Extracto
Antecedentes
Los microARN (miRNA) son pequeños moléculas de ARN que regulan la expresión de los ARN mensajeros (ARNm correspondientes). polimorfismos de nucleótido único (SNP) en miRNAs pueden contribuir a la susceptibilidad al cáncer debido a los cambios en las propiedades y /o la maduración del microARN. El presente estudio tuvo como objetivo investigar la asociación entre dos polimorfismos de genes miARN miR-499 (rs3746444 y rs2292832 miR-149) y el riesgo gastrointestinal (GI) del cáncer.
Metodología /Principales conclusiones
Se realizó una búsqueda de los estudios de casos y controles en PubMed, Wiley Online Library, Web de la Ciencia y la base de datos CNKI. Once estudios rs3746444 y rs2292832 seis estudios se incluyeron en el metanálisis. La única asociación evidente entre el polimorfismo de miR-499 y la susceptibilidad al cáncer colorrectal se encontró en la comparación homocigoto (GG vs AA: O IC = 1,66, 95%: 1,02 a 2,70,
P
h = 0,10,
P
= 0,04). No se encontró asociación significativa se encontró en el análisis de subgrupos para la etnia y el riesgo de cáncer hepatocelular y gástricos. Un riesgo de cáncer gastrointestinal marginalmente elevado fue descubierto en el modelo recesivo para el miR-149 (TT vs TC + CC: OR = 1,15, IC del 95%: 1.3 a 1.30,
P
h = 0,68;
P
= 0,02). Al estratificar los resultados por grupo étnico reveló una ligera asociación entre el modelo recesivo y la población asiática (TT vs TC + CC: OR = 1,14, IC del 95%: 1.1 a 1.29,
P
h = 0,79 ,
P
= 0,03).
Conclusiones /Importancia
el presente meta-análisis indica que el miR-499 puede estar asociada con el riesgo de cáncer colorrectal. MiR-149 puede conferir una marginalmente mayor riesgo de susceptibilidad al cáncer gastrointestinal, especialmente para los asiáticos.
Visto: Li L, Sheng Y, Lv L, Gao J (2013) La asociación entre dos variantes microARN (miR-499, miR-149) y el riesgo de cáncer gastrointestinal: Un meta-análisis. PLoS ONE 8 (11): e81967. doi: 10.1371 /journal.pone.0081967
Editor: Steven Rozen George, Duke-NUS, Singapur
Recibido: 16 de abril, 2013; Aceptado: October 18, 2013; Publicado: 29 Noviembre 2013
Derechos de Autor © 2013 Li et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el proyecto clave de Chongqing Fundación de Ciencias Médicas (20111055) y la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81101827). Los donantes tenían papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
los microARN (miRNA) son un subconjunto de los cortos ARN no codificante, endógenos que juegan un papel clave en el control de la expresión de muchas proteínas celulares. Se ha estimado que una sola miARN potencialmente pueden dirigirse a cientos de ARNm y que casi el 30% de los genes codificantes de proteínas en el genoma humano pueden ser regulados por miRNAs [1]. Hasta la fecha, más de 1.200 secuencias de genes miARN se han identificado en los seres humanos; sin embargo, las funciones específicas todavía no se han identificado para la mayoría de estas secuencias. MiRNAs pueden funcionar en la desregulación de genes importantes que juegan un papel clave en la tumorigénesis, el desarrollo del tumor y la angiogénesis o pueden tener funciones supresoras de tumores oncogénicos o [2]. MiRNAs que se encuentran en las regiones cromosómicas que se amplifican en los cánceres pueden funcionar como oncogenes, mientras que los miRNAs situadas en las regiones que se eliminan en los cánceres pueden actuar como supresores de tumores [3,4]. La evidencia también ha demostrado que una reducción global en el procesamiento de miRNA aumenta la susceptibilidad al cáncer, y miARN perfiles se ha utilizado con éxito para clasificar los tumores [4,5].
polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) o mutaciones en secuencias de genes miARN puede alterar la expresión y /o la maduración de los genes miARN, además de cambiar los efectos de miRNAs en sus genes diana. Los SNP son el tipo más común de variación genética y están asociados con la diversidad de la población, susceptibilidad a la enfermedad y la respuesta individual a la medicina [6]. SNPs puede perturbar la interacción de los genes miARN-objetivo, lo que resulta en la desregulación de la expresión de genes diana, como se muestra en el cáncer de pulmón de células no pequeñas [7]. Hoffman et al. puesto de manifiesto que el miR-196a-2 podría tener un papel potencialmente oncogénico en la tumorigénesis de mama, y una variante genética funcional en la región madura de miR-196a-2 podría servir como un nuevo marcador biológico para la susceptibilidad del cáncer de mama [8]. En otro estudio, Zeng et al. encontró que el SNP rs2910164 en el miR-146a se asoció con un riesgo elevado de cáncer gástrico en la población china [9]. Por el contrario, ninguno de los 40 polimorfismos de genes relacionados con el miARN-fueron identificados como marcadores pronósticos independientes para pacientes coreanos con cáncer colorrectal resecado quirúrgicamente [10].
El papel de las variantes genéticas en los miRNAs en la susceptibilidad al cáncer gastrointestinal sigue siendo en gran parte desconocida . Varios informes recientes identificaron una asociación entre dos variantes genéticas (miARN miR-499 y miR-rs3746444 rs2292832 149) y el riesgo de cáncer gastrointestinal. Por ejemplo, Xiang et al. encontraron que los individuos con el genotipo GG miRNA-499 fueron aproximadamente tres veces más susceptibles a carcinoma hepatocelular (HCC) (OR CI = 3,63, 95%: 1,545-8,532) que los individuos con el genotipo AA [11]. Por el contrario, Kim et al. demostrado que los individuos con los genotipos AG + GG del miR-499 A & gt; G rs3746444 variantes tienen una significativamente menor riesgo de HCC que los individuos con el genotipo AA. Los pacientes con el miR-149C & gt; T CT y CT + genotipos CC tienen un riesgo significativamente menor de HCC (CT; AOR = 0,542; IC del 95%: 0,332 a 0,886, CT + CC; AOR = 0,536; IC del 95%: 0.335- 0,858) [12]. Un estudio realizado en Taiwán encontró ninguna asociación significativa entre los polimorfismos del gen miRNA149 y el riesgo de cáncer oral [13]. Estos resultados son inconsistentes y poco fiables. Por lo tanto, se realizó un meta-análisis de todos los estudios elegibles para obtener una evaluación más precisa de la relación entre estos dos SNPs y el riesgo de cánceres gastrointestinales.
Materiales y Métodos
Publicación buscar
se realizaron búsquedas en PubMed, Wiley Online Library, web de la Ciencia y la base de datos CNKI para los estudios publicados entre el 1 de enero de 2000 y el 1 de enero de 2013. la búsqueda se limitó a los seres humanos. Las palabras clave utilizadas en la búsqueda incluyeron: "el cáncer o tumor, o gen polimorfismo o variación" "microARN o miRNA" y "rs3746444 miR-499 o miR-149 o rs2292832". Sólo se incluyeron los estudios publicados con artículos a texto completo. Todos los estudios que respondan a los criterios de elegibilidad fueron incluidos en el meta-análisis.
Los criterios de inclusión y exclusión
Los estudios incluidos en el meta-análisis se reunió con los siguientes requisitos: 1) El estudio se diseñó como un estudio de casos y controles, 2) La asociación entre el miR 499 polimorfismo, polimorfismo y el riesgo de cáncer gastrointestinal de miR-149 fue explorada y 3) el estudio contenía datos suficientes para el cálculo de los odds ratios y los correspondientes intervalos de confianza del 95% (OR, IC del 95%). Se excluyeron los artículos que no sean originales, los estudios no de casos y controles, estudios que duplicaban las publicaciones anteriores, los estudios con células de cáncer y estudios de investigación de modelos animales.
