Extracto
Introducción
Recientes
in vitro
estudios han sugerido que un punto de control crítico temprano en el proceso inflamatorio involucra la interacción entre los neutrófilos y las plaquetas. Esto confirma la importancia del sistema inmune innato en la elaboración de la respuesta inflamatoria sistémica. El objetivo del presente estudio fue examinar si una combinación de los neutrófilos y plaquetas son predictivos de la supervivencia en pacientes con cáncer.
Métodos
Los pacientes con diagnóstico histológico de cáncer colorrectal probadas que se sometió potencialmente curativa la resección en un solo centro entre marzo de 1999 y mayo de 2013 (n = 796) y los pacientes con cáncer de la Glasgow Outcome la inflamación de Estudio, que tenía una muestra de sangre tomada entre enero de 2000 y diciembre de 2007 (n = 9649) se incluyeron en el análisis.
resultados
En la cohorte de cáncer colorrectal, hubo 173 muertes por cáncer y 135 sin cáncer. En pacientes sometidos a cirugía electiva, la supervivencia específica del cáncer (CSS) a los 5 años varió de 97% en los pacientes con enfermedad TNM I y NPS = 0 al 57% en pacientes con enfermedad TNM III y NPS = 2 (p = 0,019) y en pacientes sometidos a cirugía electiva para cáncer de colon con ganglios negativos de 98% (TNM I, NPS = 0) a 65% (TNM II, NPS = 2) (p = 0,004). En aquellos con una variedad de cánceres comunes había 5,218 cáncer y 929 muertes no cancerosas. En el análisis multivariado, ajustando por edad y sexo y se estratificó por el sitio del tumor, aumento incremental en el SNP se asoció significativamente con CSS más pobre (p & lt; 0,001).
Conclusión
La puntuación de neutrófilos-plaquetas predijo la supervivencia en una variedad de cánceres comunes y pone de relieve la importancia del sistema inmune innato en los pacientes con cáncer de
Visto:. Watt DG, Proctor MJ, Parque JH, Horgan PG, McMillan DC (2015) el Neutrophil- Puntuación de plaquetas (NPS) predice supervivencia en cáncer colorrectal primario operable y una variedad de cánceres comunes. PLoS ONE 10 (11): e0142159. doi: 10.1371 /journal.pone.0142159
Editor: Sergei Grivennikov, el Fox Chase Cancer Center de Estados Unidos |
Recibido: 29 Julio, 2015; Aceptado: 19 Octubre 2015; Publicado: 6 Noviembre 2015
Derechos de Autor © 2015 Watt et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes está dentro del papel
financiación:.. los autores no tienen ningún soporte o financiación reportar
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer colorrectal es la segunda causa más común de muerte por cáncer en el Reino Unido [1]. En las últimas décadas, las tasas de mortalidad se han reducido y la introducción de la detección del intestino en muchas partes del Reino Unido es probable que reduzca más a fondo. A pesar de esto, aproximadamente el 40% de los pacientes finalmente mueren a causa de su enfermedad [2]. En pacientes con cáncer colorrectal, la cirugía sigue siendo el principal método de cura.
Se ha establecido que la presencia de una respuesta inflamatoria sistémica preoperatoria es predictivo de la progresión de la enfermedad y los resultados más pobres, independientemente de la etapa del tumor, en pacientes con cáncer colorrectal [3]. De hecho, los sistemas de puntuación basado inflamación sistémica como la puntuación de Glasgow modificada pronóstico (POP) y la proporción de neutrófilos de Linfocitos (NLR) tienen valor pronóstico en una variedad de tumores sólidos comunes [4-9]. Sin embargo, con referencia a la NLR, múltiples umbrales se han utilizado para definir los valores altos y bajos de NLR y algunos han sugerido que su valor pronóstico se deriva principalmente de la recuento de neutrófilos y de que el recuento de linfocitos contribuye poco [10].
