Extracto
Antecedentes
ALK-positivo avanzado
NSCLC, crizotinib tiene una alta tasa de respuesta y aumenta efectivamente la calidad de vida y la supervivencia. medición de TC del tumor puede reflejar de forma insuficiente los cambios en la carga tumoral reales durante la terapia dirigida con crizotinib. Hemos estudiado si
18 F-FDG PET mide los cambios metabólicos son diferentes de los cambios basados CT y estudió el impacto de estos cambios en la progresión de la enfermedad.
Métodos
18 F-FDG PET /CT se realizó antes y después de 6 semanas de tratamiento crizotinib. La respuesta del tumor en la TC se clasificó con RECIST 1.1, mientras que
respuesta de 18F-FDG PET se evaluó de acuerdo con las recomendaciones de 1999 de la EORTC y criterios PERCIST. Acuerdo se evaluó mediante la prueba de McNemar. Durante el seguimiento, los pacientes recibieron PET adicional /CT durante el tratamiento crizotinib y segunda generación
ALK
inhibición. Se evaluó si el PET fue capaz de detectar la progresión anterior a continuación, CT.
Resultados
En este estudio exploratorio se analizaron 15 pacientes que fueron tratados con crizotinib. Hubo una buena concordancia en la aplicabilidad de la TC y
18 F-FDG PET /CT utilizando las recomendaciones de la EORTC. Durante la primera línea de crizotinib y posteriores de segunda línea
ALK
inhibidores, PET fue capaz de detectar la progresión anterior luego TC en 10/22 (45%) casos de progresión y en la progresión de la enfermedad fue detectada a otros al mismo tiempo.
Conclusión
en avanzado
ALK positivo
NSCLC PET fue capaz de detectar la enfermedad progresiva antes que con la TC en casi la mitad de las evaluaciones, mientras que las dos pruebas de imagen realizadas similar en los otros.
Visto: Kerner GSMA, Koole MJB, Bongaerts AHH, Pruim J, Groen HJM, Tshwane Fuerza Aérea Consortium (2016) total del Cuerpo respuesta metabólica del tumor en ALK positivo de células no pequeñas cáncer de pulmón los pacientes tratados con ALK inhibición. PLoS ONE 11 (5): e0149955. doi: 10.1371 /journal.pone.0149955
Editor: Renato Franco, Istituto dei Tumori Fondazione Pascale, ITALIA
Recibido: 19 Octubre, 2015; Aceptado 15 de enero de 2016; Publicado: 3 Mayo 2016
Derechos de Autor © 2016 Kerner et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. Todo relevante están disponibles a través de Figshare (https://dx.doi.org/10.6084/m9.figshare.3189766.v1) de datos
Financiación:. Esta investigación se realizó en el marco de Tshwane, el Centro de Conversión de Molecular Medicina, FUERZA AÉREA proyecto (donación 030-103) (http://www.ctmm.nl). Tshwane pagado el salario de GK y no tenía ningún papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, la decisión de publicar o preparación del manuscrito. No hay otras fuentes externas de financiación para este estudio
Conflicto de intereses:. La Fuerza Aérea Consorcio Tshwane es un consorcio público /privado con la participación de instituciones académicas, empresas privadas y del gobierno. No es una fuente comercial de financiación. Gerald Kerner fue financiado por el consorcio Tshwane para llevar a cabo el proyecto de investigación (investigación traslacional y de imagen en el cáncer de pulmón) que es una parte de su tesis. Los autores tienen derecho a publicar todo su trabajo y compartir todos sus datos públicamente. Sin consultoría, patentes o productos en desarrollo están involucrados. En conjunto, esto no tiene ningún impacto en la adherencia de los autores a todas las políticas de PLoS ONE sobre los datos y compartir materiales. Todos los autores no declarado tener ningún intereses en competencia.
Introducción
En la práctica clínica, mediciones de respuesta tumoral se realizan utilizando los criterios RECIST basados CT anatómicas [1]. Hoy en día, se ha reconocido que los cambios metabólicos del tumor medido con
18 F-FDG PET también se pueden utilizar como un indicador de la eficacia (EORTC recomendaciones [2], PERCIST [3]). Los ejemplos de este principio incluye los tumores tratados con imatinib estroma gastrointestinal y el tratamiento de EGFR-TKI de EGFR mutado NSCLC avanzado [4-7]. Durante la terapia dirigida, los primeros cambios metabólicos en la actividad del tumor a menudo precede a alteraciones anatómicas del tumor tamaño de la lesión.