Datos de extracción
Se extrajeron los datos necesarios de los artículos elegibles fi nal utilizando de forma independiente los criterios de inclusión mencionados anteriormente. La siguiente información se extrajo de cada uno de los artículos incluidos: el nombre del primer autor, el año de publicación, del país de origen, el origen étnico del paciente (caucásico, asiático o de otro tipo), el tipo de cáncer, el método de determinación del genotipo, el número total de casos y controles, el número de casos y controles genotipo y
P
-valores de equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) de grupos de control.
evaluación de la calidad
la calidad de la Los estudios se evaluaron de forma independiente utilizando un conjunto de criterios predeterminados que fue extraído y modificado a partir de estudios anteriores [14,15,38] (Tabla 1). Estas puntuaciones se basan en consideraciones epidemiológicas tradicionales y las cuestiones de genética del cáncer. Las puntuaciones oscilaron entre un mínimo de cero y un máximo de 18, con una puntuación más alta presentan una mejor calidad. Esos artículos que califican & lt; 12 fueron clasificados como '' baja calidad '', y aquellos artículos que califican ≥12 fueron considerados '' alta calidad ''.
Criterio Puntuación
Fuente de los casos seleccionados de cáncer de la población o del registro seleccionado de 3 hospital2 seleccionados de los archivos de patología, pero sin description1 No descritos 0Source de controles donantes de sangre Población-based3 o (pacientes sin cáncer) basados en el hospital volunteers2 1 no coincide con el control described0Case emparejados por edad y género 3 que no coincidan con la edad y gender0Specimens utilizan para determinar genotipos de células blancas de la sangre o los tejidos normales 3 Los tejidos tumorales o células exfoliadas de tissue0Hardy-Weinberg en los controles de Hardy-Weinberg 3 de Hardy-Weinberg disequilibrium0Total tamaño de la muestra & gt; 10003 & gt; 500 y & lt; 10002 & gt; 200 y & lt; 5001 & lt; 2000Table 1. Escala para la evaluación de la calidad.
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métodos estadísticos
Se utilizó Cochrane Review Manager Versión 5.1 (http://ims.cochrane.org/revman/download) y Stata /software SE 12.0 (Stata Corporation, College Station, Texas) para analizar los datos de cada estudio. RUP y IC del 95% se calcularon para calcular la fuerza de la asociación entre los dos SNPs (miR-499 rs3746444, rs2292832 miR-149) y la susceptibilidad al cáncer gastrointestinal utilizando las frecuencias alélicas y genotípicas reportados en los casos y los controles. Los OR agrupados se calcularon para los modelos genéticos (G frente a A), la comparación homocigoto (GG frente AA), la comparación de heterocigotos (AG contra AA), modelo dominante (GG + AG contra AA), y el modelo recesivo (GG frente AG + AA ), al igual que el miR-149. Los análisis de subgrupos se realizaron para el descenso racial y el tipo de tumor
La importancia de las RUP agrupados se determinó utilizando la prueba z.; un valor de P & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa. Se realizó una prueba Q basada en chi-cuadrado para comprobar la heterogeneidad. Un valor de p superior a 0,10 en la prueba Q indica que no hay una heterogeneidad significativa entre los estudios, permitiendo de esta manera un modelo de efectos fijos para ser utilizado para calcular el OR combinado. Si el valor de p de las pruebas Q está por debajo de 0,10, un modelo de efectos aleatorios podría ser más adecuado. El
I
2 índice expresa el porcentaje de la variación total de un estudio cruzado que se produce debido a la heterogeneidad.
I
2 valores de 25, 50 y 75% se utilizaron como prueba de baja, moderada y alta heterogeneidad, respectivamente. Se evaluó Hardy-Weinberg (HWE) para cada estudio utilizando la prueba de Chi-cuadrado en los grupos de control. Un valor P & lt; 0,05 se consideró indicativo de una salida de HWE. Por otra parte, el sesgo de publicación se evaluó mediante el método de regresión lineal de Egger 's y el gráfico en embudo de Begg (significación estadística se definió como
P Hotel & lt; 0,05).
