Extracto
Antecedentes
La metástasis ósea representa un problema clínico cada vez mayor en el cáncer gástrico avanzado (GC) como la supervivencia relacionada con la enfermedad mejora. En la literatura, existen pocos datos sobre la historia natural de la enfermedad ósea en GC están disponibles.
Pacientes y métodos
Los datos sobre clinicopathology, los resultados del esqueleto, los eventos relacionados con el esqueleto (ERE), y hueso- Las terapias dirigidas para 208 pacientes fallecidos GC con evidencia de metástasis ósea se analizaron estadísticamente.
resultados
El tiempo medio para la metástasis ósea fue de 8 meses (IC del 95%, 6.125-9.875 meses) considerando todo incluido pacientes. La mediana del número de ERE /paciente era uno. Menos de la mitad de los pacientes (31%) experimentaron al menos una y sólo el 4 y el 2% experimentaron al menos dos y tres eventos, respectivamente. medianas del tiempo hasta la primera y segunda SRE eran 2 y 4 meses, respectivamente. La mediana de supervivencia fue de 6 meses después del diagnóstico de metástasis ósea y 3 meses después del primer ERE. La mediana de supervivencia en pacientes que no experimentaron ERE fue de 5 meses. Entre los pacientes que recibieron ácido zoledrónico antes de que el primer ERE, el tiempo medio de aparición del primer SRE fue significativamente prolongada en comparación con el control (7 meses frente a 4 meses para el control;
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: 0,0005).
Conclusiones
a nuestro entender, este análisis retrospectivo es el mayor estudio multicéntrico para demostrar que las metástasis óseas de GC no son tan raras, son comúnmente agresivo y producir la aparición relativamente temprana de ERE en la mayoría de los pacientes. De hecho, nuestro estudio a gran escala, que incluía 90 pacientes tratados con ZOL, mostró, por primera vez en la literatura, una extensión significativa de tiempo para primero SRE y aumento en el tiempo medio de supervivencia tras el diagnóstico de la metástasis ósea. Tomados en conjunto, estos datos pueden apoyar los efectos beneficiosos de ZOL en pacientes GC
Visto:. Silvestris N, Pantano M, Ibrahim T, T Gamucci, De Vita M, Di Palma T, et al. (2013) La historia natural de la enfermedad ósea maligna en el cáncer gástrico: Resultados Finales de una Encuesta de metástasis ósea multicéntrico. PLoS ONE 8 (10): e74402. doi: 10.1371 /journal.pone.0074402
Editor: Jian-Xin Gao, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, China
Recibido: 13 Febrero, 2013; Aceptado: August 1, 2013; Publicado: 28 Octubre 2013
Derechos de Autor © 2013 Silvestris et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer gástrico (CG) es el cuarto más común. diagnóstico de cáncer en todo el mundo en los hombres después de pulmón, próstata y colorrectal, y la quinta en las mujeres después de mama, colorrectal, cervical y de pulmón con una incidencia esperada de 640.000 y 350.000 casos en 2011, respectivamente [1]. Aproximadamente 8% de los casos totales y 10% de las muertes por cáncer en todo el mundo anuales se atribuyen a GC [2]. Tratamiento curativo de la GC localmente confinado es la resección gástrica con linfadenectomía regional que sirve para eliminar la enfermedad macroscópica y microscópica. Por el contrario, cuando se trata de lugares distantes, ninguna estrategia terapéutica óptima ha sido aún establecida. Casi un tercio de los pacientes con cáncer gástrico presenta enfermedad metastásica y, después de la resección curativa, más de un tercio de todos los pacientes con el tiempo desarrollar recurrencias específicas del hígado [3]. Además de la difusión de hígado, otros sitios importantes de la metástasis GC son peritoneo, los pulmones y los huesos. Hasta la fecha, se han realizado pocos estudios sobre la aparición de metástasis óseas en GC, con un solo informe se centró en el tema [4]. Por otra parte, algunas pautas internacionales