Extracto
Antecedentes
La metástasis ósea representa un problema clínico cada vez mayor en el carcinoma avanzado de células renales (CCR) como la supervivencia relacionada con la enfermedad mejora. Hay pocos datos sobre la historia natural de la enfermedad ósea en el CCR.
Pacientes y métodos
Los datos sobre clinicopathology, supervivencia, eventos relacionados con el esqueleto (ERE), y terapias de hueso-dirigido para 398 RCC pacientes fallecidos (286 varones y 112 mujeres) con evidencia de metástasis ósea se analizaron estadísticamente.
resultados
El tiempo medio para la metástasis ósea fue de 25 meses para los pacientes sin metástasis ósea en el diagnóstico. El tiempo medio para el diagnóstico de las metástasis óseas por riesgo MSKCC fue de 24 meses para los buenos, 5 meses de intermedio, y 0 meses para los pobres riesgo. La mediana del número de ERE /paciente era uno, y el 71% de los pacientes experimentaron al menos un SRE. La mediana de los tiempos de primera, segunda, y tercera SRE fueron 2, 5, y 12 meses, respectivamente. La mediana de supervivencia fue de 12 meses después del diagnóstico de metástasis ósea y 10 meses después del primer ERE. Entre 181 pacientes que recibieron ácido zoledrónico (ZOL), mediana de tiempo hasta el primer ERE se prolongó significativamente en comparación con el control (
n
= 186) (3 meses frente a 1 mes para el control;
P Hotel & lt; 0,05)
Conclusiones
RCC pacientes con metástasis ósea están en riesgo continuo de ERE, y en este ZOL encuesta reducir de manera efectiva este riesgo
Visto:.. D Santini, Procopio G, C Porta, Ibrahim T, S Barni, Mazzara C, et al. (2013) La historia natural de la enfermedad ósea maligna en el cáncer renal: Resultados Finales de la Encuesta de metástasis ósea italiana. PLoS ONE 8 (12): e83026. doi: 10.1371 /journal.pone.0083026
Editor: Bart O. Williams, Instituto Van Andel, Estados Unidos de América
Recibido: 3 de septiembre de 2013; Aceptado: 4 de noviembre de 2013; Publicado: December 30, 2013
Derechos de Autor © 2013 Santini et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores gracias Mithu Majumder, PhD, PROED Communications, Inc., para la asistencia médica editorial con este manuscrito. Los fondos para asistencia editorial médica fue proporcionada por Novartis Pharmaceuticals. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito. No se recibió financiación externa adicional para este estudio
Conflicto de intereses:. Dr. Daniele Santini ha recibido honorarios y honorarios de consultoría de Novartis, Amgen, Merck y Roche, y ha recibido financiación de la investigación de Novartis. El Dr. Ottaviani ha recibido honorarios de Novartis. Los fondos para asistencia editorial médica para este estudio fue proporcionado por Novartis Pharmaceuticals. No se recibió financiación externa adicional para este estudio. Mithu Majumder, PhD, PROED Communications, Inc., proporciona asistencia editorial médica con este manuscrito. No hay patentes, productos en desarrollo o los productos comercializados para declarar. Esto no altera la adhesión de los autores a todas las políticas de PLoS ONE sobre los datos y compartir materiales.
Introducción
El cáncer de riñón es uno de los 10 tipos de cáncer más frecuentes en el mundo occidental. Más de 250.000 nuevos casos de cáncer de riñón son diagnosticados anualmente y 116.000 pacientes mueren de la enfermedad [1]. El carcinoma de células renales (CCR) representa el 80% -90% de los cánceres de riñón. Casi un tercio de los pacientes presentan enfermedad metastásica y otro 20% experimenta recurrencia y desarrollar CCR metastásico después de la nefrectomía [2], [3]. A pesar de los avances en la terapia sistémica y el aumento de la supervivencia en la última década, la mediana de supervivencia en CCR metastásico sigue siendo baja, en 19,7 meses [4].
