Extracto
Antecedentes
La inflamación crónica se ha considerado como un mecanismo importante en la carcinogénesis. variantes genéticas asociados con la inflamación han sido altamente asociado con el riesgo de cáncer. Los polimorfismos en el gen de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), un factor pro-inflamación, se han sugerido para alterar el riesgo de tumores múltiples, pero los resultados de diversos estudios no son consistentes.
Métodos
Una búsqueda en la literatura hasta febrero de 2013 se llevó a cabo utilizando las bases de datos PubMed, EMBASE, y CNKI. Se utilizó la odds ratio (OR) con intervalos de confianza (IC) del 95% para evaluar la fuerza de la asociación entre la COX-2-765G & gt; C polimorfismo y el riesgo de cáncer en un modelo de efectos aleatorios. También se evaluó la heterogeneidad y el sesgo de publicación.
Resultados
En total, 65 artículos con 29,487 y 39,212 casos de cáncer de controles sin cáncer fueron incluidos en este meta-análisis. El OR combinado (IC del 95%) en el modelo de co-dominante (GC vs GG) fue de 1,11 (01/02 a 01/22), y en el modelo dominante ((CC + GC) vs GG), el OR combinado fue de 1,12 ( 01.02 a 01.23). En el análisis de subgrupos, estratificada por tipo de cáncer y la raza, no se encontraron asociaciones significativas entre el alelo C-765 y un mayor riesgo de cáncer gástrico, leucemia, cáncer de páncreas y cáncer en la población asiática.
Conclusión
en resumen, la COX-2 a 765 alelo C se relaciona con el aumento de la susceptibilidad al cáncer, especialmente el cáncer gástrico y cáncer en la población asiática
Visto:. Wang Xf, Huang Mz, Zhang Xw, Hua Rx, Guo Wj (2013) de la COX-2-765G & gt; C polimorfismo aumenta el riesgo de cáncer: Un meta-análisis. PLoS ONE 8 (9): e73213. doi: 10.1371 /journal.pone.0073213
Editor: Xiaoping Miao, MOE clave Laboratorio de Medio Ambiente y Salud, Escuela de Salud Pública, Tongji Medical College, Universidad Huazhong de Ciencia y Tecnología, China
Recibido: 5 Junio 2013; Aceptado: 18 Julio 2013; Publicado: 4 Septiembre 2013
Derechos de Autor © 2013 Wang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por becas de la financiación nacional de la Ciencia Natural (81171909). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer es una enfermedad complicada resultante de los efectos combinados de la susceptibilidad genética y los elementos externos tales como el estilo de vida y la inflamación [1], [2]. El papel de la inflamación en la carcinogénesis es un tema central. Los estudios han demostrado que las moléculas asociados con la inflamación se asocian con la mayoría de tipos de cáncer, y estas moléculas son activados por diferentes elementos relacionados con el entorno y estilo de vida [3]. Los signos de la inflamación, incluyendo citocinas, quimiocinas, y las células inmunes, se han identificado en muchos tejidos precancerosas y cancerosas [4]. Varios modelos típicamente han demostrado que la inflamación induce ciertos tipos de cáncer: la inflamación intestinal crónica se ha asociado con el cáncer de colon;
Helicobacter pylori gratis (HP) con cáncer gástrico; virus del papiloma humano (VPH) con carcinoma cervical; y virus de la hepatitis B (VHB) con carcinoma hepatocelular [5] - [8]. La inflamación crónica del colon (por ejemplo, colitis ulcerosa) aumenta notablemente el riesgo de desarrollar cáncer de colon [9]. La presencia persistente de microorganismos patógenos causa inflamación crónica que aumenta la probabilidad de algunos tipos de cáncer [10].
ciclooxigenasa-2 (COX-2), conocido como ptgs2 (PTGS2), es un RATE limitar enzima producida durante la producción de prostaglandinas, y las prostaglandinas desempeñan un papel importante en la inflamación, la progresión tumoral y la metástasis [11]. COX-2 es a menudo no detectable en el tejido normal, mientras que en el tumor de tejido especímenes su expresión es observable más alta [12]. Se ha informado de que la COX-2 sobreexpresión contribuye a la carcinogénesis mediante el aumento de la proliferación celular, la supresión de la apoptosis, la mejora de la invasividad, y la inducción de la activación crónica de la respuesta inmune [13], [14].
