Extracto
Objetivo
Las variantes genéticas que regulan el sistema inmune del huésped pueden contribuir a la susceptibilidad para el desarrollo de cáncer gástrico. Poco se sabe sobre el papel de la inmunidad innata y linfoma no Hodgkin (LNH) relacionadas con los genes de riesgo de cáncer gástrico. Este estudio de casos y controles se llevó a cabo para identificar genes candidatos para el riesgo de cáncer gástrico para futuros estudios.
Métodos
En la fase de descubrimiento, 3.072 SNPs en 203 de la inmunidad innata y 264 NHL relacionada genes utilizando el Panel de GoldenGateTM OPA Illumine se analizaron en 42 series de casos y controles emparejados seleccionados entre el coreano multicéntrico de cohorte del cáncer (KMCC). Seis SNPs significativos en cuatro inmunidad innata (
DEFA6, DEFB1, JAK3, España y
ACAA1
) y 11 SNPs en nueve genes relacionados con LNH (
INSL3, CHMP7, BCL2L11, TNFRSF8, RAD50, CASP7, CHUK, CD79b, España y
CLDN9
) con un permutado
p-valor
& lt; 0,01 se re-genotipo en la fase de replicación entre los 386 casos y 348 controles. La odds ratio (OR) para el riesgo de cáncer gástrico se estimaron ajustando por edad, tabaquismo, y
H. Opiniones y pylori CagA sero-positividad. RUP resumen en la población total del estudio (428 casos y 390 controles) se presentan usando pooled- y meta-análisis
Resultados
Cuatro SNP no tenían heterogeneidad entre las fases:. En el meta- análisis,
DEFA6
rs13275170 y
DEFB1
rs2738169 tenido tanto un 1,3 veces el aumento de probabilidades ratio (OR) para el cáncer gástrico (95% IC = 1,1-1,6 y 1,1-1,5, respectivamente) .
INSL3
rs10421916 y rs11088680 tenían ambos un 0,8 veces disminución o para el cáncer gástrico. (IC del 95% = 0,7 a 0,97, y 0,7-0,9, respectivamente)
Conclusiones
Nuestros hallazgos sugieren que ciertas variantes en la inmunidad innata y los genes relacionados con LNH afectan el riesgo de cáncer gástrico, tal vez mediante la modulación de los mecanismos de infección-inflamación-inmunidad que aún no se ha definido
Visto:. Parque SK, Yang JJ , Oh S, Cho LY, Ma SH, Shin A, et al. (2012) la inmunidad innata y de linfoma no Hodgkin (LNH) Los genes relacionados en un estudio de casos y controles de cáncer gástrico Riesgo. PLoS ONE 7 (9): e45274. doi: 10.1371 /journal.pone.0045274
Editor: Georgina L. Hold, Universidad de Aberdeen, Reino Unido
Recibido: 10 de mayo de 2012; Aceptado: August 14, 2012; Publicado: 21 Septiembre 2012
Copyright: © Park et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo el apoyo de una beca del programa de Investigación de Ciencias básicas a través de la Fundación Nacional de Investigación de Corea financiado por el Ministerio de Educación, Ciencia y Tecnología [2009-0066258] y por el programa a través de la Fundación Nacional de Investigación de Corea financiado BRL (Laboratorio de Investigación básica) por el Ministerio de Educación, Ciencia y Tecnología [2011-0001564]. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer gástrico es la segunda causa más común de muerte por cáncer en el mundo [1] con una marcada variación geográfica y étnica en la incidencia y la mortalidad [2].
Helicobacter pylori gratis (
H. Pylori
) infección, identificados por la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC) como carcinógeno gástrico, es un factor causal comprobada para el cáncer gástrico [1], [2]. Sin embargo, algunos estudios epidemiológicos han informado a pesar de una alta
H. pylori
tasa de prevalencia, la incidencia de cáncer gástrico es baja en algunas poblaciones de Asia y África, conocido como el enigma de Asia /África [3], [4]. Este enigma puede deberse a otros factores de riesgo relacionados con las diferencias en la susceptibilidad individual al cáncer gástrico.