Las metástasis óseas se ha identificado como una variable pronóstica independiente asociado con una pobre supervivencia en pacientes con CCR metastásico [5]. Con la progresión de la enfermedad, aproximadamente el 30% de los pacientes con CCR desarrollar metástasis ósea [6], lo que representa el segundo sitio más común de propagación metastásica distante (después de pulmón) en el CCR avanzado. Las metástasis óseas en RCC son principalmente osteolítica en la naturaleza, y disminuyen la integridad del hueso, inducen dolor en los huesos, y dan lugar a una morbilidad significativa para los pacientes de los eventos relacionados con el esqueleto asociados (ERE) [7], que se define como fracturas patológicas, la necesidad de radioterapia para el dolor en los huesos, las intervenciones quirúrgicas para tratar o prevenir una fractura inminente, espinal y los nervios espinales compresiones radiculares, y la hipercalcemia. eventos relacionados con el esqueleto causan disminución significativa de la independencia funcional y pérdida de autonomía y deteriorar la calidad de vida [8] de los pacientes. La radioterapia es la SRE más común en pacientes con CCR: aproximadamente el 81% de los pacientes con CCR recibir radioterapia, 42% desarrollan fracturas de los huesos largos, y el 29% requieren cirugía ortopédica [7]. A pesar de que la metástasis ósea de RCC provoca mayores tasas de ERE en comparación con muchos otros tumores [9], la enfermedad ósea metastásica en el cáncer renal ha recibido poca atención hasta la fecha. Los estudios previos de la carga de la enfermedad de los huesos en los tumores sólidos incluyen un número menor de pacientes con CCR (que oscila entre 46 y 254) [6], [7], [10] - [12], y la factores de riesgo de ERE en estos pacientes necesita una aclaración adicional. Sin embargo, un estudio demostró una correlación entre los niveles elevados de un marcador de osteólisis, N-telopéptido de colágeno tipo I (NTX), y la supervivencia global (
P
= 0,0001) [12]. No obstante, sigue habiendo una escasez de datos con respecto a los datos demográficos de la metástasis ósea y ERE posteriores en pacientes con CCR. La detección temprana y la disponibilidad de nuevas terapias primarias están ampliando la supervivencia del paciente, dejando por lo tanto los pacientes con metástasis ósea en riesgo de ERE durante más tiempo. Por lo tanto, la comprensión de la historia natural de las metástasis óseas (y su manejo clínico) para RCC en la "era" de terapias dirigidas es de creciente importancia para la reducción de los costes sanitarios y mejorar la calidad de vida del paciente. Aquí mostramos los datos finales de un gran estudio multicéntrico italiano de los pacientes con metástasis ósea del RCC.
Métodos
Diseño del estudio
Este fue un estudio multicéntrico retrospectivo, observacional del médico registros de 1986 a 2011 para los pacientes diagnosticados con CCR que fueron tratados en 23 centros diferentes en Italia. Se recogieron datos de los pacientes de todas las edades que recibieron tratamientos estándar (es decir, no en ensayos clínicos o protocolos experimentales), de conformidad con la práctica de su médico tratante. Sólo los pacientes con CCR que tenían al menos una metástasis ósea durante el curso de su enfermedad y que murieron de RCC o complicaciones relacionadas con el RCC fueron incluidos en el estudio. Todos los pacientes habían fallecido en el momento del análisis. Los pacientes fueron identificados como teniendo metástasis ósea si dos de los siguientes criterios fueron satisfechos: médico informó metástasis ósea; metástasis ósea identificados en la gammagrafía ósea; registro de Radioterapia ósea como medida paliativa; identificación de metástasis ósea por otros exámenes de imagen (por ejemplo, las radiografías estándar, tomografía computarizada o resonancia magnética del esqueleto).