Resultados
Características de las los estudios
de los 69 estudios identificados inicialmente, 5 estudios fueron críticas, 9 estudios fueron los meta-análisis, 24 estudios no estaban sobre los cánceres gastrointestinales, y 19 estudios no tienen un grupo de control. Por lo tanto, se incluyeron 12 estudios de casos y controles en este meta-análisis. El diagrama de flujo de la Figura 1 resume este proceso de revisión de la literatura. Un total de 11 estudios [11-13,16-23] que implican 3.275 casos y 3.794 controles se analizaron en última instancia por el miR-499, y se analizaron 6 estudios [12,13,21-24] que implican 2.413 casos y 2.457 controles para MIR -149. Dos de los estudios de miR-499 investigaron los caucásicos y nueve estudios investigaron los asiáticos. Sólo un estudio investigó el miR-149 caucásicos, mientras que 5 estudios investigaron los asiáticos. Se consideró que los pacientes con cáncer oral como grupo separado y se agruparon estos pacientes en el análisis cuantitativo de forma independiente. Todos los controles en los estudios eran libres de cáncer y emparejados por sexo y edad. Las características de los estudios seleccionados se resumen en la Tabla 2 y la distribución de frecuencias de genotipo se muestran en la Tabla S1. La prueba de Hardy-Weinberg de grupos de control se muestra en la Tabla S2.
Autor
año
Etnia
tipo de cáncer
Fuente de control
método de genotipificación de SNP
Caso /control de
HWE del control del hotel Quality score
Xiang2012AsianHCCHBPCR-RFLPrs3746444100/1000.2810Zhou2012AsianHCCHBPCR-RFLPrs3746444186/4830.1014Kim2012AsianHCCPBPCR-RFLPrs3746444159/2010.2713PBPCR-RFLPrs2292832159/2010.3413Akkiz 2011CaucasianHCCHBPCR-RFLPrs3746444222 /2220.0313Ahn 2012AsianGCPBPCR-RFLPrs3746444461/4470.8213PBPCR-RFLPrs2292832461/4470.9713Okubo2010AsianGCHBPCR-RFLPrs3746444552/6970.049Vinci2012CaucasianCRCNRHRMArs3746444160/1780.0210NRHRMArs2292832160/1780.9113Min2011AsianCRCPBPCR-RFLPrs3746444446/5020.4514PBPCR-RFLPrs2292832446/5020.9514Srivastava2010AsianGBCPBPCR-RFLPrs3746444230/2300.5615Chu2012AsianOSCCHBPCR-RFLPrs3746444470/4250.9711HBPCR-RFLPrs2292832470/425<0.018Umar 2012AsianESCCPBPCR-RFLPrs3746444289/3090.0813Zhang2012AsianCRCNRPCR-RFLPrs2292832435/4430.5813GCNRPCR-RFLPrs2292832274/2690.6913Table 2. Características de los 12 estudios de casos y controles sobre el miR-499 y miR-149
El CRC: el cáncer colorrectal.; CECA: el carcinoma esofágico de células escamosas; GBC: cáncer de vesícula biliar; GC: cáncer gástrico; CHC: cáncer hepatocelular; CCCA: cáncer epidermoide cavidad oral; HWE: equilibrio de Hardy-Weinberg en los grupos de control; PCR-RFLP: reacción en cadena de la polimerasa-polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción; HRMA: análisis de fusión de alta resolución; HB: basado en el hospital; PB: basa población; NR: no se informa. CSV Descargar CSV resultados
Meta-análisis
No hubo evidencia de una asociación entre el miR-499 A & gt; G polimorfismo y los cánceres gastrointestinales en los cuatro modelos genéticos y el contraste alelo cuando estaban todos los tipos de cáncer se consideran en conjunto en el meta-análisis (todo el
P-valores