H. pylori
infecciones, inflamación gástrica crónica se produce y da lugar a una respuesta inmune que incluye normal (es decir, la inmunidad innata) y respuestas inmunes anormales que ocurren comúnmente en el linfoma de no Hodgkin (NHL) [5] - [8]; y estos procesos conducen a gastritis atrófica seguido de metaplasia y displasia, y eventualmente se conectan al desarrollo de cáncer gástrico [5] - [8]. Por lo tanto, se asume que las respuestas inmunes normales provocados por
H
.
pylori
la infección podría estar relacionado con las respuestas inmunes anormales de una manera directa y /o indirecta y, por último, podría determinar el resultado final, como el adenocarcinoma gástrico, linfoma y otros tumores malignos.
Teniendo en cuenta que 1) el genoma de una persona es un factor para la susceptibilidad individual; y 2)
H. pylori
infección en tejido gástrico conduce a la inflamación que a su vez induce la respuesta inmune normal /anormal, genes de proteínas relacionadas con el huésped normal y /o inmunidad anormal de codificación pueden ser de importancia para la susceptibilidad individual al riesgo de cáncer gástrico. Varios estudios epidemiológicos han demostrado que los genes relacionados con la respuesta inmune del huésped juegan un papel crítico en la carcinogénesis gástrica: hypochlorhydric /respuestas atróficas 1) genotipos de acogida proinflamatorias inducidas a gástrico
H. pylori
infecciones, que evolucionan hacia el noncardia adenocarcinoma gástrico [6]; 2) una variante genética de
TLR9, España que desempeña un papel importante en el sistema inmune innato, se asoció significativamente con
H. pylori
inducidos por cambios gástricas premalignas [7]; 3)
TLR4
Asp299Gly podría ser un factor genético susceptibles para el linfoma gástrico de tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) [8]; y 4) el
CD14
variantes genéticas parecen estar implicados en el desarrollo de linfoma MALT gástrico [9].
Sobre la base de la evidencia, la hipótesis de que las variantes genéticas en la respuesta inmune normal ( es decir, la inmunidad innata genes relacionados) y la respuesta inmune normal (es decir, los genes relacionados NHL) podría influir en el riesgo de cáncer gástrico mediante la modulación de las diferencias de susceptibilidad individuales. Para evaluar nuestra hipótesis, se realizó un análisis genético de dos etapas que incluye: 1) la fase de descubrimiento para explorar los 1.536 SNPs en 203 genes de la inmunidad innata y 1.536 SNPs en 264 genes relacionados con LNH utilizando el GoldenGate (iluminación) de ensayo de oligonucleótidos (OPA) y 2) la fase de replicación que se analizó adicionalmente los SNPs más significativos en la fase de descubrimiento.
Materiales y Métodos
sujetos de estudio
los sujetos fueron seleccionados de la Corea del multi-centro el cáncer de cohortes (KMCC) en este estudio de casos y controles de base poblacional. La estrategia de diseño y toma de muestras de la KMCC se han descrito en detalle en otra parte [10] - [12]. En pocas palabras, de 1993 a 2004, un total de 19.688 participantes fueron reclutados de cuatro áreas urbanas y rurales en Corea. Todos los participantes 1) firmaron un formulario de consentimiento informado antes de entrar en la cohorte; 2) completaron cuestionarios estandarizados detallados por entrevista personal; 3) donado muestras de sangre y orina; y 4) fueron pasivamente un seguimiento a través de enlaces de registro para el certificado nacional de la muerte, seguro de enfermedad bases de datos de registros médicos y el registro nacional del cáncer.
En diciembre de 2001, un total de 100 casos de cáncer gástrico incidentes nuevos se identificaron de acuerdo de la Clasificación estadística Internacional de Enfermedades y Problemas Relacionados con la Salud 10ª Revisión (CIE-10, C16). De ellos, 42 casos y 42 controles emparejados por edad, sexo, área de inscripción, y el año se incluyeron en la fase de descubrimiento y genotipo con éxito con el GoldenGate (Illumina) ensayo de oligonucleótidos paneles (OPA). En la fase de replicación, se seleccionaron las poblaciones de estudio de la siguiente manera: 1) de acuerdo con la misma metodología para constataciones de casos mencionados anteriormente, 199 casos de cáncer gástrico se definen, además, desde el KMCC en diciembre de 2008 y corresponden a 01:01 controles según la edad ( ± 5 años), sexo y año de inscripción; 2) en el Hospital GURI Hospital Universitario de la Universidad de Hanyang y Chungnam, 189 nuevos diagnósticos de casos de cáncer gástrico fueron reclutados a partir de marzo de 2002 a septiembre de 2006. Ellos escrito el consentimiento informado y las muestras de sangre en el momento del diagnóstico o antes de la cirugía de cáncer gástrico; y 3) un total de 189 controles basados en la comunidad emparejados por edad (± 5 años), sexo y año de inscripción fueron seleccionados al azar de la KMCC. De los 388 partidos de casos y controles, dos casos y cuarenta controles fueron eliminados debido a la escasa tasa de genotipado y el nivel de ADN genómico. Por último, 386 casos y 348 controles fueron analizados en la fase de replicación.