recomiendan de forma rutinaria para evaluar la metástasis ósea en el momento del diagnóstico o durante el seguimiento o tratamiento farmacológico. Las metástasis óseas en GC están perjudicando principalmente osteolítica integridad de los huesos y la inducción de dolor en los huesos. De hecho, dan lugar a una morbilidad significativa para los pacientes de los eventos relacionados con el esqueleto asociados (ERE), que se define como fracturas patológicas, la necesidad de radioterapia para el dolor en los huesos, las intervenciones quirúrgicas para tratar o prevenir una fractura inminente, la médula espinal y las compresiones de la raíz nerviosa, y la hipercalcemia [4]. SRE causa significativa disminución de la independencia funcional, la pérdida de la autonomía y el deterioro de la calidad de vida [5] de los pacientes. La radioterapia parece ser el SRE más común en pacientes de GC es decir, aproximadamente el 95% de los pacientes reciben radioterapia, 8% de ellos desarrollan fracturas patológicas y otro 8% requiere la descompresión quirúrgica [4]. A pesar de la metástasis ósea provoca altos índices de ERE, este tema en GC sólo ha recibido poca atención. La detección temprana y la disponibilidad de nuevas terapias primarias han ampliado la supervivencia del paciente, dejando por lo tanto los pacientes con metástasis ósea en riesgo de ERE para un tiempo más largo.
Finalmente esto es, a nuestro entender, el mayor estudio multicéntrico investigando la historia natural de los pacientes con metástasis óseas de GC existentes en la literatura.
pacientes y métodos
Ética declaración
Este estudio observacional retrospectivo multicéntrico ha sido aprobado por el Comité de Ética del centro coordinador (Instituto Nacional del cáncer de Bari). De acuerdo con nuestro Comité de Ética, no era necesario un consentimiento por escrito. De hecho, se trata de un estudio observacional retrospectivo considerando sólo murieron los pacientes cuya contratación en la encuesta no influyó en su tratamiento.
Diseño del estudio
Un estudio multicéntrico observacional, retrospectivo, cuyo objetivo es definir la historia natural de los pacientes GC con metástasis ósea se llevó a cabo en 22 centros hospitalarios italianos en los que estos pacientes recibieron el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad entre 1998 y 2011. los datos se obtuvieron de los pacientes GC de todas las edades que recibieron tratamientos estándar de acuerdo con cada propietario de tratamiento de la práctica del médico y no se incluyeron ni en los ensayos clínicos, como los protocolos experimentales. Por otra parte, los pacientes tenían al menos una metástasis ósea durante el curso de su enfermedad y murieron de GC o complicaciones relacionadas con el cáncer gástrico. En detalle, los pacientes fueron identificados como teniendo metástasis ósea si dos de los siguientes criterios fueron satisfechos: médico informó metástasis ósea; metástasis ósea identificadas por gammagrafía ósea; registro de Radioterapia ósea como terapia paliativa; identificación de metástasis ósea por otros exámenes de imagen (por ejemplo, las radiografías estándar, tomografía computarizada o resonancia magnética del esqueleto).
Los datos fueron recogidos a lo largo del curso de la enfermedad y durante todos los tratamientos contra el cáncer, incluyendo la cirugía, terapia de radiación, quimioterapia y terapias biológicas. Las variables evaluadas incluyeron edad, sexo, histotype, el número y los sitios de metástasis ósea, estadio ganglionar, la disección ganglionar, metástasis viscerales, el estado funcional del ECOG en el momento de metástasis óseas diagnóstico, tiempo de aparición de metástasis en los huesos, los tiempos a primera y ERE posteriores ( desde el diagnóstico de la metástasis ósea), los tipos de la SRE, la supervivencia después del primer ERE, y el tipo y los tiempos de tratamiento con bisfosfonatos.
