Extracto
Antecedentes
Estudios recientes sugieren que el cáncer aumenta el riesgo de fibrilación auricular. Ya sea que la fibrilación auricular es un marcador de cáncer oculto subyacente es desconocido.
Métodos
Se realizó un estudio de cohorte (1980-2011) de todos los pacientes daneses con fibrilación auricular de nueva aparición. Para examinar el riesgo de cáncer, se calculó el riesgo absoluto a los 3 meses y razones de incidencia estandarizadas (SIRS) mediante la comparación de la incidencia de cáncer observada en los pacientes recién diagnosticados con fibrilación auricular con que se prevé en función de la incidencia de cáncer nacional durante el período.
Resultados
La mediana de tiempo de seguimiento fue de 3,4 años entre 269 742 pacientes con fibrilación auricular. Dentro de los 3 meses de seguimiento, se produjeron cánceres 6656 (riesgo absoluto, 2,5%; intervalo de confianza del 95% [IC], 2,4% -2,5%) frente a 1302 era de esperar, produciendo una SIR de 5,11; 95% CI, 4,99 a 5,24. Las asociaciones fueron particularmente fuerte para los cánceres de pulmón, riñón, colon, ovario y para el linfoma no Hodgkin. El SIR dentro de los 3 meses de seguimiento fue de 7,02; 95% CI, 6,76 a 7,28 para metastásico y 3,53; IC del 95%, 3,38 a 3,68 para el cáncer localizado. Más allá de los 3 meses de seguimiento, el riesgo general de cáncer se incrementó modestamente. (SIR, 1,13; IC del 95%, 1.12 a 1.15)
Conclusión
Los pacientes con fibrilación auricular de nueva aparición tenían una marcadamente mayor riesgo relativo de un diagnóstico de cáncer en los próximos tres meses, sin embargo, que corresponde riesgo absoluto era pequeño
Visto:. Ostenfeld EB, Erichsen R, L Pedersen, Farkas DK, Weiss NS, Sørensen HT (2014) la fibrilación auricular como un marcador de cáncer oculto. PLoS ONE 9 (8): e102861. doi: 10.1371 /journal.pone.0102861
Editor: G. Alexander Obukhov, Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana, Estados Unidos de América
Recibido: 24 Febrero, 2014; Aceptado: 24 Junio 2014; Publicado: 13 Agosto 2014
Derechos de Autor © 2014 Ostenfeld et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyada por la Fundación clínica de Investigación Epidemiológica, hospital de la Universidad de Aarhus, Dinamarca. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
la fibrilación auricular es una arritmia cardíaca común: el riesgo de por vida de por lo menos un episodio es más del 20% [1]. factores de riesgo bien establecidos para la fibrilación auricular incluyen la edad avanzada, el sexo masculino, y la presencia de enfermedad coronaria y valvular cardíaco, insuficiencia cardíaca, la hipertensión, la diabetes, la obesidad, el hipertiroidismo, el abuso de alcohol y el tabaquismo [2], [3].
el cáncer también puede aumentar el riesgo de fibrilación auricular, pero existen pocos datos para esta asociación. Dos estudios de casos y controles en un solo centro han informado de una mayor prevalencia de la fibrilación auricular en pacientes con cáncer colorrectal y de mama en comparación con los controles [4], [5]. Recientemente, otro estudio de casos y controles confirmó la asociación entre el cáncer colorrectal y fibrilación o aleteo auricular [6]. mecanismos patogénicos subyacentes sugeridas estos hallazgos incluyen la inflamación y autonómica, endocrina, y las alteraciones de la coagulación asociado con el cáncer [4] - [6].
En vista de una asociación entre el cáncer y la fibrilación auricular, hemos planteado la cuestión de si la fibrilación auricular podría ser una señal temprana de la presencia de cáncer oculto. El cáncer es la principal causa de muerte en los países industrializados [7] y la detección precoz puede mejorar las posibilidades de tratamiento y el pronóstico [8]. tanto, nuestro estudio el riesgo de cáncer localizado o metastásico tras un diagnóstico de fibrilación auricular en una cohorte de base poblacional a partir de datos de los registros médicos daneses.
Materiales y Métodos
Hemos realizado este estudio de cohorte en el entorno de toda la población danesa de 7 920 831 personas entre enero 1 de 1980 y 31 de diciembre de 2011 [9]. Desde 1968, todos los residentes daneses se les ha asignado un identificador personal único por el Sistema de Registro Civil. Este número de 10 dígitos codifica la edad y el sexo, y permite la vinculación de datos sin ambigüedades a nivel individual entre los registros. El sistema de registro civil registros de residencia, el estado vital (vivo /muerto), y la fecha de la muerte y se actualiza a diario.