Además, sobre la base de la detección basada en la serología,
H. pylori
la infección y la seropositividad CagA /VacA se evaluaron entre todos los sujetos de estudio incluidos en las dos fases. Usando el ensayo de inmunotransferencia Helico Blot 2.1 ™ (MP Biomedicals Asia Pacífico, Singapur), que asegura una alta sensibilidad (99% para ambos
H.pylori
y la seropositividad CagA), así como la especificidad (98% para
H . pylori
y 90% para CagA seropositividad) entre la población de Corea [13], se analizaron muestras de suero y relacionados entre sí de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Teniendo en cuenta que CagA productoras de
H. pylori
están asociados significativamente con un mayor riesgo de cáncer gástrico,
H. pylori CagA
y la seropositividad fueron tratados como potentes covariables para el cáncer gástrico y se ajustan en los modelos estadísticos.
Declaración de Ética
Los protocolos de estudio de la KMCC y el estudio genético fue aprobado por las juntas de revisión institucional del hospital de la Universidad Nacional de Seúl (H-0110-084-002, y C-0603-161-170, respectivamente). Además, el estudio de cáncer gástrico en los hospitales fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital de la Universidad de Hanyang (no.2003-4 IRB). Todos los participantes del estudio firmaron un formulario de consentimiento informado antes de entrar en los estudios.
Selección de SNP y Genotipado
En la fase de descubrimiento, el Grupo OPA Illumina GoldenGate ™ fue diseñado con 203 inmunidad innata y relacionados 264 NHL genes candidatos utilizando SNPs en el proyecto SNP500Cancer (http://snp500cancer.nci.nih.gov) con los datos conocidos y re-secuencia de genes relacionados con los mecanismos cancerígenos [14]. Centrándose en una región que era 20 kb 5 'al inicio de la transcripción (exón 1) y 10 kb 3' hasta el final del último exón (N) para cada gen candidato, SNPs candidatos fueron seleccionados preliminarmente. Después de esto, Etiqueta SNPs fueron seleccionados de entre el conjunto de SNPs Con diseños que formaban parte del Proyecto Internacional HapMap (http://www.hapmap.org/index.html) y en las iteraciones posteriores, se utilizó TagZilla (http: //tagzilla .nci.nih.gov) de acuerdo con los siguientes criterios: 1) la frecuencia menor alelo (MAF) & gt; 0,05; 2) Puntuación del diseño = 1,1; y 3) r
2 & gt; 0,8 de corte usando dbSNP del HapMap Europeo (CEU) (datos no mostrados). Alrededor del 55% de los SNPs se encuentra en los intrones, 22% en los promotores, 15% 3 'al codón de parada (STP), y 9% en los exones (región, UTR de flanqueo); entre los SNPs que se encontraban en el exón, el 73% eran sinónimos, y 27% eran cambios no sinónimos [15].
Entre los 1.536 SNPs asignadas a los genes relacionados con la inmunidad innata, 384 SNPs se excluyeron debido a una MAF & lt ; 0,05 (151 SNPs), un HWE
p-valor
& lt; 0,0001 (1 SNP), monomorfismo (162 SNPs), y el ensayo de problemas (71 SNPs). Para el panel relacionados con LNH, hemos eliminado 396 SNPs con un HWE
p-valor
& lt; 0,0001 (2 SNPs), un MAF & lt; 0,05 (143 SNPs), problemas de ensayo (50 SNPs), y monomorfismo (201 SNPs). Por último, el análisis estadístico incluyó 1.151 SNPs en el panel inmune innato y 1.140 SNPs en el panel de NHL para los conjuntos de 42 casos y controles emparejados por edad, sexo, área y año de inscripción.