ALK
CPNM avanzado positivo se tratan con diferentes
ALK
inhibidores como crizotinib, ceritinib y alectinib [8-11]. Si el tratamiento objetivo, tales como crizotinib induce cambios metabólicos rápidos, y si estos cambios metabólicos están relacionados con lesiones talla alteraciones es actualmente desconocido.
El objetivo de este trabajo es describir las respuestas metabólicas en el crizotinib en
ALK
pacientes con CPNM positivos y comparar las evaluaciones de PET y TC con diferentes criterios de respuesta del tumor. Por otra parte, también se evaluó durante el seguimiento con
ALK
la inhibición de si el PET es capaz de detectar la progresión de la enfermedad en un momento anterior en comparación con la TC regular.
Material y Métodos
Los pacientes
Los pacientes con avanzada
EML4 /ALK positivo
CPNM tratados con crizotinib fueron estudiados con
18 F-FDG PET /CT al inicio del estudio y después de seis semanas de tratamiento. Durante y después de los pacientes fueron sometidos a tratamiento de PET /CT hasta que se determinó la progresión de la enfermedad. Si fueran elegibles para el tratamiento adicional (tratamiento local o el tratamiento sistémico con una segunda generación de
ALK
inhibidor), PET /CT se repitió para evaluar la respuesta del tumor se determinó de nuevo hasta la progresión de la enfermedad.
Informado consentimiento y Ética
Este estudio se realizó con datos clínicos de los estudios anteriores para los que se obtuvo el consentimiento informado. Para este estudio todos los datos fueron anónimos y se identificaron de-antes del análisis. En virtud de la Ley Holandesa de Investigación Médica con seres humanos (OMM), sin el consentimiento (adicional) informó era necesaria de la Junta de Revisión Institucional.
se obtuvieron Patología
Las muestras tumorales, ya sea mediante broncoscopia, transtorácica las biopsias de pulmón, o de resecciones. Las muestras fueron examinadas de acuerdo con la clasificación de 2011 IASLC /ATS /ERS NSCLC [12]. estado de ALK se determinó mediante FISH y /o por inmunohistoquímica.
se utilizó
Para detectar el gen de fusión ALK, el Vysis ALK Separar sonda de FISH (Abbott 06N43-020). Una puntuación de las células tumorales al menos 50 en un área en el coupé de parafina fue marcado por el patólogo y anotó por dos observadores diferentes. Al eliminar los patrones de FISH, se utilizaron los criterios descritos por Thunnissen et al [13].
Para detectar la expresión de ALK mediante inmunohistoquímica, se utilizó un ensayo de immunohistochemic totalmente automatizado en el punto de referencia Ventana Ultra con el anticuerpo anti-ALK ( D5F3) de conejo anticuerpo primario monoclonal (Ventana Cat. No. 790-4794 /06679072001). Este análisis se realizó usando el kit de detección OptiView DAB IHC y el kit de amplificación OptiView. Para la evaluación se utilizó la guía de interpretación de puntuación Ventana ALK (http://www.uclad.com/newsletters/ALK-LUNG-IHC-INTERPRETATION-GUIDE.pdf).
CT
La Las imágenes de TC de diagnóstico se realizaron en un escáner Siemens Biograph /Somatom TCM (Siemens Healthcare, Erlangen, Alemania). El TC se realizó en 8 segundos, (mAs efectivas 80, 120 kV con el ajuste de dosis cuidado activo) en una dirección craneocaudal en inspiración completa. grosor de corte fue de 0,5 mm, terreno de juego 14 con una rotación de 0,5 segundos. Los pacientes se inyectaron con 55 ml de Iomeron contraste 350 mg /ml (Bracco Imaging Deutschland GmbH, Konstanz, Alemania) a una velocidad de 2,5 ml /seg a 30 segundos antes de la digitalización.
se midió la respuesta del tumor en la TC según RECIST 1.1 criterios por un radiólogo experimentado [1].