variantes genéticas pueden afectar a la expresión de la COX-2, y el mecanismo subyacente se considera que se produce a través de la actividad transcripcional autorregulado consecuencia de variaciones en la capacidad de su región promotora para enlazar con ciertas proteínas nucleares [15]. El polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) COX-2-765G & gt; C (rs20417) es un polimorfismo funcional, ampliamente estudiado que cuenta con guanina (G) convertir a la citosina (C) en la posición-765 pb de la región del promotor, la alteración de la transcripción actividad del gen COX-2. Varios estudios han demostrado la COX-2 a 765 G & gt; C polimorfismo que se asocia con un mayor riesgo de los cánceres humanos tales como cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de mama, y otros [16] - [18]. Sin embargo, en otros estudios, la COX-2 a 765 C alelo no se observó que se asocia con el riesgo de cáncer [19]. Para determinar aún más la relación entre la COX-2 a 765 G & gt; C y el riesgo de cáncer, se realizaron varios otros meta-análisis, pero, lamentablemente, los resultados entre los estudios han variado para los diferentes tipos de cáncer [20] - [22]. Recientemente, los estudios adicionales de la COX-2 a 765 G & gt; se han reportado C polimorfismo en varios tipos de cáncer; Por lo tanto, se realizó este metanálisis para sintetizar los resultados de estos estudios y establecer una conclusión más duradera.
Métodos
Búsqueda por publicación
Una búsqueda sistemática de la literatura hasta febrero 12, 2013, se llevó a cabo utilizando las bases de datos de PubMed y EMBASE y la búsqueda de los siguientes términos: (ciclooxigenasa-2 o COX-2 o PTGS2) y (polimorfismo o polimorfismos o variantes o variantes o genotipo) y (cáncer o carcinoma o neoplasia ). Para expandir nuestra investigación, también se realizaron búsquedas de base de datos nacional de China Conocimiento Infraestructura (CNKI) utilizando los siguientes términos en chino: la COX-2, el riesgo de cáncer, y el polimorfismo. También se recogieron referencias de estos artículos y literatura elegibles de los artículos de revisión
Criterios de inclusión y exclusión y extracción de datos
Artículo selección para el meta-análisis utilizaron los siguientes criterios de inclusión:. 1) información sobre las la evaluación de la COX-2-765G & gt; C (rs20417) polimorfismo y el riesgo de cáncer; 2) Estudio de casos y controles; 3) sujetos humanos; y 4) el genotipo de datos suficientes para calcular los odds ratios (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC). Cuando las mismas o que se superponen poblaciones fueron incluidos en varias publicaciones, se seleccionaron los estudios con mayor tamaño de muestra. Cuando los datos pertinentes no se han rellenado o datos presentados no estaban claros, se estableció contacto con los autores para recoger más datos o para aclarar los resultados del estudio. Los criterios de exclusión fueron los siguientes: 1) no hay controles; 2) la superposición de las poblaciones de estudio; 3) No hay suficiente información pertinente; y 4) la salida de equilibrio de Hardy-Weinberg método (HWE) en los sujetos control
Los siguientes datos fueron extraídos de todas las publicaciones elegibles:. el primer autor, año de publicación, el tipo de cáncer, el país y la raza del estudio población, fuente de control (basado en la población (PB), (HB) y de base hospitalaria basada en la familia (FP)), el número total de casos y controles estudiados, el número de casos y controles con la de tipo salvaje, heterocigotos y homocigotos genotipos, y con el alelo menor frecuencia (MAF). subgrupos étnicos se clasificaron como el Cáucaso, Asia, América y África. Para los estudios de casos y controles con sujetos de diferentes razas, los datos fueron extraídos por separado para cada grupo étnico siempre que sea posible. Cuando un estudio no incluyó genotipos detalladas de cada grupo étnico, o si fue difícil discriminar el origen étnico de los participantes de acuerdo con los datos presentados, el estudio se denomina "mixto". Si el estudio se llevó a cabo en diferentes condados o regiones y los subgrupos eran indistinguibles en el informe, el estudio se denomina "multicéntrico". Todos los datos fueron extraídos de forma independiente por dos investigadores de acuerdo con estos criterios de selección. Las discrepancias se resolvieron mediante discusión
Métodos Estadísticos
Hemos utilizado los odds ratios (OR) con un 95% (intervalo de confianza) IC para evaluar la fuerza de asociación entre la COX-2-765G & gt;. C polimorfismo y el riesgo de cáncer. Los OR agrupados con IC del 95% se calcularon en un modelo de co-dominante (variante homocigoto
vs.