La genotipificación se realizó utilizando ADN genómico extraído de sangre periférica con el Gentra Puregene Blood Kit (Gentra, Minneapolis, EE.UU.) en el Centro de Genotipado Core (CGF) de la División de Epidemiología del cáncer y Genética, Instituto Nacional del cáncer. En este estudio, la terminación del genotipo de muestras de ADN genómico superó el 95%.
En la fase de réplica, seis SNPs de cuatro genes en el panel de genes inmunidad innata (
DEFA6
rs2738120,
DEFB1
rs2702829,
DEFA6
rs13275170,
JAK3
rs2286662,
DEFB1
rs2738169, y
ACAA1
rs2239621) y 11 SNPs de nueve genes en el panel de NHL (
INSL3
rs10421916,
CHMP7
rs7463256,
BCL2L11
rs686952,
TNFRSF8
rs755398,
INSL3
rs11086080,
RAD50
rs17772583,
CASP7
rs11196422,
CHUK
rs2230804,
CD79b
rs2003549,
CLDN9
rs11862306, y
TNFRSF8
rs641941) se selecciona de acuerdo con los siguientes criterios: los SNPs con 1) un permutado
p
-valor & lt; 0,01; y /o 2) Benjamini-Hochberg falso descubrimiento (FDR-BH) corregido
p-valores
& lt; 0,2 en los SNPs más significativos de todos los genes en la fase de descubrimiento. La genotipificación se realizó mediante el ensayo Illumina GoldenGate VeraCode con BeadXpress acuerdo con las instrucciones del fabricante (Illumina, San Diego, CA, EE.UU.) [16]. Para garantizar la fiabilidad de los métodos de genotipado en las dos fases, 188 muestras fueron genotipo dos veces por cada método. La tasa de concordancia era & gt; 98,4%. Dos casos y controles con cuarenta ADN insuficiente o un tipo de referencia genotipado. & Lt; 90% fueron excluidos
Análisis estadístico
Hardy-Weinberg (HWE) en el grupo control se evaluó utilizando el chi -square prueba o la prueba exacta de Fisher con un nivel de corte de HWE & lt; 0,0001. características seleccionadas fueron evaluados utilizando χ
2 para las variables categóricas y
t
pruebas para las variables continuas. Se evaluó la asociación entre los SNPs y el riesgo de cáncer gástrico basándose tanto en la
p-valores
que se calculó utilizando la prueba de razón de verosimilitud (LRT) con 1 grado de libertad en la tendencia modelo en bruto y permutado (aditivo) . La prueba de tendencia asume un efecto de respuesta a la dosis (es decir, efecto lineal) con un número creciente de alelos variantes. Permutado
p
-valores se calcularon en 10.000 pruebas de permutación. La odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (95% IC) se calcularon utilizando el modelo de regresión logística ajustando por edad, el hábito de fumar cigarrillos (sí
vs.
no),
H. pylori
infectividad, y los factores de virulencia CagA positivo (
vs.
negativo) que presuntamente factores de riesgo para el cáncer gástrico, aunque las variables no fueron significativas en nuestros datos. Cuando los datos son aproximaciones asintóticas dispersas y en base a modelos de regresión logística no son fiables, la inferencia exacta debe ser considerado [17]. Por lo tanto, si la frecuencia del genotipo en cualquiera de los casos o controles fue inferior al 10% (N = 4), se realizó un análisis de regresión logística exacta para calcular las RUP y IC del 95%.
Para evitar falsas asociaciones con datos falsos resultados positivos, se seleccionaron todos los SNPs con los más significativos
p-valor
para cada gen, y la tasa de falso descubrimiento Benjamini-Hochberg (BH-FDR) corregido p
-valores de cada SNP se calculó de acuerdo con el número de genes [18]. Se seleccionaron principalmente importantes SNPs con un permutado
p-valor
& lt; 0,01 y una BH-FDR
p-valor
. & Lt; 0,2
En la fase de réplica, el más significativo se volvió a evaluar los SNPs identificados en la fase de descubrimiento. Basado en el aditivo o modelos recesivos, el riesgo de cáncer gástrico se estimó como RUP y IC del 95% utilizando el modelo de regresión logística ajustando por las mismas covariables mencionadas anteriormente. Para resumir los resultados del descubrimiento y las fases de replicación, se llevaron a cabo pooled- y meta-análisis. Usando el modelo de efectos fijos, que se resumen las RUP y IC del 95% se calcularon. Además, la heterogeneidad entre los estudios se evaluó mediante la estadística Cochran Q [19].