Los datos fueron recogidos a lo largo del curso de la enfermedad para todos los tratamientos contra el cáncer, incluyendo la cirugía, la radiación terapia, quimioterapia y terapias dirigidas. Las variables evaluadas incluyeron edad, sexo, tipo histológico, el número y los sitios de metástasis ósea, el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) puntuación de riesgo, el momento de aparición de metástasis ósea, presencia de dolor en los huesos, los tiempos a primera y ERE posteriores (a partir del diagnóstico de las metástasis óseas), tipos de la SRE, la supervivencia después del primer ERE, y el tipo y tiempos de tratamiento con bisfosfonatos. Los pacientes, cuando sea posible, se habían documentado las puntuaciones de dolor óseo en una escala analógica visual de 0-10.
Este estudio observacional retrospectivo multicéntrico ha sido aprobado por el Comité de Ética del centro coordinador (Universidad Campus Bio-Medico de Roma ). De acuerdo con el Comité de Ética, no era necesario un consentimiento por escrito. De hecho, este es un estudio considerando sólo murió pacientes cuya contratación en el análisis no influyó en su tratamiento.
Análisis estadístico
Se utilizaron estadísticas descriptivas para la demografía de los pacientes y la incidencia de estos exámenes. Todos los intervalos de supervivencia se determinaron mediante el método de Kaplan-Meier. Las diferencias en la mediana del tiempo hasta el primer ERE se evaluaron mediante la prueba de log-rank. el software SPSS (versión 14.00; SPSS, Chicago, IL) fue utilizado para el análisis estadístico. Un
P
valor & lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo
Resultados
Características de los pacientes
Después de revisar los registros de más de 1800 pacientes que murieron de RCC. , se identificaron 398 pacientes con metástasis ósea: 124 (31%) tenían metástasis ósea en el momento del diagnóstico de RCC y 269 (68%) desarrollado metástasis ósea después del diagnóstico de RCC. Tiempo de desarrollo de metástasis de hueso en relación con el diagnóstico RCC no se determinó para cinco pacientes. De estos 398 pacientes, 286 (72%) eran varones (Tabla 1), en consonancia con la predominancia masculina conocida de RCC [1]. La mediana de edad fue de 63 años. En cuanto a la administración de bisfosfonatos, el 45% fueron tratados con ácido zoledrónico (ZOL), el 8% recibieron pamidronato y el 47% no recibió ningún tratamiento con bisfosfonatos. histología del tumor era predominantemente de células claras (Tabla 1).
Esquelético metástasis
La mayoría de los pacientes (281 [71%]) tenía múltiples metástasis óseas y 116 (29%) tuvieron una sola metástasis ósea. La columna vertebral es el sitio más común de metástasis ósea (68% de los pacientes). lesiones osteolíticas (79%) eran mucho más frecuentes en este grupo que mixto (13%) o osteoblástica (7%) lesiones (Tabla 1). La mayoría de los pacientes (72%) experimentaron al menos un SRE, el 33% experimentó al menos dos ERE, y el 12% experimentó al menos tres SRE (Figura 1). Las incidencias de diferentes SRE (Figura 2) fueron consistentes con los informes anteriores [13], con Radioterapia ósea siendo la SRE más común (62% de todos los sucesos), seguida de cirugía ósea, lo que representó el 15% del número total realización de estos exámenes con experiencia en este análisis.
esquelético Resultados y ERE
en los pacientes sin metástasis ósea en el diagnóstico primario de RCC (
N
= 269) , el tiempo medio de diagnóstico de la metástasis ósea fue de 25 meses (rango, 1-288 meses). La mediana de tiempo hasta la aparición de metástasis ósea en la población general fue de 8 meses (rango, 0-288 meses). El nivel medio de dolor en los huesos máxima experimentada después del diagnóstico de metástasis ósea fue 7 (rango, 0-10). El nivel medio de dolor que se experimenta en el momento del diagnóstico de metástasis ósea fue de 4 (rango, 0-9).