Heterocigoto) y un modelo dominante (variante homocigoto + heterocigoto
vs.
Homocigotos de tipo salvaje) . Los análisis de subgrupos fueron estratificados según la etnia y el cáncer de tipo
Se utilizó la bondad del ajuste χ
2 examen para evaluar la HWE de sujetos de control en cada estudio, y consideramos P. & Lt; 0,05 y desviación importante representante de HWE [23]. El supuesto heterogeneidad se verificó mediante el
Q-test χ 2-based. Los resultados de la prueba de Q-P & gt; 0,05 sugieren una falta de heterogeneidad entre los estudios, por lo que el OR agrupado de todos los estudios se calculó utilizando el modelo de efectos fijos basado en el método de Mantel-Haenszel. De lo contrario, se utilizó el modelo de efectos aleatorios, basado en el método de DerSimonian-Laird, que proporciona un mayor número de IC del 95% a partir de estudios que difieren entre sí [24], [25].
También realizó una análisis de sensibilidad mediante la exclusión de cada estudio, uno a la vez, y volver a calcular las RUP y IC del 95% para evaluar los efectos de cada estudio sobre el riesgo agrupada del cáncer [26]. A continuación, se realizó una estimación del potencial de sesgo de publicación mediante el gráfico en embudo, en el que el error estándar de registro (OR) de cada estudio se representó frente a su registro (O) [27], y un diagrama asimétrico indicado un posible sesgo de publicación. Se evaluó la asimetría de embudo parcela mediante la prueba de regresión lineal de Egger, un método de regresión lineal de la evaluación de la asimetría del gráfico de embudo en la escala de logaritmo natural de la O [28]. La importancia de la intersección se determinó usando la prueba t sugerido por Egger, y p & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa representante de sesgo de publicación [29], [30]. En los casos de sesgo de publicación, se llevó a cabo el método no paramétrico Duval y Tweedie '' recortar y llenar. '' Para ajustar por ella [31]. Todas las pruebas estadísticas se realizaron utilizando Stata versión 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX).
Resultados
Los estudios elegibles Características
Un total de 579 publicaciones de la MEDLINE, EMBASE, y CNKI bases de datos se analizaron mediante las palabras clave especificadas. Después de una revisión de los títulos y resúmenes, 494 publicaciones fueron excluidos de acuerdo con nuestros criterios. De los 85 estudios restantes de la COX-2-765G & gt; C polimorfismo y la susceptibilidad al cáncer que cumplieron con los criterios de inclusión, eliminamos 5 publicaciones debido al genotipo de datos suficientes, 11 debido a la desviación de equilibrio de Hardy-Weinberg en los controles, y 4 debido a la solaparse con otros estudios. Por último, 65 artículos, entre ellos con 29,487 y 39,212 casos de cáncer de controles sin cáncer, se incluyeron en este metanálisis. Un diagrama de flujo del procedimiento de selección de los estudios se muestra en la Fig. 1.
Las principales características de los estudios se muestran en la Tabla 1. Los respectivos estudios se centraron en los siguientes tipos de cáncer: estudios investigaron 13 pacientes con carcinoma colorrectal [17], [32] - [43], 9 cáncer gástrico [16], [44] - [51], 8 cáncer de próstata [18], [52] - [57], 6 cáncer de esófago [58] - [62], 3 colorectal adenoma [63] - [65 ], 4 cáncer de cabeza y cuello (HNC) [66] - [69], 4 cáncer de mama [19], [70] - [72], 3 cáncer de pulmón [73] - [75], 3 linfoma [76] - [78], 3 cáncer de piel [79] - [81], 2 leucemia [82], [83], 2 cáncer de páncreas [84], [85], 2 cáncer de ovario [86], [87], 2 hepatocelular El carcinoma (HCC) [88], [89], 1 cáncer de cuello uterino [90], 1 glioblastoma [91], y la combinación de 1 colorrectal y los cánceres de esófago, que eran indistinguibles [92]. Veinticinco estudios utilizaron los sujetos de investigación de Asia, 25 de raza caucásica, 9 de América, África, 3 y 5 sujetos étnicos mixtos utilizados. Treinta y cinco diseños de los estudios fueron basados en la población (PB), 31 se basan hospitalaria (HB), y 1 se basó familia (FB). El método de determinación del genotipo utilizado en la mayoría de los estudios (56/67) fue la reacción en cadena de polimerasa de fragmentos de restricción polimórficos (RFLP-PCR).