Todo se llevó a cabo el análisis estadístico con la versión de software 1.06 PLINK (http://pngu.mgh.harvard.edu/purcell/plin) y el software SAS versión 9.1 (SAS Institute, Cary, Carolina del Norte).
Resultados
Los casos y controles fueron comparables en edad,
H. pylori
infección, CagA /VacA seropositividad, estado bebiendo, y la historia de úlcera gástrica. Se observó una distribución diferente marginalmente significativa e importante para el consumo de cigarrillos entre los casos y controles en la replicación y análisis conjuntos (Tabla 1).
Las frecuencias genotípicas para todos los SNPs no se desvió del equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) (
p Hotel & gt; 0,0001).
en la fase de descubrimiento, seis SNPs en cuatro genes (
DEFA6, DEFB1, JAK3
, y
ACAA1
) entre 1.152 SNPs seleccionados de los genes relacionados con la inmunidad innata y 11 SNPs en nueve genes (
INSL3, CHMP7, CASP7, RAD50, CHUK, TNFRSF8, CD79b, BCL2L11, España y
CLDN9
) entre los 1.104 SNPs en 246 genes relacionados con LNH se asociaron significativamente con el riesgo de cáncer gástrico según la permutado
p-valores
(
p Hotel & lt; 0,01). Después de la corrección para comparaciones múltiples, sólo dos SNPs,
DEFA6
rs2738120 y
DEFB1
rs2702829, se mantuvo marginalmente significativa para el cáncer gástrico (FDR = 0,08 y FDR = 0,08, respectivamente), que mostró un aumento riesgo de cáncer gástrico (OR [IC del 95%] = 4,1 [01/06 a 10/04] y 2,9 [1.3 a 6.1], respectivamente). Del panel de genes relacionados con LNH, un SNP en nueve genes se mantuvo marginalmente significativa (FDR-BH
p-valor = 0,09
);
INSL3
rs10421916 se asoció con una disminución significativa para el cáncer gástrico (OR [IC del 95%] = 0,6 [,3-0,97]) (Tabla 2).
En el análisis combinado (es decir, se juntaron y metanálisis) que incluye las fases de descubrimiento y de replicación, dos SNPs,
DEFA6
rs13275170 y
DEFA1
rs2738169 en los genes de la inmunidad innata y
INSL3
rs10421916 y rs11086080 en los genes relacionados con LNH se mantuvo asociado significativamente con el riesgo de cáncer gástrico (meta O = 1,3 [IC del 95%: 1,1-1,6]; meta o = 1,3 [IC del 95%: 1,1-1,5]; meta o = 0,8 [ ,,,0],IC del 95%: 0,7 a 0,97]; meta o = 0,8 [IC del 95%: 0,7-0,9], respectivamente). No hubo heterogeneidad entre los análisis (test de Cochran Q,
p Hotel & gt; 0,05). (Tabla 3) guía empresas
Discusión
Una asociación genética de dos etapas estudiar con 1.536 SNPs en 203 inmunidad innata relacionados (es decir, la respuesta inmune normal relacionado con) los genes y 1.536 SNPs en 264 relacionados con LNH (es decir, la respuesta inmune anormal relacionados) se llevó a cabo genes para identificar variantes en la inmunidad innata y candidato relacionados con LNH genes asociados con el cáncer gástrico. En la fase de descubrimiento, seis SNPs en cuatro genes de la inmunidad innata (
DEFA6, DEFB1, JAK3
, y
ACAA1
) y 11 SNPs en nueve genes relacionados con LNH (
INSL3, CHMP7 , CASP7, RAD50, CHUK, TNFRSF8, CD79b, BCL2L11, España y
CLDN9
) se asociaron significativamente con el riesgo de cáncer gástrico (permutado
p Hotel & lt; 0,01); y después de la prueba de BH-FDR para los genes en 42 series de casos y controles,
DEFA6
y
DEFB1 Hoteles en el panel de genes inmunidad innata y
INSL3
en la NHL Panel gen -relacionado se asociaron significativamente con el riesgo de cáncer gástrico (BH-FDR
p Hotel & lt; 0,1). En la fase de replicación de genotipos con más series de casos y controles y en los metanálisis y se agruparon,
DEFA6, DEFB1
, y
INSL3
todavía se asociaron significativamente con el riesgo de cáncer gástrico sin heterogeneidad a través de la fases.