La mediana del número de ERE experimentados por los pacientes fue uno (rango, 0-6). La mediana de tiempo hasta el primer ERE diagnóstico después de la confirmación de la metástasis ósea fue de 2 meses (rango, 0-72 meses), indicativo de la agresividad de las metástasis óseas en el CCR. El tiempo medio hasta la segunda SRE fue de 5 meses (rango, 0-113 meses), y al tercer SRE fue de 12 meses (rango, 1-108 meses). La mediana de supervivencia desde el diagnóstico de la metástasis ósea fue de 12 meses (rango, 1-178 meses). La mediana de supervivencia después del desarrollo de la primera SRE fue de 10 meses (rango, 0-144 meses). Más del 70% de los pacientes experimentaron al menos un SRE, y la mediana de supervivencia en estos pacientes fue de 14 meses (rango, 1-178 meses). Curiosamente, la mediana de supervivencia en pacientes que no experimentaron ERE (~ 30% de la población del estudio) fue de sólo 9 meses (rango, 0-62 meses). Aunque no se conocen las razones exactas de esto, es probable que estos pacientes habían progresa rápidamente metástasis viscerales y la supervivencia menor en consonancia
Bone diagnóstico de metástasis también se correlaciona con el riesgo MSKCC:. Mediana de tiempo hasta el diagnóstico de metástasis ósea en la buena grupo de riesgo fue de 24 meses (rango, 0-288 meses) frente a 5 meses (rango, 0-265 meses) en el grupo de riesgo intermedio y 0 meses (rango, 0-77 meses) en el grupo de riesgo pobres (
P Hotel & lt; 0,05; Figura 3). Tiempo de primera SRE también se correlaciona con el riesgo MSKCC, aunque en menor medida: mediana de tiempo hasta el primer ERE en el buen grupo de riesgo fue de 2 meses (rango, 0-72 meses), que fue similar a la del grupo de riesgo intermedio (2 meses [rango, 0-26 meses]), pero mayor que en el grupo de riesgo pobres (1 mes [rango, 0-25 meses]) (Figura 4).
una correlación significativa entre los pobres pronóstico por puntuación de riesgo MSKCC y mediana de tiempo hasta la metástasis ósea (
P Hotel & lt; 0,05). MSKCC, el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.
MSKCC, el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.
tratamiento con bifosfonatos
Entre los 398 pacientes con hueso metástasis, 186 (47%) no recibió ningún tratamiento con bisfosfonatos, 181 pacientes (45%) recibieron ZOL (administrado en una dosis de 4 mg cada 4 semanas a través de la infusión de 15 minutos, con ajustes de dosis en base a la depuración de creatinina), y 31 pacientes (8%) recibieron pamidronato (administrado a una dosis de 90 mg cada 4 semanas a través de infusión de 2 horas). El ácido zoledrónico fue generalmente bien tolerado; seis pacientes (1,5%) desarrollaron osteonecrosis de la mandíbula (ONM). Los pacientes con osteonecrosis de la mandíbula se sometieron a una tomografía computarizada para la confirmación; no se realizó la adjudicación retrospectiva. Cabe señalar que ningún cuidado dental preventivo se ofreció porque muchos pacientes recibieron tratamiento antes de 2004. Los pacientes que reciben tratamiento ZOL tuvieron un mayor tiempo de supervivencia medio desde el diagnóstico de la metástasis ósea en comparación con los pacientes no tratados con bisfosfonatos (15 meses [rango, 2-120 meses] frente a 7 meses [rango, 1-178 meses], respectivamente) (
P
& lt; 0,05; Tabla 2). Los pacientes que recibieron ZOL también tuvieron un retraso significativo en el tiempo hasta el primer ERE desde el diagnóstico de la metástasis ósea en comparación con los pacientes que no recibieron tratamiento con bisfosfonatos (3 meses [rango, 0-101 meses] frente a 1 al mes [rango, 0-22 meses],
P Hotel & lt;.. 0,05) (Figura 5)
ZOL, ácido zoledrónico
Discusión
a nuestro entender, este estudio es la mayor encuesta multicéntrico para investigar la historia natural de la enfermedad ósea metastásica en pacientes con CCR. La metástasis ósea se confirmó en aproximadamente el 22% de nuestros pacientes con CCR apantallados, que es inferior a las estimaciones anteriores de metástasis ósea en aproximadamente el 30% de los pacientes [6], [7]. En el presente estudio se incluyeron sólo los pacientes con al menos una metástasis ósea conocida, y se omitieron varios pacientes con metástasis ósea pobremente documentada. Esto podría explicar la tasa de incidencia ligeramente menor de metástasis ósea en la población de pacientes de este estudio.