Los pacientes con fibrilación auricular
Se utilizó el Registro Nacional de Pacientes danés para identificar todas las personas con un primer diagnóstico de paciente interno o externo de la fibrilación auricular durante el período de estudio. Este registro se estableció en 1977 y contiene un registro de 99% de todas las hospitalizaciones no psiquiátricos en Dinamarca. Desde 1995, el Registro de pacientes también ha incluido todas las visitas a la clínica ambulatoria y salas de emergencia. Información del registro incluye las fechas de ingreso y al alta, quirúrgicos y procedimientos de diagnóstico, y hasta 20 diagnósticos de alta, codificada por los médicos de acuerdo con la 8
ª revisión de la
Clasificación Internacional de Enfermedades
(CIE-8) hasta el final de 1993 y el 10
ª revisión (CIE-10) a partir de entonces [10]. También se incluyeron los pacientes con aleteo auricular ya que esta condición se codifica junto con la fibrilación auricular en la CIE-10 (ver los códigos S1) [11]. Sin embargo, aproximadamente el 94% de los pacientes con el diagnóstico combinado tiene fibrilación auricular (11). Para minimizar el riesgo de incluir los casos de fibrilación auricular recurrente durante los primeros años después de la creación del Registro de Pacientes, el periodo de estudio comenzó en 1980.
También se recuperaron los datos del Registro de pacientes en condiciones asociadas con la fibrilación auricular . Se incluyeron covariables como la enfermedad cardiovascular, la diabetes, el hipertiroidismo, la obesidad, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (como proxy para fumar), y el alcoholismo registrado antes del diagnóstico de fibrilación auricular (fecha índice), así como los procedimientos quirúrgicos realizados dentro de los tres meses antes de la la fecha índice (ver los códigos S1). Se utilizó el índice de Charlson para medir la carga de comorbilidad, excluyendo el cáncer ya que era nuestro resultado de interés. Este índice se basa en las categorías de enfermedades, cada una ponderada en función de su impacto en la mortalidad al año [12], [13]. Después de excluir los diagnósticos de cáncer a partir del índice (véase el cuadro S1 para los códigos), hemos definido tres niveles de comorbilidad: baja (puntuación de Charlson = 0), medianas (puntuación de Charlson = 1-2), y alto (puntuación de Charlson = 3 +).
el riesgo de cáncer
para identificar los casos de cáncer de incidentes, las identidades de todos los pacientes con fibrilación auricular estaban relacionados con el Registro de cáncer danés, que ha registrado casos de cáncer incidente desde 1943 (ahora reclasificado de acuerdo con la sistema de codificación de la CIE-10) [14]. Se agruparon los cánceres de acuerdo con el Apéndice 9 de la Junta Nacional del informe anual del cáncer de Salud (La Salud y Medicamentos Autoridad Danesa, 2011) [15] (ver los códigos S1) y también en categorías relacionadas con el tabaquismo, el alcohol o la obesidad [16] (ver Tabla S2). Del Registro de Cáncer, se obtuvo información adicional en el escenario en el diagnóstico y cánceres clasificadas como "localizada" o "metastásica". Los pacientes con un diagnóstico de cáncer, incluyendo el cáncer de piel no melanoma, fueron excluidos antes de la fecha de su diagnóstico de fibrilación auricular.
análisis estadísticos
Hemos seguido cada paciente para detectar la aparición de cáncer de la fecha de su diagnóstico de fibrilación auricular hasta la muerte, la emigración, o el 31 de diciembre de 2011, lo que ocurriera primero. Hemos calculado el riesgo absoluto de cáncer a los 3 meses (incidencia acumulada) tratar la muerte como riesgo competitivo [17]. Utilizamos SIR como una medida del riesgo relativo, la comparación de la incidencia de cáncer observada en los pacientes con fibrilación auricular con que se prevé en función de la incidencia de cáncer en la población danesa. número esperado de casos de cáncer se calcularon sobre la base de las tasas nacionales de incidencia por edad (grupos de un año), el sexo y periodo de calendario (intervalos de un año). Multiplicar el número de años-persona de observación de las tasas de incidencia nacional dio el número de pacientes con cáncer que se podría esperar si los pacientes con fibrilación auricular tenían el mismo riesgo de cáncer que la población general. Los intervalos de confianza (IC) para los SIR se calcularon bajo el supuesto de que el número de casos observados en una categoría específica seguía una distribución de Poisson. Exactos IC del 95% se utilizaron cuando el número observado fue de menos de diez, de lo contrario, se utilizó la aproximación de Byar [17]. Para examinar las variaciones en el riesgo de cáncer siguientes fibrilación auricular en presencia de enfermedades asociadas, SIR se calcula en los estratos de género, la edad al momento del diagnóstico (en grupos de edad de 0-29 años, 30-49 años, 50-69 años, y 70+ años), los factores de riesgo de fibrilación auricular se ha indicado anteriormente, y Charlson índice de comorbilidad puntuaciones.