DEFA6 gratis (defensinas alfa 6, específica de células Paneth) y
DEFB1 gratis (defensinas beta 1), que pertenecen a los miembros de la familia de defensinas, consta de 6 beta-defensinas humanas (HBD1-hBD6) y dos alfa-defensinas humanas (HD5-HD6) y desempeñan un papel crucial en el mecanismo de defensa del huésped, especialmente en relación con la actividad antimicrobiana y la citotoxicidad de los neutrófilos [20], [21]. Las defensinas inducibles por la inflamación o infecciones pueden resistir la colonización bacteriana en las superficies epiteliales incluyendo epitelio gastrointestinal [22] - [24]. En particular, las defensinas se une lipopolisacárido en el
H. pylori
pared celular y la defensin-
H. pylori
complejo activa la vía de transducción de señales NF-kB para la carcinogénesis gástrica [25]. Estudios recientes indican defensinas implicados en el desarrollo del cáncer se expresaron en diversos tumores humanos, incluyendo el cáncer gástrico [26] - [28]. Como uno de los agentes potenciales para la carcinogénesis gástrica, defensinas pueden interactuar con
H. pylori
infección tanto para la resistencia y protección, y sus actividades anormales pueden inducir el primer paso hacia el desarrollo de cáncer gástrico. Por lo tanto, es posible que algunas variantes en
DEFA6
y
DEFB1
afectan a la susceptibilidad al cáncer gástrico mediante la modificación de la respuesta inflamatoria a través de cambios en la expresión o la función de estas proteínas. Nuestros hallazgos sugieren que los
DEFA6
rs2738120 (que se encuentra en el intrón) y
DEFB1
rs2702829 (que se encuentra en el 3 'de STP) tienen potenciales efectos genéticos en el desarrollo de cáncer gástrico. A pesar de la heterogeneidad de la fase de descubrimiento y la replicación, las otras poblaciones de
DEFA6 gratis (rs2738120) y
DEFB1 gratis (rs2702829) también fueron significativas en los resultados. Nuevos estudios deben llevarse a cabo para explorar las funciones biológicas exactas de los SNPs relacionados con la actividad de defensinas y /o la capacidad celular.
El
INSL3
gen codifica la proteína INSL3, que es una insulina al igual que la hormona. La proteína INSL3 se produce principalmente en los tejidos gonadales en el cuerpo humano; sin embargo, ha sido identificado en los tejidos tumorales del tracto gastrointestinal [29]. Poco se sabe acerca de cómo
INSL3
gen interfiere en la carcinogénesis humana. Además, no es bien conocido si las variantes genéticas de la
INSL3
gen están relacionados con la carcinogénesis gástrica, pero los resultados de este estudio indican que al menos dos SNPs (rs10421916 situados en el intrón y rs11086080 encuentran en 3 'del STP) en fuerte desequilibrio de ligamiento (D' = 0,86, LOD = 13,42, y r
2 = 0,56) parecen tener una fuerte asociación con un menor riesgo de cáncer gástrico. A pesar de la evidencia experimental que indica un efecto funcional de los SNPs en un nivel molecular es insuficiente hasta la fecha, se especula que
INSL3
rs10421916 y rs11086080 puede afectar a la susceptibilidad individual en la carcinogénesis gástrica. La investigación adicional incluyendo en profundidad los
in vivo
y los estudios en animales se debe hacer para aclarar los mecanismos causales y la
INSL3
efectos genéticos implicados en la carcinogénesis gástrica humana.
Varios de los genes (es decir,
JAK3, CHMP7, CASP7, RAD50, CHUK, TNFRSF8, CD79b, BCL2L11
, y
CLDN9
) mostraron una asociación significativa con el cáncer gástrico en la fase de descubrimiento, aunque no significativo en las pruebas de BH-FDR.