Entre el 22% de los pacientes de RCC con metástasis ósea, aproximadamente un tercio presenta con metástasis ósea en el momento del diagnóstico inicial RCC , mientras que el resto desarrolló metástasis ósea durante la progresión de la enfermedad. Esto está en contraste con un estudio anterior de Woodward et al. [6], en el que una distribución casi igual se informó entre los pacientes que tienen metástasis ósea en el momento del diagnóstico primario y pacientes que desarrollan metástasis ósea en momentos posteriores, que puede ser debido a diferencias en las prácticas de detección, así como los límites de detección metástasis ósea entre estudios. El esqueleto axial participó en 68% de nuestros pacientes de RCC, que es inferior a la frecuencia 83% observado en el cáncer de mama [14]. Sin embargo, los sitios de crecimiento metastásico pueden estar regidas por el mecanismo de la metástasis. En RCC, la mayoría de los sitios de metástasis se encuentran en la pelvis, sacro, y la columna vertebral lumbar, aunque metástasis en los huesos largos no es raro [15]. De hecho, en un estudio RCC (
N
= 31), se encontró que 33% de los pacientes con metástasis en el fémur o el húmero [16]
.
El tiempo de supervivencia media de 12 meses después del diagnóstico de metástasis ósea en la población estudiada es consistente con informes anteriores mediana de supervivencia en pacientes con metástasis ósea del RCC. La mediana de supervivencia fue paradójicamente más corto en pacientes sin ERE frente a los que tienen al menos un SRE (9 meses frente a 14 meses), posiblemente a causa de metástasis viscerales agresivos que afectan a la supervivencia, u otras complicaciones que experimentaron.
Las metástasis óseas ha sido identificado como una variable pronóstica independiente asociado con una baja supervivencia en pacientes con carcinoma metastásico [5] el CCR. En su historia esquelético, la mayoría de estos pacientes pueden experimentar complicaciones esqueléticas muy debilitantes (es decir ERE) que afectan profundamente la calidad de vida [8], destacando así la necesidad de una terapia efectiva hueso-dirigido. Dada la creciente incidencia de CCR, las mejoras en la supervivencia global en la última década [17], y las tasas más altas de SRE ocurrencia en pacientes con CCR en comparación con otros pacientes de cáncer [9], una mejor comprensión de la historia natural de las metástasis óseas en el RCC puede dar una idea de la supervisión apropiada para estos exámenes.