a continuación, divide el tiempo de seguimiento en dos períodos (de uno a tres meses después de un diagnóstico de fibrilación auricular y más de tres meses después de esta diagnóstico), teniendo en cuenta los cánceres diagnosticados durante el primer período como cánceres ocultos prevalentes. Hemos calculado general y SIR específicos del lugar dentro de cada período de tiempo y SIR separados para el cáncer localizado y metastásico.
Para evitar la inclusión de casos de fibrilación auricular preexistentes identificados durante el trabajo de diagnóstico para el cáncer, se realizaron dos siguientes análisis. En primer lugar, nos limita el análisis a los pacientes con fibrilación auricular que aparece como diagnóstico primario (es decir, la causa principal de la hospitalización). En segundo lugar, se excluyeron los pacientes que recibieron el diagnóstico de fibrilación auricular tanto y el cáncer durante la misma hospitalización o consulta ambulatoria.
Los análisis se realizaron con SAS, versión 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, Carolina del Norte, EE.UU.). El estudio fue aprobado por la Región Central de Dinamarca (número de registro 1-16-02-1-08). De acuerdo con la Ley de Protección de Datos de Dinamarca, los estudios basados en el Registro no requieren la aprobación ética bordo.
Resultados
Se identificaron 269 742 pacientes con un nuevo diagnóstico de fibrilación auricular durante el período 1980-2011 ( Tabla 1). Había más hombres (53%) que las mujeres (47%) y la edad media en el momento del diagnóstico de fibrilación auricular fue de 74 años. La mediana del tiempo de seguimiento fue de 3,4 años (rango intercuartil, 1.0-7.3 años). Dentro de los 3 meses de seguimiento, 6656 pacientes con fibrilación auricular fueron diagnosticadas con cáncer produciendo un riesgo absoluto del 2,5%; . 95% CI, 2,4% -2,5%) guía empresas
La frecuencia de todos los tipos de cáncer en todo el período de seguimiento fue de 1,31; CI 95%, 1,30 a 1,33), basado en 37 869 observado y 28 864 casos de cáncer esperados. No se encontraron diferencias notables en SIR por género oa través de los grupos de edad de 30-49 años a más de 70 años, excepto que los pacientes de edad 0 a 29 años tenían un menor riesgo relativo de cáncer (SIR, 0,95; IC del 95%, 0.63- 1,38). Los pacientes con antecedentes de alcoholismo (SIR, 1,66; IC del 95%, 1,55-1,79), la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (SIR, 1,66; IC del 95%, 1,60-1,72), procedimientos quirúrgicos dentro de los 3 meses anteriores a un diagnóstico fibrilación auricular ( SIR, 1,61; IC del 95%, 1,56-1,66) o una puntuación de Charlson de 3+ (SIR, 1,47;. IC 95%, 1,41-1,54) tuvieron los más altos SIR (Tabla 1) guía
El riesgo relativo de un diagnóstico de cáncer fue claramente superior poco después del diagnóstico de fibrilación auricular (Figura 1). La Tabla 2 muestra los SIR para los cánceres generales y específicos del sitio de acuerdo con el tiempo de seguimiento. El SIR dentro de los 3 meses de seguimiento fue de 5,11; CI 95%, 4,99 a 5,24 en base a las 6656 cánceres diagnosticados en comparación con 1302 cánceres esperados. SIR para todos los tipos de cáncer se incrementaron en este período, pero más pronunciados para los cánceres de pulmón, riñón y colon. Asimismo, el riesgo de linfoma no Hodgkin se incrementó notablemente, al igual que el riesgo de cánceres relacionados con el tabaquismo (SIR, 7,29; IC del 95%, 7,07-7,52) y la obesidad (SIR, 7,05; IC del 95%: 6,67 a 7,44). Por el contrario, el riesgo basal carcinoma de células se incrementó sólo ligeramente. Más allá de los 3 meses de seguimiento, la incidencia de cáncer en general y específica del sitio fue sólo modestamente (aunque persistentemente) mayor (Tabla 2).