18 F-FDG PET /CT
imágenes 18F-FDG PET /CT se realizaron en la misma Siemens Biograph /mCT Somatom escáner de tiempo de vuelo según las directrices de EANM. [14, 15] El tamaño del voxel de las reconstrucciones EANM son de 4 por 4 por 2,4 mm (38,4 mm
3). Antes de trazadores de inyección, una muestra sanguínea para confirmar el nivel de glucosa en sangre en ayunas (& lt; 11 mmol /l) después de un período de ayuno de 6 horas. Los pacientes se les administró a los 3 MBq /kg de peso corporal por vía intravenosa. Sesenta minutos después de la inyección, los pacientes fueron escaneadas de la pierna superior hasta el cerebro. los tiempos de exploración por posición de la cama eran depende del peso del paciente, a 1 minuto si es inferior a 60 kg, a 2 minutos si entre 60-90 kg y 3 minutos si por encima de 90 kg por posición de la cama [16].
18F-FDG PET /respuesta de la medida
Todos los análisis basados en PET se realizaron utilizando la estación de trabajo de investigación IMALYTICS (Philips Technologie GmbH Innovative Technologies Aachen, Aquisgrán, Alemania). Uso de la proyección de intensidad máxima (MIP), se seleccionó visualmente cada metástasis separada y un algoritmo de umbral adaptativo se utilizó para calcular el volumen de interés. El umbral se fijó a 41% basado en el estudio de Cheebsumon et al [17]. Esto se realizó con los siguientes valores: 20 mm de distancia de la cáscara de fondo del 70% de pico /contorno y 2,5 umbral para los voxels que deben excluirse
Se utilizaron dos métodos diferentes de medición de la respuesta metabólica.. Utilizando el definido previamente VOI, cinco lesiones con el más alto SUV
max fueron seleccionados, y el SUV
max promedio. En la exploración de la respuesta, se seleccionaron las mismas 5 lesiones y se promediaron de nuevo. La diferencia en porcentaje entre estas dos mediciones se utilizó para la respuesta. La evaluación se realizó de acuerdo a las recomendaciones de la EORTC 1999 [2].
evaluación de la respuesta tumoral de acuerdo con los criterios PERCIST se realizó [3] por separado utilizando MIM versión 6.0.2 (software MIM, Cleveland, OH, EE.UU. ) para evaluar el SUV
pico.
Seguimiento
el seguimiento se realizó en todos los pacientes. Los pacientes fueron evaluados a intervalos regulares cada 6-12 semanas. Después de progresión de la enfermedad los pacientes recibieron un tratamiento nuevo y un evento subsecuente progresión fue grabado.
Estadísticas
Todos los SUV, excepto para SUV
pico de acuerdo con los criterios PERCIST [3], eran corregida para el nivel de glucosa. El grado de acuerdo en la aplicabilidad entre la respuesta CT con las recomendaciones y criterios de la EORTC PERCIST, respectivamente, se evaluó mediante la prueba de McNemar. Supervivencia libre de progresión (SLP) se define a partir de la fecha del diagnóstico hasta la fecha de progresión del tumor en la TC o la muerte. Si se ha detectado un nuevo lesión solitaria y fue tratado completamente con un tratamiento local, como la radioterapia estereotáctica, la cirugía o la ablación por radiofrecuencia y no rebrote se determinó para al menos 3 meses, este único caso no se consideró como enfermedad progresiva.
Todas las estadísticas se realizaron con SPSS 22.0 (International Business Machines Corp., Armonk, Nueva York, EE.UU.).
resultados
Quince pacientes fueron tratados con crizotinib como primera línea de
ALK
inhibición y fueron seguidos con
18 F-FDG PET /CT, trece tenido proyección de imagen de referencia, todos tenían un seguimiento de imágenes. La duración media del seguimiento fue de 11 meses (2-39). La mediana de edad de los pacientes fue de 57 (21-68) años con 12 hembras y 3 machos. Características de los pacientes se presentan en la Tabla 1. Los resultados histológicos y el estado de ALK, ya sea por FISH y /o inmunohistoquímica se da en la Tabla 2.
Línea de base y 6 semanas y CT
18 F-FDG PET /CT respuestas medidas
En 13 pacientes PET /CT se realizó durante el tratamiento crizotinib. Con el TAC de acuerdo con los criterios RECIST, hubo 9 pacientes con una respuesta parcial, 1 con enfermedad estable y 3 pacientes tenían enfermedad progresiva después de 6 semanas de tratamiento. Mediana de la SLP fue de 6,9 (rango 0.9-26.1) meses.