por lo tanto, es de interés que la reciente
in vitro
estudios han sugerido que un punto de control crítico al inicio del proceso inflamatorio implica la interacción entre los neutrófilos y plaquetas [11]. Durante este proceso, los neutrófilos que son reclutados a los tejidos /vasos lesionados, escanear en busca de plaquetas activadas y cuando detectan los neutrófilos se someten a la migración intravascular, seguir elaborando el proceso inflamatorio. Este
in vitro
investigación pone de relieve la importancia del sistema inmune innato, en particular neutrófilos, en la elaboración de la respuesta inflamatoria sistémica. Si la interacción entre los neutrófilos y las plaquetas eran de relevancia clínica entonces se podría esperar que un recuento de neutrófilos elevada en presencia de un recuento de plaquetas elevado da lugar a una respuesta inflamatoria sistémica mejorada. De hecho, la combinación de un recuento plaquetario y el NLR (COP-NLR) Recientemente se ha descrito como un predictor de supervivencia acumulada en pacientes con colorrectal [12], gástrico [13] y el cáncer de esófago [14]. Sin embargo, dado que el recuento de linfocitos contribuye muy poco al valor pronóstico de la NLR [10, 15], que podría ser la hipótesis de que una combinación de los neutrófilos y plaquetas podría tener valor pronóstico importante en la predicción de la supervivencia en pacientes con cáncer. Por lo tanto, el objetivo del presente estudio fue examinar si una combinación del recuento de neutrófilos y el recuento de plaquetas fue predictivo de la supervivencia en pacientes sometidos a cirugía potencialmente curativa para el cáncer colorrectal y en pacientes con una variedad de cánceres comunes.
Materiales y Métodos
en la cohorte de cáncer colorrectal, los pacientes con diagnóstico histológico de que, sobre la base de los hallazgos intraoperatorios y la tomografía computarizada preoperatoria, se consideró que habían sido sometidos a una resección potencialmente curativa en una sola centro entre marzo de 1999 y mayo de 2013 (n = 813) fueron seleccionados inicialmente para el análisis. Pacientes en los que una de neutrófilos o plaquetas pre-operatorio recuento no estaban disponibles fueron excluidos del análisis (n = 6) al igual que los pacientes con enfermedad de estadio TNM 0 (n = 11). Características de los pacientes se recogieron en una base de datos mantenida prospectivamente y fue anónimos todos los datos del paciente. Todos los tumores se organizaron de acuerdo con el tumor convencional, nodo, metástasis y clasificación de los datos patológicos adicionales obtenidos a partir de los informes de patología emitidos en el momento de la resección.
Antes de la operación, todos los pacientes recibieron profilaxis de tromboembolismo y la profilaxis con antibióticos como por se tomaron los protocolos locales y muestras de sangre para análisis de rutina de laboratorio. Los valores de corte, tanto para los neutrófilos y de plaquetas se basan en los valores reportados previamente [10, 16]. La puntuación de neutrófilos-plaquetas (NPS) se calculó como sigue Tabla 1: pacientes con un recuento de neutrófilos ≤7.5 x10
9 /L y las plaquetas ≤400 x10
9 /L anotó 0, los pacientes con neutrófilos & gt; 7,5 x10
9 /L o plaquetas & gt; 400 x 10
9 /L anotó 1 y pacientes con ambos neutrófilos & gt; 7,5 x 10
9 /L y plaquetas & gt; 400 x 10
9 /L marcados 2.
Los pacientes fueron seguidos de forma rutinaria durante 5 años después de la resección de acuerdo con las directrices nacionales. Fecha y causa de la muerte se verificaron de forma cruzada con el sistema de registro de cáncer y Registro General (Escocia). la supervivencia específica del cáncer se midió a partir de la fecha de la cirugía hasta la fecha de la muerte. Este fue un estudio observacional de pacientes que se sometieron a cirugía para el cáncer colorrectal y sus datos clínicos. Como no consentido tan específico, ya sea escrita o verbal se obtuvo al utilizar estos datos. Esto fue aprobado por el oeste del Comité Ético de Investigación Escocia, Glasgow.