& gt; 0,05, Tabla 3). Sin embargo, como se muestra en la Tabla 3, el riesgo de cáncer colorrectal se incrementó en la comparación homocigoto cuando el análisis se estratificó según el tipo de tumor (GG en comparación con AA: O IC = 1,66, 95%: 1,02 a 2,70,
P
h = 0,10,
P
= 0,04) (Tabla 3). No se pudo identificar una asociación significativa entre el miR-499 rs3746444 polimorfismo y el cáncer hepatocelular (G frente A: O IC = 1,12, 95%: 0,77 a 1,62,
P
h = 0,004,
P
= 0,55; GG + AG contra AA: OR = 1,09, IC del 95%: 0,73 a 1,64,
P
h = 0,02,
P = 0,67
; GG frente AG + AA: OR = 1,26, IC del 95%: 0,92 a 1,73,
P
h = 0,11,
P
= 0,14; GG en comparación con AA: OR = 1,27 , IC del 95%: 0.60- 2.69,
P
h = 0,04,
P
= 0,54; AG contra AA: OR = 0,99, IC del 95%: 0,78 a 1,26,
P
h = 0,16,
P
= 0,96) (Tabla 3). Del mismo modo, el efecto también no fue significativa en el grupo de cáncer gástrico. Origen étnico también se tuvo en cuenta en el análisis de subgrupos. No se encontró asociación significativa entre el miR-499 rs3746444 polimorfismo y el cáncer gastrointestinal riesgo para los cuatro modelos genéticos y el contraste alelo en los asiáticos [(G frente A: OR = 1,11; IC del 95%: 0.91-1.35,
P
h & lt; 0,0001,
P
= 0,30), (GG + AG contra AA: O IC = 1,09, 95%: 0,88 a 1,35,
P
h = 0,0003,
P
= 0,41), (GG frente AG + AA: OR = 1,27, IC del 95%: 0,99 a 1,63,
P
h = 0,10,
P
= 0,06), (GG en comparación con AA: O IC = 1,26, 95%: 0,84 a 1,89,
P
h = 0,03,
P
= 0,27) , (AG contra AA: OR = 1,06, IC del 95%: 0,87 a 1,28,
P
h = 0,006,
P
= 0,57)]. Un resultado similar se observó también en los caucásicos (G frente A: OR = 1,20, IC del 95%: 0,97 a 1,48,
P
h = 0,29,
P
= 0,09) ( Tabla 3).
miR-499
GG vs AA
AG vs AA
G vs Una
GG + AG vs AA
GGVS AG + AA
NOR (IC del 95%)
P
Hor (IC del 95%)
P
Hor (IC del 95%)
P
h
OR (IC del 95%)
P
Hor (IC del 95%)
P
hTotal111.33 (0.96,1.85) 0,031 .02 (0.85,1.21) 0.0061.13 (0.96,1.33) & lt; 0.00011.08 (0.90,1.30) 0.0011.34 (0.99,1.80) 0.04Cancer typeHCC41.27 (0.60,2.69) 0.040.99 (0.78,1.26 ) 0.161.12 (0.77,1.62) 0.0041.09(0.73,1.64)0.021.26(0.92,1.73)0.11GC21.28(0.85,1.93)0.420.92(0.76,1.11)0.481.01(0.87,1.18)0.220.96(0.80,1.15)0.311.31(0.87,1.96)0.47CRC21.66(1.02,2.70)0.120.94(0.74,1.20) 0.101.14 (0.94,1.37) 0.161.05 (0.83,1.31) 0.961.64(0.61,4.43)0.05Others31.39(0.51,3.78)0.021.21(0.74,1.97)0.0071.25(0.75,2.00)0.00011.23(0.72,2.11)0.00051.33(0.55,3.21)0.04EthnicityCaucasian21.59(0.79,3.16)0.090.80(0.56,1.14)0.261.20(0.97,1.48)0.291.05(0.76,1.43)0.951.69(0.76,3.78)0.03Asian91.26(0.84,1.89)0.031.06(0.87,1.28)0.0061.11(0.91,1.35)<0.00011.09(0.88,1.35)0.00031.27(0.99,1.63)0.10MiR-149TT CCTC vs vs vs CCT CTT + TC vs CCTT vs TC + CCNOR (IC del 95%)
P
Hor (IC del 95%)
P
Hor (IC del 95% )
P
Hor (IC del 95%)
P
HOR (95%CI)
P
hTotal71.02(0.84,1.24)0.790.83(0.69,1.00)0.991.06(0.97,1.16)0.810.92(0.77,1.10)0.981.15(1.03,1.30)0.68Cancer typeCRC31.07(0.81,1.42)0.620.86(0.66,1.11)1.001.06(0.94,1.21)0.980.94(0.74,1.20)0.991.16(0.97,1.38)0.63GC20.99(0.70,1.40)0.980.79(0.56,1.12)0.631.07(0.92,1.25)0.880.89(0.64,1.24)0.791.18(0.96,1.45)0.61Others20.95(0.62,1.46)0.170.82(0.52,1.30)0.541.07(0.76,1.51)0.090.90(0.59,1.36)0.311.11(0.87,1.42)0.10EthnicityAsian60.99(0.81,1.21)0.850.83(0.67,1.02)0.981.06(0.97,1.16)0.710.91(0.75,1.11)0.951.14(1.01,1.29)0.69Table 3. El metanálisis de miR-499 y miR-149 con la susceptibilidad al cáncer gastrointestinal
P
h:.