El análisis estadístico
se utilizaron estadísticas descriptivas para la demografía de los pacientes y la incidencia de estos exámenes. Todos los intervalos de supervivencia se determinaron mediante el método de Kaplan-Meier [6]. Las diferencias en la supervivencia de acuerdo con los parámetros clínicos o tratamientos se evaluaron mediante la prueba de log-rank y descritos por el método de Kaplan-Meier [7] a menos que se especifique lo contrario. En el modelo univariante, todas las variables clínicas se evaluaron como predictores de tiempo más corto para la metástasis ósea, menor tiempo de las metástasis óseas a SRE y el tiempo más corto de las metástasis óseas a la muerte. Los pacientes que no tienen una fecha grabada para un evento específico fueron censurados en la fecha de la muerte. Por último, el modelo de riesgos proporcionales de Cox se aplicó al análisis multivariado de la supervivencia. Todas las variables significativas en el modelo univariado fueron utilizados para construir el modelo multivariado de la supervivencia, y la mediana de los valores se obtuvieron a partir de valores de todo el mes en lugar de fracciones. el software SPSS (versión 20.00; SPSS, Chicago, IL) fue utilizado para el análisis estadístico. Un
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valor & lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo
Resultados
Características de los pacientes
El análisis de los registros de más de 2000 pacientes, murieron a causa de. GC, permitió identificar 208 pacientes (10%) con metástasis en los huesos. 59 de ellos (28%) tenían metástasis ósea en el diagnóstico de GC y 149 (62%) desarrollaron metástasis ósea después del diagnóstico de GC. 137/208 pacientes incluidos en este estudio (66%) eran hombres, en consonancia con el predominio masculino bien conocido de GC. La mediana de edad fue de 61 años. histología del tumor era intestinal en el 38,9% de los pacientes, difusa en el 33,7% y se mezcló más indiferenciado en el 27,4% restante. 81,4% de los pacientes que han sido sometidos a la disección del ganglio D2, el 18,6% restante a D1 disección. 86,3% de los pacientes desarrollaron también metástasis viscerales (Tabla 1).
Esquelético metástasis
La mayoría de los pacientes (68,6%) tenían múltiples metástasis óseas y el 31,4% restante mostró una única lesión . Los huesos largos eran el sitio más común de metástasis ósea (52% de los pacientes), seguido de la cadera (38%) y la columna vertebral (sólo el 20% s). lesiones osteolíticas (52%) eran mucho más frecuentes en este grupo de que los mixtos (25%) mientras que las lesiones osteoblásticas no eran tan rara como se esperaba (23%) (Tabla 2). Menos de la mitad de los pacientes (31%) al menos un SRE mientras que, dos y tres ERE han sido reportados en sólo el 4% y 2% de los pacientes, respectivamente experimentados. En la Figura 1, se presentan las incidencias de diferentes SRE y son coherentes con los informes anteriores, es decir, la radioterapia para hueso es el SRE más común (47,1% de todos los eventos), seguido por fractura patológica (22,4%), cirugía al hueso (15,3% ) y por la compresión de la médula espinal, lo que representó el 10,6% del número total de ERE con experiencia en este análisis. Sólo el 4,7% de todos los eventos está representado por la hipercalcemia.
Factores predictivos de la supervivencia tras el diagnóstico de metástasis óseas
El análisis univariado, se informa en la Tabla 3, demuestra que la supervivencia después de diagnóstico de metástasis ósea fue significativamente menor en la población más joven (& lt; 61 años) (p: 0,025), en pacientes sometidos a disección de ganglios linfáticos D2 (p: 0,009), en ECOG 2/3 pacientes (p: 0,002), y en pacientes no tratados con bisfosfonatos (p: 0,001). Curiosamente, en el análisis multivariante (tabla 4) solamente D2 ganglios linfáticos disección se correlaciona de forma independiente con una menor supervivencia después de la aparición de la enfermedad ósea (p: 0,008; HR: 2.285).