Para los más grandes, cohorte de cáncer común, los datos habían sido quitados de la inflamación Glasgow resultado del estudio [17]. Los pacientes con mediciones de laboratorio de rutina de la proteína C-reactiva, albúmina y un diferencial de células blancas recuento de muestras entre enero de 2000 y diciembre de 2007, incluyendo recuento de neutrófilos y plaquetas se obtuvieron mediante la búsqueda sistemática de los sistemas de bases de datos bioquímicos y hematológicos del norte de Glasgow. De los 160,481 pacientes identificados, a través de la vinculación con el Registro de Cáncer de Escocia utilizando las coincidencias exactas del nombre del paciente, apellido y fecha de nacimiento, 27 465 se encontró que tenían un diagnóstico de cáncer asociado. De los que tenían cánceres comunes previamente estudiados en la cohorte GIOS, 9649 habían sido muestreada dentro de los dos años de su diagnóstico de cáncer y fueron incluidos en el análisis. Los cánceres fueron codificados según la Clasificación Internacional de Enfermedades 10 (CIE-10) y, en general agrupados de acuerdo al sitio del tumor. Los tumores fueron enumerados por orden de la magnitud de su condición inflamatoria como se ha demostrado anteriormente [18]. mortalidad de los pacientes se estableció a través de la vinculación con la División de Servicios de Información de Escocia (ISD). Se excluyeron los pacientes que no tenían una muestra de sangre dentro de los 2 años de su diagnóstico de cáncer, tenía registro de cáncer seguimiento incompleto, de 16 años de edad, no tienen un conjunto completo de resultados de sangre disponibles, tenía varios tumores o enfermedad metastásica o tenían un tumor primario de origen desconocido.
El análisis estadístico
La comparación de las variables clínico a través de diferentes puntuaciones de fuentes de energía nuclear se realizó mediante una prueba de Chi cuadrado. La relación entre el NPS y la supervivencia a los 5 años fue examinada usando el análisis de supervivencia de log-rank. Se utilizó el análisis de Kaplan-Meier para examinar la relación entre las características de los pacientes, las fuentes de energía nuclear, sitio del tumor y específicos del cáncer y la supervivencia global. Riesgos proporcionales de Cox modelos de regresión multivariable (estratificados por sitio del tumor) se utilizaron para corregir por edad y sexo y examinar la relación entre las características del paciente, NPS y la supervivencia. Un valor de p de dos caras de & lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Los análisis se realizaron con SPSS 22.0 (IBM, SPSS, IL, EE.UU.).
Resultados
Un total de 796 pacientes fueron incluidos en el análisis de los pacientes sometidos a cirugía potencialmente curativa para el cáncer colorrectal. La mayoría eran mayores de 65 (66%), hombres (55%), se sometió a cirugía electiva (90%), tenía un procedimiento abierto (87%) y tenía ganglios negativos enfermedad (61%). La mediana de seguimiento de los supervivientes fue de 49 (10-180) meses con 173 muertes por cáncer y 135 muertes no cancerosas. Tabla 2 muestra la distribución de las características clinicopatológicas en base a la puntuación de NPS. Modo de presentación, localización tumoral, estadio T, el estadio TNM, afectación de bordes, afectación peritoneal, perforación del tumor y MGPS fueron significativamente diferentes entre los 3 grupos de fuentes de energía nuclear. En el análisis multivariado, ajustando por edad y sexo y estratificada por estadio TNM, aumento incremental en el SNP se asoció con una peor cáncer-específica (NPS 1 -HR 1,37, p = 0,091; NPS 2 -HR 1,61, p 0,082) y la supervivencia global (NPS 1 -HR 1,48, p = 0,005; NPS 2 -HR 1,51, p 0,056).
Tablas 3 y 4 muestran la relación entre el pre-operatorio NPS, el estadio TNM y cáncer- 5 años específica (CSS) y la supervivencia global (SG). CSS en toda la cohorte a los 5 años varió de 97% en pacientes con estadio I Cáncer Colorrectal a 62% en aquellos con estadio III del cáncer colorrectal (p & lt; 0,001) y del 79% en pacientes con NPS = 0 a 65% en pacientes con NPS = 2 (p = 0,001). Cuando se combinan, 5 años CSS varió de 97% en los pacientes con enfermedad en estadio I y NPS = 0, al 60% en los pacientes con enfermedad en estadio III y NPS = 2 (p = 0,026). SG a los 5 años varió de 86% en los pacientes con enfermedad en estadio I al 52% en los pacientes con enfermedad en estadio III (p & lt; 0,001) y del 68% en pacientes con NPS = 0 al 48% en pacientes con NPS = 2 (p & lt; 0,001). Cuando se combinan, SG a los 5 años varió de 89% en los pacientes con enfermedad en estadio I y NPS = 0 al 49% en los pacientes con enfermedad en estadio III y NPS = 2 (p = 0,001).