P
valor de Q-test para TEST.RANDOM heterogeneidad se utilizó -efectos modelo cuando un valor de P & lt; 0,10 para la prueba de heterogeneidad; de lo contrario, se utilizó el modelo de efectos fijos. Descargar CSV CSV
En el miR-149, había un marginalmente mayor riesgo global de cáncer en el modelo recesivo (TT frente TC + CC: OR = 1,15, IC del 95%: 1.3 a 1.30,
P
h = 0,68,
P
= 0,02). Una asociación ligero también se encontró en las poblaciones de Asia en el modelo recesivo (TT frente TC + CC: OR = 1,14, IC del 95%: 1.1 a 1.29,
P
h = 0,69,
P
= 0,03) (Figura 2). Sin embargo, no se encontraron asociaciones significativas entre el polimorfismo de miR-149 y el cáncer colorrectal y el cáncer gástrico en cualquiera de los modelos genéticos cuando el análisis se estratificó según el tipo de cáncer. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
B: Diagrama de bosque de riesgo de cáncer asociado con el miR-149 (TT vs TC + CC) en el origen étnico diferente.
Prueba de la heterogeneidad y análisis de sensibilidad
Hubo una heterogeneidad significativa en los estudios de miR-499. A continuación, se evaluó la fuente de heterogeneidad en en todas las comparaciones y subgrupos. Después de la estratificación, las heterogeneidades disminuido de forma evidente en los subgrupos de HCC, GC, CRC (
P
h & gt; 0,10 y I
2 & lt; 50% en la mayoría de las comparaciones genéticas) (Tabla 3) . Además, meta-regresión fue utilizado en nuestro estudio. Como se muestra en la Tabla 4, todos los factores extraídos de las publicaciones, incluyendo método de genotipificación (PCR-RFLP o HRMA), fuente de control (el hospital basa o fundamenta la población), tamaño (más de 500 cien total o bien,
P Red de HWE (
P Hotel & gt; 0,05 o más). no fueron la fuente de la heterogeneidad
Factores
GG vs AA
AG vs AA
G vs A
GG + AG vs AA
GG AG vs AA +
Fuente de control0.110.100.080.070.13Genotyping method0.300.210.560.900.11Size0.320.560.600.930.29HWE0.580.370.850.830.44Table 4. La los resultados del meta-regresión de la rs3746444 (P).
CSV Descargar CSV
a continuación, se realizó un análisis de sensibilidad. Hemos suprimido un único estudio a partir del análisis agrupado general cada vez para comprobar la influencia de los datos extraídos fijados a la general RUP. Para el miR-499, un estudio [13] cambiaron la heterogeneidad entre los estudios materialmente (AG frente a AA: Ph aumentó de 0,004 a la 0,34; GG + AG frente a AA: Ph aumentó de 0,001 a la 0.15). Tras la exclusión de otro estudio [18], en nuestro estudio, la heterogeneidad entre los estudios y las RUP agrupados cambiaron significativamente. Los resultados de la comparación homocigoto (GG vs AA) cambiaron de O IC = 1,33, 95%: 0,96 a 1,85,
P
h = 0,003,
P = 0,09 a
O = CI 1,45, 95%: 1,06 a 1,99,
P
h = 0,08,
P = 0,02
. Los resultados del modelo recesivo (GG AG vs + AA) cambiaron de OR = 1,34, IC del 95%: 0,99 a 1,80,
P
h = 0,04,
P = 0,06 a
O IC = 1,43, 95%: 1,16 a 1,76,
P
h = 0,11,
P = 0,0006
(Figura 3). Debe tenerse precaución cuando se interpretan los resultados de estos dos comparación. Para el miR-149, la heterogeneidad entre los estudios y las RUP agrupados no se alteraron significativamente.