Factores predictivos de aparición de metástasis ósea
en el análisis univariante (Tabla 5), la mediana de tiempo hasta la aparición de la enfermedad ósea fue significativamente más corta según el estadio T (p & lt; 0,001) y en pacientes con diferente histología intestinal y difuso ( p: 0,007), con un tumor G3 (p: 0,026), y que se habían sometido a D2 ganglios linfáticos disección (p: 0,026). El análisis multivariante (tabla 6) muestra que sólo D2 ganglios linfáticos disección correlacionó de forma independiente con un tiempo más corto para el diagnóstico de las metástasis óseas (p: 0,013; HR: 2.708).
esquelético y resultados ERE en la población general
Todos los pacientes GC incluidos en este estudio (
N
= 208) mostraron una mediana de supervivencia global de 14 meses (IC del 95%, 12,025 a 15,975) y una mediana el tiempo de diagnóstico de la metástasis ósea de 8 meses (IC del 95%, 6.125-9.875 meses). El nivel medio de dolor en los huesos máxima experimentada tras el diagnóstico de metástasis ósea fue de 8 meses (rango, 0-10), mientras que, el nivel medio del dolor experimentado en el momento del diagnóstico fue de 5 meses (rango, 0-9). En el momento del diagnóstico de metástasis óseas, el 27% de los pacientes mostraron un estado funcional ECOG de 2 o 3. La mediana del número de ERE experimentados por los pacientes fue uno (rango, 0-3). La mediana de tiempo hasta el primer ERE diagnóstico confirmado después de la metástasis ósea fue de 2 meses (IC del 95%, 1.536-0-2.464 meses), indicativo de la gravedad de la metástasis ósea en GC. El tiempo medio hasta la segunda SRE fue de 4 meses (IC del 95%, 3.457-4.865 meses). La mediana de supervivencia desde el diagnóstico de la metástasis ósea fue de 6 meses (IC del 95%, 5.068-6.932 meses). La mediana de supervivencia después del desarrollo de la primera SRE fue de 3 meses (IC del 95%, 2.049-3.951 meses). La mediana de supervivencia en pacientes que no experimentaron ERE fue de 5 meses (IC del 95%, 3.785-6.125 meses). Todos los datos descritos se presentan en la Tabla 7.
resultados y los ERE esqueléticos de acuerdo con el tiempo de aparición de metástasis ósea
Toda la población se dividió en tres subpoblaciones (metástasis óseas sincrónica, hueso metacrónico metástasis y pacientes con metástasis óseas únicamente) y cada uno de los subgrupos se caracterizan por los siguientes parámetros: características metástasis clínicas, patológicas y hueso, SRE y los resultados del esqueleto. Cualquier diferencia significativa se encontró en función de la edad, el género, la histología, la metástasis viscerales, tipo, localización y número de lesiones óseas. Curiosamente, la mayoría de los pacientes (66,7%) con metástasis óseas solamente experimentado, como el más frecuente SRE, la radiación al hueso en comparación con el 55,6% y el 52,2% de los pacientes con metástasis sincrónicas y metacrónicas, respectivamente. Curiosamente, la mediana de supervivencia tras el diagnóstico de metástasis ósea como resultado de las mismas (5 meses) en los tres grupos de pacientes, indicativo del mal pronóstico estrictamente relacionado con la presencia de la enfermedad ósea en pacientes con cáncer gástrico. Todos los datos se resumen en la Tabla 8.