CSS-cáncer- supervivencia específica. La supervivencia no calcula si
n
. & Lt; 10
supervivencia OS-global. La supervivencia no calcula si
n
. & Lt; 10
La combinación del recuento de plaquetas y se calculó NLR (COP-NLR) (usando un umbral de NLR 5) con el fin de determinar su efecto sobre la supervivencia en pacientes con cáncer colorrectal operable. CSS en toda la cohorte a los 5 años osciló entre el 78% en pacientes con CP-NLR = 0 al 67% en pacientes con CP-NLR = 2 (p = 0,010). Por otra parte, en el análisis multivariado, ajustando por edad y sexo y estratificada por estadio TNM, aumento progresivo de la COP-NLR no se asoció de forma independiente con la supervivencia específica del cáncer (CP-1 NLR -HR 1,31, p = 0,112; CP-2 NLR -HR 1,41, p 0,268). Por lo tanto, en comparación con la COP-NLR, el NPS fue superior en la predicción de la supervivencia en pacientes con cáncer operable
.
Como una cirugía de emergencia, la presencia de un tumor de colon y el estado ganglionar se asociaron con el NPS, para controlar confusión de éstos, la supervivencia de 5 años (tanto CSS y OS) se examinó en pacientes sometidos a cirugía electiva y luego en pacientes con enfermedad de ganglios negativos y ganglios negativos Tablas de enfermedades del colon 3 y 4.
en los pacientes sometidos a cirugía electiva, CSS a los 5 años varió de 97% en la enfermedad en estadio I al 63% en la enfermedad en estadio III (p & lt; 0,001) y de 80% en pacientes con NPS = de 0 a 62% en pacientes con NPS = 2 (p = 0,001). Cuando se combinan, CSS a los 5 años varió de 97% en los pacientes con enfermedad en estadio I y NPS = 0 al 57% en los pacientes con enfermedad en estadio III y NPS = 2 (p = 0,019). Se observó una relación similar en la SG a los 5 años ya que la supervivencia varió de 86% a 52% (p & lt; 0,001) y del 69% al 41% (p & lt; 0,001) con el estadio TNM y fuentes de energía nuclear por sí solos, la combinación de la etapa de la RGT y NPS OS estratificada del 89% (TNM I, NPS = 0) al 42% (TNM III, NPS = 2) (p & lt; 0,001).
En los pacientes sometidos a cirugía electiva de ganglios negativos enfermedad, CSS a los 5 años varió de 97% en la enfermedad en estadio I al 83% en la enfermedad en estadio II (p = 0,003) y de 89% en pacientes con NPS = de 0 a 71% en pacientes con NPS = 2 (p = 0,002). Cuando CSS combinado varió de 97% (TNM etapa I, NPS = 0) a 68% (etapa TNM II, NPS = 2) (p = 0,018). Del mismo modo, la SG a los 5 años varió de 86% a 71% (p = 0,012) y del 78% al 42% (p & lt; 0,001) con el estadio TNM y NPS solo y la combinación de estadio TNM y NPS OS estratificada del 89% (TNM I, NPS = 0) al 37% (TNM II, NPS = 0) (p & lt; 0,001).
en los pacientes sometidos a cirugía electiva de ganglios negativos CSS enfermedad colónica a los 5 años osciló entre el 99% en la enfermedad en estadio I al 77% en la enfermedad en estadio II (p = 0,003) y de 91% en pacientes con NPS = de 0 a 65% en pacientes con NPS = 2 (p & lt; 0,001). Cuando se combina, CSS varió de 98% (TNM etapa I, NPS = 0) a 65% (etapa TNM II, NPS = 2) (p = 0,004). Del mismo modo, OS a los 5 años varió de 83% a 72% (p = 0,039) y de 78% a 46% (p & lt; 0,001) con el estadio TNM y NPS solo, la combinación de la etapa TNM y NPS OS estratificado de 56% (estadio I TNM, NPS = 0) al 46% (TNM etapa II, NPS = 2) (p = 0,002).