Los datos para la propagación del cáncer en el momento del diagnóstico eran disponible para 26 de 528 (78%) de los 34,962 casos de fibrilación auricular. Dentro de los primeros 3 meses de seguimiento, los cánceres metastáticos 2848 se diagnosticaron en comparación con 406 esperada (SIR, 7,02; IC del 95%, 6,76-7,28). El SIR correspondiente para el cáncer localizado era 3,53; 95% CI, 3,38 a 3,68, con base en 2129 y observó 603 casos esperados
En el análisis restringido a los 150 552 pacientes con fibrilación auricular registrado como diagnóstico principal, se observaron cánceres 2365 dentro de los primeros 3 meses. de seguimiento. Se esperaba que sólo 757 casos, produciendo una SIR de 3,13; 95% CI, 3,00 a 3,25. El riesgo absoluto correspondiente fue de 1.5%; IC 95%, 1,4-1,5. Después de excluir a los pacientes que recibieron el diagnóstico de fibrilación auricular y el cáncer durante la misma hospitalización o ambulatorio visita, los 3 meses de la SIR fue de 1,63; 95% CI, 1,56 a 1,70 y el riesgo absoluto fue del 0,8%; IC del 95%, 0.77% -0.84%. Después de 3 meses, las estimaciones del riesgo relativo de cáncer eran virtualmente idénticos a SIR correspondientes previstas en la Tabla 2.
Discusión
En este estudio de cohorte nacional de pacientes con fibrilación auricular de nueva aparición, se observó una marcada aumento del riesgo relativo de un diagnóstico de cáncer dentro de los 3 primeros meses tras el diagnóstico de fibrilación auricular. Hemos observado particularmente fuertes asociaciones entre la fibrilación auricular y el cáncer de pulmón, riñón y colon. Por otra parte, la fibrilación auricular está fuertemente asociada con el cáncer metastásico. Aún así, de 3 meses el riesgo de cáncer absoluta fue sólo el 2,5%. Más allá de 3 meses, el riesgo general de cáncer relativa se incrementó sólo ligeramente.
La rápida caída de los riesgos relativos después de los primeros 3 meses de seguimiento sugiere que los cánceres eran propensos a estar presente en el momento de la fibrilación diagnóstico de fibrilación más que surge como consecuencia de la fibrilación auricular. Es plausible que la vigilancia médica aumentada en los pacientes con fibrilación auricular de nuevo diagnóstico influyó en nuestros resultados. El trabajo de diagnóstico de fibrilación auricular o condiciones causadas por fibrilación auricular incluye exámenes clínicos exhaustivos y la detección de enfermedades subyacentes y puede conducir a la detección del cáncer. Por ejemplo, una radiografía de tórax puede revelar cáncer de pulmón preclínica y escaneo cerebral puede revelar cáncer cerebral preclínico en pacientes con sospecha de accidente cerebrovascular como una complicación de la fibrilación auricular. Sin embargo, los diagnósticos de incidencia de carcinoma de células basales, que se espera que sea muy sensible al sesgo de detección, se mantuvieron bastante estables durante el seguimiento inicial después del episodio de fibrilación auricular. Además, si el sesgo de diagnóstico fueron un factor importante que contribuye a un mayor riesgo de cáncer a los 3 meses, se esperaría una disminución compensatoria del riesgo de cáncer en el período de seguimiento posterior, que no se observó. La asociación entre la fibrilación auricular y el cáncer posterior fue particularmente fuerte para los cánceres avanzados, proporcionando una prueba más de que nuestros resultados no fueron impulsados únicamente por el sesgo de detección. Sin embargo, los factores de riesgo comunes pueden explicar las asociaciones observadas en parte. La hipertensión y la diabetes predisponen a la fibrilación auricular [2] y el cáncer [18], [19], al igual que el tabaquismo, el alcoholismo y la obesidad [2], [16], [20] - [22]. El aumento del riesgo de cánceres relacionados con el estilo de vida, en particular, los cánceres relacionados con el tabaquismo (
por ejemplo
., Pulmón y riñón) encontrado en el presente estudio, apoya esta suposición.