Análisis Cuantitativa
Los principales resultados de la meta-análisis se enumeran en la Tabla 2. La asociación entre la COX-2 a 765 G & gt; C polimorfismo y el riesgo de cáncer se estimó en dos modelos de comparación: un modelo de co-dominante (GC vs GG) y un modelo dominante ((CC + GC) vs. GG). El análisis se utilizó un modelo de agrupación aleatoria debido a la heterogeneidad entre los estudios fue significativa en el modelo de co-dominante y en el modelo dominante (p & lt; 0,001). En el modelo de co-dominante, el efecto agrupado general indicó que la GC-765 heterocigoto se asoció con un aumento significativo del riesgo de cáncer en general, en comparación con los homocigotos GG (OR = 1,11; IC del 95% = 1.2 a 1.22, P = 0.01) . En la estratificación analiza por tipo de cáncer y el origen étnico, la asociación se mantuvo en el cáncer gástrico (OR = 1,53, IC del 95% = 1.4 a 2.24, p = 0.03), leucemia (OR = 1,86, IC del 95% = 1,32-2,62, P & lt; 0,01), el cáncer de páncreas (OR = 2,51, 95% CI = 1,73-3,66, P & lt; 0,01), y el cáncer en la población asiática (OR = 1,41, IC del 95% = 1,16-1,72, p. & lt; 0,01) (figura 2A y B). Cabe destacar que la asociación entre la COX-2 a 765 alelo C y la disminución del riesgo de cáncer se encontró en la población caucásica (OR = 0,91 IC 95% = 0,83 a 1,00; p = 0,04). Sin embargo, esta diferencia puede haber sido el resultado de diferentes temas étnicos y sesgo de diferentes métodos de genotipado. En el modelo dominante, hemos encontrado asociaciones significativas de este SNP con el riesgo de cáncer en la susceptibilidad de cáncer en general (OR = 1,12, IC del 95% = 1.2 a 1.23, P = 0.01), cáncer gástrico (OR = 1,60, IC del 95% = 1.02- 2,50, P = 0,04), leucemia (OR = 1,91, 95% CI = 1,36-2,69, P & lt; 0,01), el cáncer de páncreas (OR = 2,51, IC del 95% = 1,73-3,66, P & lt; 0,01), y el cáncer en el población asiática (OR = 1,42, IC del 95% = 1,15-1,76, P & lt; 0,01). (Fig. 2C y D)
GC vs GG en el modelo de co-dominante por parte de los efectos aleatorios para (a ) cáncer gástrico, leucemia, cáncer de páncreas y (B) en la población asiática. (CC + GC) vs GG en un modelo dominante por parte de los efectos aleatorios para (C) el cáncer gástrico, leucemia, cáncer de páncreas y (D) en la población asiática.
La heterogeneidad , análisis de sensibilidad, y el sesgo de publicación
la heterogeneidad se determinó utilizando el
Q-test χ basado en 2, y la heterogeneidad fue encontrado en dos modelos de puesta en común (P & lt; 0,01 en ambos modelos), por lo que el modelo aleatorio se utilizó para generar un mayor número de estudios con IC del 95%. Se realizó el análisis de sensibilidad mediante la evaluación de la influencia de un estudio individual en la OR global. Ningún estudio individual afectó el OR agrupado notablemente, ya que la omisión de un solo estudio no hizo ninguna diferencia sustancial. Además, se realizó gráfico en embudo de Begger y la prueba de Egger para evaluar el sesgo de publicación de toda la literatura elegibles. Las formas del gráfico en embudo parecían simétrica en dos modelos de comparación, y los resultados estadísticos de la prueba de Egger todavía no mostraron un sesgo de publicación (p = 0,36 en el modelo de co-dominante y p = 0,34 en el modelo dominante). Estos resultados demostraron que el sesgo de publicación, en su caso, no afectó significativamente los resultados de nuestro meta-análisis de la asociación entre la COX-2-765G & gt;. C y el riesgo de cáncer
Discusión
de la COX -2-765G & gt; C es un polimorfismo funcional, situado en 765 pb aguas arriba (-765 pb) del sitio de inicio de transcripción. Cambia una proteína estimuladora putativo (Sp1) sitio de unión en el promotor de la COX-2 entre-766 y 761 pb [93], pero crea un factor promotor E2 (E2F) sitio de unión, dando lugar a una alta actividad de transcripción, que puede el mecanismo de la COX-2-765G & gt; C polimorfismo riesgo creciente del cáncer [15]