La relación entre las características clínico-patológicos y las fuentes de energía nuclear en la puntuación de los pacientes con una variedad de común cánceres están en muestran en la Tabla 5. La edad, el sexo, el modo de presentación, localización tumoral, MGP, el estado de supervivencia y el tiempo de supervivencia fueron significativamente diferentes entre los grupos de fuentes de energía nuclear. En el análisis multivariado, ajustando por edad y sexo y se estratificó por el sitio del tumor, aumento incremental en el SNP se asoció significativamente con una peor cáncer-específica (NPS 1 -HR 1,60, p & lt; 0,001; NPS 2 -HR 2,14, p & lt; 0,001 ) y la supervivencia global (NPS 1 -HR 1,61, p & lt; 0,001; NPS 2 -HR 2,19, p. & lt; 0,001) guía empresas
En el análisis de supervivencia de Kaplan-Meier, una mayor puntuación de neutrófilos es de plaquetas asociado con una peor supervivencia específica del cáncer en todos los pacientes (p & lt; 0,001) figura 1. en el análisis de supervivencia de Kaplan-Meier, basado en tipos de tumores individuales figura 2, el aumento de fuentes de energía nuclear se asoció significativamente con la supervivencia específica del cáncer más pobre en pacientes con cáncer de mama (p & lt; 0,001), la vejiga (p & lt; 0,001), colorrectal (p & lt; 0,001), gastroeosophageal (p & lt; 0,001), ginecológico (p & lt; 0,001), cabeza y cuello (p & lt; 0,001), Hepaticopancreaticobiliary (HPB ) (p = 0,009), próstata (P & lt; 0,001), pulmonares (p & lt; 0,001) y renales cánceres (p & lt; 0,001) guía
NPS 0 (arriba, pequeña línea de trazos), NPS 1. (media, amplia línea de trazos) y NPS 2 (parte inferior, línea continua) (p & lt; 0,001).
0 NPS (arriba, pequeña línea de trazos), NPS 1 (media, línea de gran guión) y NPS 2 (parte inferior, línea sólida) .Breast p & lt; 0,001, vejiga & lt; 0,001, ginecológica & lt; 0,001, de próstata & lt; 0,001, gastroesofágico & lt; 0,001, renal & lt; 0,001, colorrectal & lt; 0,001, cabeza y cuello & lt; 0,001, 0,009 y HPB = pulmonar. & lt; 0,001
Discusión
los resultados del presente estudio muestran que la combinación de neutrófilos y plaquetas en un sistema de puntuación clínica, la neutrophil- puntuación de plaquetas (NPS), se puede utilizar para predecir la supervivencia, independientemente del estadio TNM, en pacientes sometidos a cirugía potencialmente curativa para el cáncer colorrectal. Por otra parte, los resultados de este estudio proporcionan evidencia de que este simple novela, la puntuación, el objetivo tiene valor pronóstico en una variedad de cánceres comunes. Estos resultados confirman la importancia de la activación de la respuesta inmune innata en la predicción de resultados en pacientes con cáncer.
Los resultados del presente estudio son consistentes con los de Ishizuka y colegas que informó que la combinación de las plaquetas y la NLR fue un predictor de supervivencia postoperatoria en tanto colorrectal y cáncer gástrico [12, 13]. Sin embargo, parecería evidencia reciente que sugiere que cuando se utiliza el diferencial de glóbulos blancos para predecir los resultados, el recuento de neutrófilos es el componente dominante y como resultado, el recuento de linfocitos añade poco a su efecto pronóstico [10]. Además, el trabajo reciente [12, 13] han sugerido que la combinación de un recuento de plaquetas a la NLR (COP-NLR) mejora la predicción de los resultados. En el presente estudio, cuando se examinó el valor pronóstico de la COP-NLR, el NPS tenían valor pronóstico superior. Debido a las diferencias en la formación de la COP-NLR y el NPS la base de la diferencia en el valor pronóstico no está claro. Sin embargo, en conjunto estos resultados sugieren que los neutrófilos y las plaquetas fueron los principales factores que determinan el valor pronóstico de la COP-NLR.