tratamiento con bifosfonatos
Entre los 208 pacientes con metástasis ósea, el 43,5% fueron tratados con ácido zoledrónico (ZOL) (administrado en una dosis de 4 mg cada 4 semanas a través de la infusión de 15 minutos, con ajustes de dosis en base a la depuración de creatinina), 3.4% recibieron pamidronato (administrado en una dosis de 90 mg cada 4 semanas a través de infusión de 2 horas), y el 53,1% no recibió ningún tratamiento con bisfosfonatos (Tabla 2). ZOL fue generalmente bien tolerado; Sólo un paciente desarrolló osteonecrosis de la mandíbula (ONM). Paciente con osteonecrosis de la mandíbula se sometió a una tomografía computarizada para la confirmación; no se realizó la adjudicación retrospectiva. Cabe señalar que ningún cuidado dental preventivo fue ofrecida antes de la terapia con bisfosfonatos, ya que muchos pacientes incluidos en el estudio recibieron tratamiento antes de 2006. Los pacientes que reciben tratamiento ZOL tuvieron un mayor tiempo de supervivencia media tras el diagnóstico de metástasis ósea en comparación con los pacientes ingenuos para el tratamiento con bisfosfonatos ( 8 meses [IC%, 6.210-9.790 meses] frente a 5 meses [IC%, 4.147-5.853 meses], respectivamente) (
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: 0,001, Tabla 3). Además, los pacientes que recibieron ZOL antes del inicio de la SRE (31 pacientes) han experimentado, después del diagnóstico de metástasis óseas, en un tiempo estadísticamente mayor que los pacientes que no recibieron tratamiento con bisfosfonatos (7 meses [IC%, 6.790- 12.430] meses frente a 4 meses [IC%, 3.870-6.600 meses],
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: 0,0005). (Figura 2).
Los datos se presentan como media ± SEM La significación estadística se determinó mediante la prueba de Mann-Whitney.
Discusión
A nuestro entender, este estudio es la mayor encuesta multicéntrica la investigación de la historia natural de la enfermedad ósea metastásica en pacientes con GC. La metástasis ósea se confirmó en aproximadamente el 10% de nuestros pacientes GC seleccionados, y este porcentaje es bastante mayor de lo esperado [8] - [11]. En el presente estudio, se incluyeron todos los pacientes con al menos una metástasis ósea conocida, por el contrario, se omitieron varios pacientes con metástasis ósea pobremente documentada. Por otra parte, los pacientes con metástasis óseas documentadas, pero que estaban vivos al comienzo del estudio, se excluyeron. El elevado número de pacientes incluidos y los criterios de inclusión restrictivas apoyan la fiabilidad de esta incidencia. Entre el 10% de los pacientes con metástasis ósea GC, aproximadamente un tercio presentó en el momento del diagnóstico inicial GC, mientras que los otros desarrollaron metástasis ósea durante la progresión de la enfermedad. Curiosamente, la mediana de supervivencia tras el diagnóstico de metástasis óseas dio como resultado el mismo tanto en los grupos de estudio (5 meses). Por otra parte, estas dos poblaciones de pacientes con cáncer gástrico metastásico óseos no muestran ninguna diferencia significativa en cuanto a las características clínicas, patológicas y metástasis óseas, SRE y los resultados del esqueleto. La ausencia de diferencias de resultado podría ser un indicativo del mal pronóstico relacionado con la enfermedad ósea en pacientes con cáncer gástrico. Sólo la mitad de las lesiones óseas líticas y eran las lesiones blásticas (23%) no eran tan raros como se informó anteriormente en la literatura [12], [13]. El esqueleto axial participó en sólo el 20% de los pacientes GC incluidos en el estudio, la frecuencia es inferior a la observada en el cáncer de mama (83%) [14] o reportado por Park en GC (86%) [15]. Los pacientes mostraron la mayoría de los sitios de metástasis en los huesos largos (52%), seguido de la cadera (38%) y la columna vertebral. Sin embargo, los sitios de crecimiento metastásico pueden estar regidas por el mecanismo de la metástasis.