A. Antes de la exclusión del estudio del estudio de Umar y col. B. Después de la exclusión de estudios de Umar y col.
El sesgo de publicación
Se utilizó la prueba de Egger y el test de Begg para acceder al sesgo de publicación de las literaturas en cualquier modelo de comparación para dos SNPs. El resultado de la prueba de Egger no mostró ninguna evidencia estadísticamente significativa para el sesgo de publicación para los dos SNPs (todo el
P-valores
& gt; 0,05, Tabla S3). Y no es obvia asimetría se observa en los gráficos de embudo de Begg (miR-499 rs3746444, AG frente a AA, miR-149 (TC vs. CC) (Figura 4).
Cada punto representa un estudio separado para la indicada .. asociación de registro (o), logaritmo natural de o línea horizontal significa efecto de tamaño A:. miR-499 (AG frente AA), B:. miR-149 (TC vs. CC) guía empresas
Discusión
SNPs son la variación de la secuencia genética más común en el genoma humano. Estas variaciones pueden afectar a la codificación y empalme de las secuencias de miRNAs, que puede influir en la susceptibilidad al cáncer en una población [25]. SNPs en miRNAs puede afectar miRNA enlaces función mediante la modulación de la transcripción de la transcripción primaria, la transformación pri-miARN y pre-miARN y la maduración, o interacciones miARN-miARN, lo que podría contribuir a la susceptibilidad al cáncer [26]. Algunos estudios de casos y controles y meta-análisis han revelado entre el cáncer los riesgos y las variaciones genéticas en los genes miARN regiones codificantes. en un metanálisis se informó de que el polimorfismo rs11614913 miR-196a2 puede aumentar la susceptibilidad a los cánceres del aparato digestivo [34]. El rs2910164 miR-146a y los polimorfismos rs11614913 miR-196a2 no pueden estar asociados con el riesgo de carcinoma hepatocelular [35]. Se encontró que el genotipo CC del polimorfismo rs2910164-miR-146a tiene que estar asociado con un mayor riesgo de cáncer de mama en los europeos [36]. No se identificaron asociaciones significativas entre el miR-146a G /C polimorfismo y el riesgo de cáncer cuando los estudios elegibles se agruparon en el meta-análisis [37]. En este estudio, se realizó un meta-análisis de todos los estudios publicados disponibles para examinar la asociación entre el polimorfismo de miR-499 (rs2910164) y el polimorfismo de miR-149 (rs292832) y la susceptibilidad a cáncer gastrointestinal con el fin de aclarar resultados contradictorios de los informes anteriores.
miR-499 merece una atención adicional como un biomarcador ideal para la carcinogénesis debido a su participación en los procesos biológicos como la senescencia celular, la apoptosis, la inflamación y la respuesta inmune, todos los cuales son cruciales en el desarrollo y progresión del cáncer [27-29]. Un estudio previo de cáncer colorrectal se encontró que la sobreexpresión de miRNA- 499 puede facilitar la migración y la invasión de las células cancerosas in vitro, así como metástasis en el pulmón y el hígado in vivo. Caja Además, este estudio también identificó forkhead O4 (foxo4) y la muerte celular programada 4 (PDCD4) como objetivos funcionales directas de miRNA499 [30]. Debido a Umar er al. (CECA) tiene una influencia en la puesta en común de las RUP para la comparación homocigoto recesivo y el modelo, los resultados del meta-análisis pueden haber sido afectados. La interacción entre genes y medio ambiente (los fumadores de tabaco, masticadores, bebederos, la exposición ocupacional) puede ser el factor principal. Más estudios bien diseñados sobre la base de muestras de mayor tamaño son necesarios para aclarar la asociación. En el análisis de subgrupos según el tipo de cáncer, Umar er al. (CECA) no tiene influencia en el CCR, HCC y GC. Por lo que los resultados fueron estabilizados. Nuestra meta-análisis mostró un aumento del riesgo de cáncer colorrectal en individuos que son homocigotos para el polimorfismo de miR-499. Este fue el primer meta-análisis para encontrar que el miR-499 contribuye a la susceptibilidad al cáncer colorrectal. Sin embargo, no se encontró ninguna correlación entre el polimorfismo de miR-499 y otros tipos de cáncer, incluyendo el carcinoma hepatocelular y cáncer gástrico.