citoquinas tradicionales o inmunoterapia (interferón alfa o interleucina-2) podría haber sido utilizado para algunos pacientes de nuestro análisis retrospectivo, pero no son muy eficaces en el tratamiento de la enfermedad ósea metastásica [ ,,,0],5]. En los últimos 6 años, el uso generalizado de las terapias dirigidas dirigido al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y mamíferos objetivo de rapamicina (mTOR) vías de señalización [18], [19] ha cambiado en gran medida el manejo clínico de CCR metastásico. Desde el año 2005, seis agentes moleculares dirigidas se han aprobado en los Estados Unidos y Europa para el tratamiento de pacientes con avanzado o metastásico RCC: sorafenib, sunitinib, el bevacizumab (en combinación con interferón alfa), temsirolimus, everolimus, y pazopanib [19], [ ,,,0],20]. La supervivencia y la supervivencia global veces libre de progresión obtenidos con estos agentes dirigidos son sustancialmente superiores a los de las terapias basadas en citoquinas; sin embargo, no hay evidencia de una mayor eficacia de nuevas terapias dirigidas contra la enfermedad de los huesos, en particular (aunque los datos recientes sugieren que los bisfosfonatos pueden aumentar los efectos de sunitinib en este entorno clínico) [17]. Los bisfosfonatos (tales como ZOL, pamidronato y clodronato) son inhibidores altamente eficaces de la resorción ósea mediada por osteoclastos y han sido ampliamente utilizados para el tratamiento y la prevención de ERE de las metástasis óseas de cáncer de mama y cáncer de próstata, y de lesiones óseas del mieloma múltiple [21 ] - [24]. Es importante tener en cuenta que aunque ZOL, pamidronato, clodronato y están aprobados para su uso en pacientes con metástasis ósea de cáncer de mama o de lesiones óseas del mieloma múltiple, ZOL es el único bisfosfonato con eficacia aprobada en la configuración de RCC. Más recientemente, el receptor activador del factor nuclear kappa-B denosumab inhibidor de ligando también ha demostrado amplia eficacia para la reducción de SRE en pacientes con metástasis óseas de tumores sólidos [25]; Sin embargo, el denosumab no estaba disponible fuera de un ensayo clínico durante el período abarcado por nuestro análisis de la base de datos retrospectiva.
Un subanálisis de 74 grupos de pacientes de RCC de una fase III, controlado con placebo mostró que ZOL puede retrasar significativamente la inicio de la SRE (
P
= 0,006) y proporcionar un incremento numérico en la mediana de supervivencia global de estos pacientes [13]. Nuestro estudio más amplio, que incluyó a 181 pacientes tratados con ZOL, mostró resultados similares, con una extensión significativa del tiempo hasta la primera SRE y el aumento de la mediana de supervivencia después del diagnóstico de las metástasis óseas. Tomados en conjunto, estos datos apoyan los efectos beneficiosos de ZOL en pacientes con CCR. Además, aunque los bifosfonatos intravenosos se han asociado con la dosis y de infusión disminuye la velocidad dependiente de la función renal [26], en el presente estudio el perfil de seguridad renal de ZOL en RCC fue similar al perfil de seguridad renal en pacientes no tratados con bisfosfonatos.
las limitaciones de este estudio incluyen su diseño retrospectivo y la inclusión de una cohorte heterogénea seleccionada de pacientes con todo tipo de variantes histológicas del CCR, así como una amplia gama de terapias contra el cáncer. Sin embargo, el tipo de pacientes incluidos en este estudio representan el escenario típico de una práctica clínica real. Otra limitación de una tabla de revisión es la heterogeneidad de métodos normalizados utilizados para la detección de metástasis óseas, con cada metodología tiene su propio límite de detección. La identificación precisa y precoz de los pacientes con metástasis ósea es crucial para iniciar el tratamiento y retrasar la aparición de la SRE.
La detección precoz de metástasis ósea es esencial para la óptima gestión y tratamiento de la SRE en pacientes con CCR metastásico. Con el advenimiento de las terapias dirigidas, es probable que los pacientes sobrevivan durante más tiempo con una mayor probabilidad de desarrollar metástasis en los huesos y la SRE. A nuestro entender, este análisis retrospectivo es el mayor estudio multicéntrico para demostrar que las metástasis óseas de RCC son comúnmente agresivo y producir la aparición relativamente temprana de ERE en la mayoría de los pacientes. Este análisis retrospectivo proporciona más apoyo que ZOL es eficaz para reducir la incidencia de la SRE en pacientes con metástasis ósea del RCC.
Reconocimientos
Los autores agradecen Mithu Majumder, PhD, PROED Communications, Inc. , por su ayuda editorial médica con este manuscrito.