Entre todos los parámetros clínicos y patológicos se correlacionaron con la mediana del tiempo hasta el diagnóstico de metástasis ósea y la mediana de supervivencia después de la aparición de la enfermedad esquelética, solamente D2 ganglios linfáticos disección , en el análisis multivariante, se tradujo en correlación con los resultados tanto de forma independiente. Por otra parte, en el análisis univariante, nodos de puesta en escena no se correlacionó ni con el tiempo a la enfermedad esquelético, ni con la supervivencia después de la enfermedad ósea (datos no mostrados). No hay una clara clínica o biológica racional para explicar estas correlaciones. Está claramente demostrado en la literatura que en el número de GC linfáticos examinados es un fuerte predictores independientes de una mejor supervivencia [16] - [18] y, sin datos han sido reportados en un posible efecto perjudicial de la linfadenectomía extensa. Con el conocimiento actual, sólo podemos formular la hipótesis de una posible célula cancerosa "efecto de propagación del hueso" provocada por la disección D2. El tiempo de supervivencia media de 6 meses después del diagnóstico de metástasis ósea en la población estudiada es mayor que la reportada en la literatura [12]. Por esta razón, la mayoría de estos pacientes pueden experimentar complicaciones esqueléticas muy debilitantes (es decir ERE) que afectan profundamente la calidad de vida. La mediana de supervivencia después de la ocurrencia SRE fue sólo 3 meses, posiblemente a causa de ERE agresivos que afectan a la supervivencia, u otras complicaciones relacionadas con la SRE. El tiempo medio de diagnóstico de la metástasis ósea fue de 8 meses y la mediana de tiempo hasta el primer ERE era muy corto (sólo 2 meses), destacando así la necesidad de terapia ósea orientada efectiva con el objetivo de retrasar la aparición de metástasis ósea y la SRE. Los bisfosfonatos (tales como ZOL, pamidronato, clodronato y) son inhibidores altamente eficaces de la resorción ósea mediada por osteoclastos y han sido ampliamente utilizados para el tratamiento y la prevención de ERE de las metástasis óseas en tumores sólidos y mieloma múltiple [18] - [22]. ZOL es el único bisfosfonato con eficacia aprobada en todos los tumores sólidos. Perspectiva de datos sobre la eficacia de los bifosfonatos en el cáncer gástrico metastásico óseo se carece en la literatura. Más recientemente, el receptor activador del factor nuclear kappa-B denosumab inhibidor de ligando también ha demostrado amplia eficacia para la reducción de SRE en pacientes con metástasis óseas de tumores sólidos [23] Sin embargo, denosumab no estaba disponible fuera de un ensayo clínico durante el periodo abarcado por nuestro análisis retrospectivo de base de datos. Nuestro estudio grande, que incluía 90 pacientes tratados con ZOL, mostró, por primera vez en la literatura, una extensión significativa de tiempo para primero SRE y aumento en el tiempo medio de supervivencia tras el diagnóstico de la metástasis ósea. En conjunto, estos datos pueden apoyar los efectos beneficiosos de ZOL en pacientes GC. Estos hallazgos están de acuerdo con los datos publicados recientemente muestran que el tratamiento con ácido zoledrónico prolongar significativamente la mediana de tiempo hasta el primer ERE y conducir así a una tendencia hacia una mejor supervivencia global en el cáncer colorrectal metastásico pacientes hueso [24]. Además, aunque los bifosfonatos intravenosos se han asociado con la dosis y de infusión disminuye la velocidad dependiente de la función renal [25], en el presente estudio el perfil de seguridad renal de ZOL en GC fue similar al perfil de seguridad renal en pacientes no tratados con bisfosfonatos.
las limitaciones de este estudio incluyen su diseño retrospectivo y la inclusión de una cohorte heterogénea seleccionada de pacientes con todo tipo de variantes histológicas de GC, así como una amplia gama de terapias contra el cáncer. Sin embargo, el tipo de pacientes incluidos en este estudio representan el escenario típico de una práctica clínica real. Otra limitación de una tabla de revisión es la heterogeneidad de los métodos normalizados que se utilizan para la detección de metástasis óseas, con cada metodología tiene su propio límite de detección.
A nuestro entender, este análisis retrospectivo es el mayor estudio multicéntrico para demostrar que el hueso metástasis de GC no son tan raras, son comúnmente agresivo y dan lugar a la aparición relativamente temprana de ERE en la mayoría de los pacientes.