Nuestros hallazgos indican que cáncer oculto era probable que se presente en el momento del diagnóstico de fibrilación auricular, que está de acuerdo con los pocos estudios disponibles que examinan asociaciones entre el cáncer existente y el riesgo de fibrilación auricular [4] - [6], [23]. En el centro de un solo estudio de casos y controles italiana, la prevalencia de la fibrilación auricular fue dos veces mayor entre los pacientes ingresados para cirugía colorrectal o cáncer de mama en comparación con los pacientes sometidos a cirugía no relacionada con el cáncer (Guzzetti
et al
, 2008). Por otra parte, en el estudio de casos y controles incluidos 28.333 casos de fibrilación auricular y 283.260 el sexo, la edad, y controles emparejados por condado, el odds ratio asociar la fibrilación auricular y el cáncer colorrectal fue de 11,8; IC del 95%: 9.3 a la un 14,9 dentro de los 90 días del diagnóstico, y resultados muy similares se encontraron resultados para otros tipos de cáncer (Erichsen
et al
, 2011)
El cáncer puede causar fibrilación auricular a través asociado. factores sistémicos. La inflamación, determinado por elevaciones de la proteína C reactiva y marcadores asociados, se ha asociado con la presencia de fibrilación auricular y el desarrollo futuro de la fibrilación auricular [24], [25]. Aunque una relación causal sigue siendo poco clara, la inflamación puede inducir la remodelación estructural y eléctrica de las aurículas que conducen a la fibrilación auricular [24]. Además, la hipercoagulabilidad atribuibles al cáncer [26], [27] puede desencadenar la fibrilación auricular a través de micro-pulmonar embolia (3).
Los puntos fuertes de nuestro estudio incluyen su diseño basado en la población en el entorno de un impuesto uniforme sistema de salud que reciben apoyo. Nuestra población de estudio estaba bien definida con un seguimiento completo [28], [29] A pesar de que se pueden producir errores de codificación en los registros, el valor predictivo positivo de la fibrilación auricular se ha informado de que el 93% (11). La exactitud de los diagnósticos principales en el Registro de Cáncer es igualmente alto [28]. No obstante, se puede producir errores de clasificación. Los pacientes con diagnóstico de fibrilación auricular durante un trabajo de diagnóstico para el cáncer podrían haber sido incluidas en nuestra cohorte erróneamente, lo que lleva a una sobreestimación de los riesgos relativos. Aún así, las asociaciones persistieron cuando la cohorte estaba restringido a pacientes cuya fibrilación auricular se registró como un diagnóstico primario durante un contacto del hospital antes del diagnóstico de cáncer. Cuando se excluyeron los pacientes con diagnóstico de fibrilación auricular tanto y el cáncer durante la misma hospitalización, los riesgos relativos pueden incluso haber sido subestimado debido a que más pacientes con fibrilación auricular habrían sido evaluadas para determinar la presencia de cáncer (con resultados negativos), en comparación con la población general. Por el diseño del estudio, se excluyeron los pacientes con un diagnóstico de cáncer antes de su diagnóstico de fibrilación auricular. No fuimos capaces de aplicar una restricción similar a la población general, que puede haber sido contaminado con casos de cáncer prevalentes. Por último, no teníamos datos sobre la fibrilación auricular diagnosticados y tratados exclusivamente por los médicos generales. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con fibrilación auricular son examinados por cardiólogos en el hospital o en una clínica de atención ambulatoria, y por lo tanto han asociado registros en el registro de pacientes [30].
Nuestros hallazgos pueden tener implicaciones clínicas. En nuestra cohorte, la mayoría de los cánceres que se encontraron durante los primeros 3 meses de seguimiento eran probablemente presentes y sin ser detectados en el momento del diagnóstico de fibrilación auricular. De éstos, el 57% tenían metástasis. Aún así, la búsqueda de tumores malignos en el diagnóstico de fibrilación auricular, lo hubiera recibido un extenso trabajo en marcha, y no está claro si el diagnóstico temprano habría cambiado el pronóstico.
En conclusión, hemos encontrado, que los pacientes con fibrilación auricular de nueva aparición experimentó un incremento significativo de la probabilidad de un diagnóstico de cáncer dentro de los 3 meses después del diagnóstico de fibrilación auricular. Por otra parte, la fibrilación auricular está fuertemente asociada con el cáncer metastásico. Más allá de 3 meses, sin embargo, el riesgo relativo de cáncer se elevó sólo modestamente.
Apoyo a la Información Código de descuento S1.
doi: 10.1371 /journal.pone.0102861.s001 gratis (DOCX)
Tabla S1. códigos de la CIE
que definen un índice de comorbilidad de Charlson modificado
doi: 10.1371. /journal.pone.0102861.s002 gratis (DOCX)
Tabla S2.
Categorías de cánceres relacionados con el tabaco, el alcohol, la obesidad y
doi: 10.1371. /journal.pone.0102861.s003 gratis (DOCX)