JAK3
,
TNFRSF8
, y
CHUK
podría afectar a la inflamación crónica y la inmunidad con
H. pylori
colonización hacia el cáncer gástrico, que es importante en la carcinogénesis gástrica como sigue: 1)
JAK3
está implicado en mediada por el receptor de citoquinas transducción de señales intracelulares, y el receptor de citoquina se encuentran comúnmente en el tejido de cáncer gástrico humano [30]; 2)
TNFRSF8
mediada por la transducción de señales conduce a la activación de NF-kB [31]; y 3)
CHUK
está implicada en la vía de señalización NF-kB activado por
H. pylori Hoteles en células de cáncer gástrico [32]. Teniendo en cuenta que el patógeno gástrico humano
H. pylori
ejerce gran parte de su patogenicidad mediante la inducción de daño en el ADN y la apoptosis en células epiteliales gástricas de acogida [33],
BCL2L11, CASP7
, y
CD79b
ha informado de que se ligada a la apoptosis [34 ] - [38] y
RAD50
y
ACAA1
reportado estar relacionado con el sistema de daños en el ADN y la reparación en relación con el desarrollo del cáncer gástrico [39], [40] también mostró una plausibilidad biológica .
CLDN9
actúa como un gen supresor tumoral implicado en el cáncer gástrico de tipo intestinal [41].
A pesar de que este estudio es un estudio de asociación genética de dos etapas, hay varias limitaciones para el estudio. En primer lugar, la mayoría de los genes no superar la heterogeneidad entre las fases de descubrimiento y la replicación. La heterogeneidad se atribuye a la diferente potencia estadística en cada fase: Un tamaño pequeño de la muestra en la fase de descubrimiento dio lugar a RUP sesgadas (es decir, sobre-estima), y los resultados fueron estadísticamente distingue de los valores normales estimados en la fase de replicación. Aunque la distribución de los factores ambientales entre los casos comprobados a partir de un estudio de cohorte basado en la comunidad y los casos en los hospitales fue ligeramente diferentes entre sí, las MAF de la mayoría de los SNPs tenían poca diferencia. En segundo lugar, los análisis estratificados en relación con las diversas características del cáncer gástrico (es decir, subtipos histológicos, cardiaco
vs
no cardíaca;. Difusa tipo
vs tipo intestinal
;. Y el estadio TNM) y /o factores de riesgo independientes (es decir, la edad, el sexo, y
H. pylori
estado de infección) podría no llevarse a cabo debido a 1) la naturaleza homogénea de la población de estudio (es decir, la mayoría de los pacientes mostraron tipos no cardiacas o no especificado tipos, & gt; 95%; y los tipos intestinales y difusos fueron menos de 3%); y 2) la falta de información detallada sobre los datos de histopatología debido a los métodos de relación de datos de seguimiento utilizando pasivos. En tercer lugar, ya que fueron seleccionados etiqueta SNPs en base a los datos de una población de raza blanca, los marcadores genéticos de Asia-específicos pueden no tenerse en cuenta en la etapa de diseño. Por último, no hemos podido confirmar un efecto funcional del SNP a nivel molecular. Por lo tanto, los resultados deben ser interpretados con precaución. A pesar de las limitaciones, nuestro estudio es estable frente a ciertos errores que son comunes en los diseños retrospectivos debido a su diseño de casos y controles de base poblacional.
En conclusión, nuestros resultados sugieren
DEFA6
,
DEFB1
, y
INSL3
variantes genéticas son factores de susceptibilidad para el desarrollo de cáncer gástrico. Otros estudios con un mayor número de casos y una cobertura más sustancial genómica nos permitirán dilucidar los mecanismos patológicos de cáncer gástrico. Por otra parte, otros estudios biológicos se centraron en estos genes deben aclarar su papel en la carcinogénesis gástrica.
Apoyo a la Información
información de apoyo S1.
información detallada sobre los seleccionados SNPs en 203 genes de la inmunidad innata y 264 genes relacionados con LNH: En la fase de descubrimiento
doi:. 10.1371 /journal.pone.0045274.s001 gratis (XLSX)
Reconocimientos
Agradecemos los Dres. Stephen J. Chanok, Robert Welch, Nathaniel Rothman, que se ayudan genotipado inicial en el Departamento de Salud y Servicios Humanos, en genotipado en el Centro de Tecnología Avanzada del Instituto Nacional del Cáncer, y la División de Epidemiología del Cáncer y Genética, Instituto Nacional del Cáncer , Bethesda, Maryland, EE.UU.