el meta-análisis exploró el papel de la COX-2-765G & gt;. C polimorfismo en la susceptibilidad de cáncer entre los 65 artículos con 29487 casos de cáncer y 39212 controles no cancerosas. Hemos encontrado que los portadores del alelo C-tenían un mayor riesgo de cáncer, especialmente el cáncer gástrico, leucemia y cáncer de páncreas y cáncer en la población de Asia, en comparación con los transportistas G. Nuestros resultados muestran que los portadores de la COX-2 a 765 C se incrementan en forma significativa el riesgo de cáncer gástrico, leucemia y el cáncer de páncreas, pero no otros tipos de cáncer. Una posible explicación es que los diferentes tipos de cáncer tienen diversos mecanismos de la carcinogénesis. Además, es posible que los efectos significativos de diferencia se casual, porque los estudios con tamaños de muestra pequeños tienen un poder estadístico deficiente a revelar un ligero efecto. Curiosamente, nuestro meta-análisis reveló una asociación entre la COX-2 a 765 alelo C y la disminución del riesgo de cáncer en la población caucásica. En este subgrupo de raza caucásica, una gran muestra de estudio con 6254 casos y 8092 controles (dos tercios de todos los sujetos de este subgrupo) mostró un MAF (0,84) [72] significativamente más alta que en otros informes, que pueden haber afectado los resultados. Además, este valor extremadamente alto MAF puede haber resultado de sesgo inducido por el procedimiento y los métodos experimentales. Nuestro estudio anterior difería de los meta-análisis en el análisis de subgrupos de cáncer gástrico y colorrectal. Zhu informó una asociación significativa entre-765G & gt; C polimorfismos y el carcinoma colorrectal, pero no en el cáncer gástrico, en contra de los resultados de nuestro estudio [94]. En otros estudios, los investigadores analizaron el papel de la COX-2-765G & gt; C polimorfismo en diversos tipos de cáncer. No se encontró asociación convincente entre el alelo C y el riesgo de cáncer de próstata [22], [95], el cáncer de mama [21], y el cáncer colorrectal [96], respectivamente, fueron revelados, pero se informó una asociación significativa entre el alelo C y riesgos para los gástrica cáncer [97] y el cáncer de esófago [98]. Sin embargo, el número de sujetos incluidos en los estudios anteriores no era tan grande, y nuestra meta-análisis incluye los últimos estudios. Además, se analizaron al menos dos veces máximo número de estudios meta-análisis publicados anteriormente [94]. En resumen, nuestros resultados proporcionan la conclusión más actual y poderoso entre los análisis de este tipo.
Las limitaciones encontradas en este análisis debe ser considerado como estos resultados se interpretan. En primer lugar, la frecuencia del genotipo CC en muchos estudios fue de cero, lo que supone un modelo de co-dominante y un modelo dominante. Para algunos polimorfismos, este modelo podría no ser el más adecuado para una evaluación clara de la interacción entre genes y enfermedades. En segundo lugar, los resultados de los análisis de subgrupos estratificación deben ser interpretados con cautela debido al número limitado de estudios publicados. Por ejemplo, sólo se incluyeron dos informes para la leucemia y el cáncer de páncreas. En tercer lugar, hay una marcada heterogeneidad entre los estudios en general y los análisis de subgrupos alguna, que pudieran derivarse de los grupos étnicos y tipos de cáncer, puede haber sesgado los resultados. Por último, esta revisión sistemática se basó en datos no ajustados, ya que el genotipo información estratificada para las principales variables de confusión no estaba disponible en los documentos originales y los factores de confusión abordados a través de los diferentes estudios variaron. estimaciones ajustadas podrían proporcionar asociaciones más precisos y más fuertes, ya que reducen el impacto de posibles factores de confusión. Para determinar una asociación precisa entre la COX-2-765G & gt;. C y la susceptibilidad genética del cáncer, es esencial para diseñar y llevar a cabo estudios científicos rigurosos y con muestras de gran tamaño en el futuro
A pesar de que se necesita más investigación, esta presente meta-análisis valida una asociación significativa entre la COX-2-765G & gt; C polimorfismo y la susceptibilidad al cáncer genético, especialmente en el cáncer gástrico, leucemia, cáncer de páncreas y cáncer en la población asiática. Si se confirma en estudios futuros, este genotipo puede ser utilizado por los médicos para seleccionar a los individuos para el diagnóstico y tratamiento temprano.