miR-149 se ha demostrado que funcionar como un supresor de tumores [31] y un oncogén [32] en el desarrollo de múltiples tipos de tumores sólidos. MiR-149 puede funcionar como un supresor de tumores en células de cáncer gástrico y jugar un papel importante en la inhibición de
ZBTB2
. Por lo tanto, la regulación a la baja de miR-149 promueve la proliferación de células de cáncer gástrico y progresión del ciclo celular [33]. Sin embargo, otro estudio encontró que ni los homocigotos mutados ni heterocigotos con miR-149 genotipos mostraron un aumento del riesgo de cáncer colorrectal y cáncer gástrico [23]. La presente meta-análisis exploró la asociación entre el miR-149 C & gt; T polimorfismo y el riesgo de cáncer en general en el modelo recesivo (TT frente TC + CC: O IC = 1,15, 95%: 1.3 a 1.30,
P
h = 0,68,
P
= 0,02). Además, se encontró un aumento del riesgo marginalmente en las poblaciones asiáticas en los modelos recesivos (TT frente a TC + CC: o CI = 1.14, 95%: 1.01-1.29,
P
h = 0,79,
P
= 0,03). Estos dos puntos fueron diferentes de la anterior meta-análisis. Sin embargo, no hemos podido encontrar una asociación entre el miR-149 C & gt; T polimorfismo y los cánceres gástricos y colorrectales, entre otros tipos de cáncer. Debido a que sólo un estudio investigó los caucásicos, no fuimos capaces de RUP piscina.
Este meta-análisis (3.275 casos y 3.794 controles para el miR-499, 2.413 casos y 2.457 controles para el miR-149) que pueden proporcionar poder estadístico adecuado y reforzar la fiabilidad de los resultados. Sin embargo, algunas limitaciones deben ser tratados. En primer lugar, se incluyeron sólo los estudios publicados en este meta-análisis, no se buscaron datos no publicados y estudios en curso, que puede haber sesgado los resultados. En segundo lugar, la falta de suficientes estudios elegibles limitado nuestro análisis estratificado de otros tipos de cáncer, como el carcinoma esofágico de células escamosas, cáncer de vesícula biliar y cáncer epidermoide de la cavidad oral. En tercer lugar, la interacción potencial de interacción gen-gen y gen-ambiente se evaluaron en este meta-análisis, ya que no hay suficientes datos podrían extraerse de los estudios incluidos. En cuarto lugar, al igual que con la mayoría de los meta-análisis, los resultados deben ser interpretados con precaución debido a la evidente heterogeneidad entre los estudios en algunas comparaciones. Confirmando el papel de la rs3746444 polimorfismo de miR-499 y miR-149 en el riesgo de cáncer gastrointestinal requiere grandes estudios adicionales en poblaciones diferentes y en diferentes tipos de cáncer.
En conclusión, a pesar de los ensayos controlados aleatorios limitados datos disponibles para el particular, comparaciones, el polimorfismo de miR-499 (rs2910164) pueden estar conectados a una mayor susceptibilidad a cáncer colorrectal. El polimorfismo de miR-149 (rs292832) puede contribuir marginalmente a la susceptibilidad al cáncer gastrointestinal, basado en los estudios combinados, especialmente para los asiáticos. No obstante se requieren mayores estudios bien diseñados con sujetos del mismo origen étnico y caracterización biológica para validar estos resultados.
Apoyo a la Información
Lista de verificación S1. Lista de verificación
PRISMA.
doi: 10.1371 /journal.pone.0081967.s001 gratis (DOC)
Figura S1. Francia El ingreso de datos en Cochrane Review Manager en forma legible por máquina
doi:. 10.1371 /journal.pone.0081967.s002 gratis (RM5)
Tabla S1. distribución
Los genotipos de los estudios incluidos para rs3746444 y rs2292832.
doi: 10.1371 /journal.pone.0081967.s003 gratis (DOC) sobre Table S2. Prueba
de Hardy-Weinberg para rs3746444 y rs2292832 en los grupos control
doi:. 10.1371 /journal.pone.0081967.s004 gratis (DOC) sobre Table S3.
prueba de Egger y la prueba de sesgo de publicación de Begg
doi:. 10.1371 /journal.pone.0081967.s005 gratis (DOC) sobre Table S4. Francia El listado de 69 estudios considerados y las razones de la inclusión o exclusión.
doi: 10.1371 /journal.pone.0081967.s006 gratis (DOC)