Hay otras puntuaciones basadas en la inflamación sistémica que tienen valor pronóstico en pacientes con cáncer colorrectal primario operable y una variedad de tumores sólidos comunes. La mayor parte de ellos es validado los GPS /POP [5, 8, 17]. De hecho, fue de interés en el presente estudio que como el NPS aumentó de 0 a 2 la concentración mediana de CRP aumentado de 6 a 55 mg /L y la concentración media de albúmina disminución de 38 a 36 g /L
(tanto p. & lt; 0
001)
. Por lo tanto, parece que estos dos sistemas de puntuación son medidas de la respuesta inflamatoria sistémica relacionados. Sin embargo, los presentes resultados son de gran interés ya que el GPS /POP requiere la medición de dos proteínas de fase aguda y en muchos centros no se puede evaluar de manera rutinaria. Junto con los resultados anteriores [19] los presentes resultados muestran el valor pronóstico complementaria del NPS.
Es de interés que Kumar y colegas informaron recientemente que, en 1300 pacientes en fase I de ensayos clínicos del cáncer, la neutrophil- proporción de linfocitos (NLR) fue un factor pronóstico independiente de la supervivencia global [15]. Por otra parte, se informó que el recuento de neutrófilos, pero no el recuento de linfocitos tenido valor pronóstico. Este hallazgo es consistente con nuestro trabajo en pacientes con cáncer colorrectal primario operable [10, 16]. Los resultados del presente estudio demuestran que la combinación de un aumento de neutrófilos y plaquetas (ambos componentes de la respuesta inmune innata) se asoció con una elaboración de la respuesta inflamatoria sistémica y la supervivencia significativamente más pobre en pacientes con una variedad de cánceres comunes. Tomados en conjunto, estos resultados sugieren que la activación de la respuesta inmune innata es un paso clave en la progresión de la enfermedad y la mala supervivencia en pacientes con cáncer.
La elaboración de esta respuesta inflamatoria sistémica y la presencia de un alto número de neutrófilos y plaquetas pueden resultar en una mejora de la ruptura celular y la proliferación (la remodelación de tejidos). Específicamente, los neutrófilos contienen múltiples enzimas, tales como, la mieloperoxidasa, la interleucina-6 (IL-6), defensinas, la lisozima y la colagenasa que puede promover directamente intravasación de células de cáncer y la extravasación de [20, 21]. Por otra parte, las plaquetas activadas contienen cantidades significativas de IL-6 y secretan factores tales como el factor de crecimiento endotelial vascular-(VEGF) y otros factores que promueven la angiogénesis y puede impedir el reconocimiento de las células cancerosas por el propio sistema inmune del cuerpo [22 a 24]. Además, ambos neutrófilos y plaquetas son estimuladas por IL-6. Esto puede inclinar el microambiente tumoral hacia la diseminación de la enfermedad y la promoción del crecimiento de la enfermedad metastásica.
El presente estudio tiene una serie de limitaciones posibles. Los datos detallados sobre el uso de quimioterapia preoperatoria /radioterapia en la cohorte de cáncer colorrectal y su relación con el tiempo de las muestras de sangre antes de la operación no estaba disponible. En ambas cohortes, los datos referentes a otros factores que pueden haber afectado los niveles de neutrófilos o plaquetas tales como medicamentos y otras comorbilidades no estaban disponibles.
En conclusión, la puntuación de neutrófilos-plaquetas puede predecir la supervivencia en pacientes sometidos potencialmente cirugía curativa para el cáncer colorrectal y en una variedad de cánceres comunes. Esto confirma la importancia de la activación del sistema inmune innato en los pacientes con cáncer.
Reconocimientos
Los autores agradecen el apoyo del Grupo de Estudio de Resultados de Glasgow inflamación. En particular, los Dres Dinesh Talwar, Colin Fletcher y David Morrison.