna verificada, y fueron tratados con opioides regulares para el dolor del cáncer para una duración mínima de 3 días. EPOS se realizó de conformidad con la Declaración de Helsinki, el protocolo fue aprobado en el comité de cada centro de estudio local de ética (Comité Regional de Ética de Investigación Médica, Autoridad de Salud de Noruega central, el número de referencia Protocolo: 119-03, aprobada 27.09.03), y cada participante por escrito, el consentimiento informado proporcionado [7].
Los sujetos seleccionados para este análisis estudio eran un subgrupo de participantes de EPOS mantenidos bajo fentanilo transdérmico para el control del dolor.
selección de la muestra
de los participantes EPOS, 728 fueron tratados con fentanilo transdérmico y preseleccionado para el estudio actual. De éstos, los pacientes fueron excluidos del análisis debido a que recibieron fentanilo no transdérmico para el dolor de desintegración a través durante el período de estudio (n = 15), faltaban muestras de sangre (n = 6), hubo datos sobre las concentraciones séricas de fentanilo que falta (n = 9), eran muestras que faltan para la evaluación genética (n = 8) y /o ha tenido una dosis de fentanilo claro (n = 14). Las PK farmacogenética de los 676 pacientes restantes ha sido publicada previamente por los autores [16]. Para el presente estudio, los pacientes fueron excluidos si, además, se programaron otros opioides, además de fentanilo (n = 110) y /o no eran de raza caucásica (n = 10). Los pacientes que recibieron opioides avance distintos de fentanilo o opioides débiles, en las 24 horas anteriores no fueron excluidos. De los 556 pacientes restantes, 468 habían datos necesarios para el análisis de al menos una medida de resultado (394 para todas las medidas de resultado) y fueron incluidos en el análisis final del estudio.
La recolección de datos de EPOS
solo punto de tiempo de datos de pacientes pertinentes utilizados en el presente estudio se resumen en la Tabla 1, además de dolor promedio evaluado mediante el Brief Pain Inventory (BPI) [17]; y la función cognitiva evaluó utilizando el Mini Examen del Estado Mental (MMSE) [18,19]. agrupación genética de los pacientes EPOS en 4 subgrupos principales ascendencia europea se determinó anteriormente [20]. Una lista completa de los datos del paciente tomadas como parte del estudio EPOS original se encuentra en [7].
Genotipado
Se extrajo el ADN de la sangre entera tratada con EDTA [7]. Los pacientes fueron genotipados para los siguientes 20 SNPs en 14 genes utilizando una costumbre Sequenom MassARRAY (IPLEX ORO) Panel múltiplex diseñado e implementado en el Australian Genome Research Facility (Brisbane, Australia) [25]: con la activación inmune innato
TLR4
(rs4986790, rs4986791);
TLR2 gratis (rs3804100);
MD2 gratis (
LY96
) (rs11466004);
MYD88 gratis (rs6853). mediators- inflamatoria
IL1B gratis (rs1143627, rs1143634, rs16944);
CASP1 gratis (
Hielo