Con las mediciones de PET de acuerdo con las recomendaciones de la EORTC 1999, había 10 respondedores parciales metabólicas, enfermedades metabólicas estable 1 y 2 de la enfermedad metabólica progresiva. Utilizando los criterios PERCIST en 10 pacientes, 8 tenían una respuesta metabólica parcial, 1 enfermedad metabólica estable y 1 enfermedad metabólica progresiva (Tabla 2). Hubo 2 respuestas discordantes entre el PET y CT, con una respuesta más favorable en la PET (es decir PMR con el formato SD, o SMD con EP). El cambio por paciente en porcentaje de SUV
max fue más pronunciada que mide con SUV
pico (Figura 1). Aunque el resultado promedio utilizando las recomendaciones o criterios de la EORTC PERCIST no eran impresionantes, los 10 pacientes tuvieron una respuesta clínicamente dramático en el 6 semanas de PET /CT con evaluación visual (Figura 2).
La escala es de 0-15 SUV. Estas imágenes ilustran la disminución clínicamente dramático en
captación de 18F-FDG, con los dos pacientes que tienen un PMR según ambos criterios PERCIST y las recomendaciones de la EORTC.
En general, hubo un buen acuerdo en el aplicabilidad entre TC y PET-FDG /TC evaluó con las recomendaciones de la EORTC (N = 13, P = 0,37) a las 6 semanas.
El seguimiento con CT y
18 F-FDG PET /CT
Quince pacientes fueron incluidos para el seguimiento, en el que se realizaron las exploraciones PET /CT adicional. Un total de 78 PET /CT estaban disponibles para su evaluación. En 8 de los 15 pacientes, se detectó progresión local. oligometastásica progresión local fue tratada con ablación por radiofrecuencia (RFA) en 1 paciente, con la cirugía en 3 pacientes, y con radiación (estereotáctica) en 5 pacientes. En 6 pacientes con progresión sistémica, 4 fueron tratados con ceritinib, 1 con alectinib, y 1 fue tratado con pemetrexed antes de recibir tratamiento ceritinib.
PET /CT se utilizó para detectar un aumento de la actividad metabólica en lugares con previa tumores sólidos en la TC o lesiones nuevas que eran muy pequeña o no todavía visibles en la TC. Comparación de PET y CT de acuerdo con criterios EORTC en primera, segunda, tercera línea de
ALK
tratamiento dirigido (ya sea el tratamiento sistémico o localizado) revelado en 5/12, 3/7, 2/3 pacientes que enfermedad progresiva se detectó antes de PET en comparación con CT. Bajo primera y cuarta línea de tratamiento y dos pacientes, respectivamente, no mostraron progresión de la enfermedad. Esto significa que en 10/22 (45%) acontecimientos de enfermedad progresiva PET era superior en comparación con CT. En comparación con todas las evaluaciones, en 10 de los 78 PET /CT, PET solo proporciona evidencia de progresión, mientras que en 12 de los 78, el PET /CT y CT tanto proporcionan evidencia de progresión en el mismo punto de tiempo.
discusión
en este estudio exploratorio de la actividad metabólica en el tumor primario y la metástasis se redujo drásticamente poco después de comenzar el crizotinib. Hubo una buena concordancia en la aplicabilidad entre la TC y la evaluación de la respuesta a base de PET a las 6 semanas. Sin embargo, la actividad metabólica se redujo en un grado mayor que el tamaño del tumor correspondiente en CT. Este resultado está en línea con la buena concordancia entre las mediciones de acuerdo a las recomendaciones de la EORTC y los medidos con criterios PERCIST. El SUV
cambios max mostró la mayor disminución absoluta de la actividad. A lo mejor de nuestro conocimiento, este es también el primer estudio que compara
resultado relacionado con 18F-FDG PET /CT con inmunohistoquímica ALK
.
Antes, un estudio con un murino
ALK
modelo de NSCLC positivo en el que el
ALK
TAE684 inhibidor de quinasa se administró, se detectó una actividad metabólica del tumor sustancialmente disminuida dentro de las 24 horas de haberse iniciado la terapia [18]. Un estudio clínico demostró que
ALK
pacientes con CPNM positivos tenían un mayor SUV
máximo de
ALK
pacientes con CPNM negativos, pero esta diferencia desapareció en los tumores más grandes [19].
tratamiento crizotinib es claramente superior a la quimioterapia en el tratamiento de pacientes con CPNM ALK positivos, con una PFS de 7,7 meses [9] todavía el servicio, el tratamiento con terapia dirigida comúnmente conduce a la resistencia adquirida. Para superar la resistencia crizotinib, diferentes estrategias terapéuticas se han desarrollado [20]. La identificación de la resistencia al tratamiento en un momento temprano en pacientes individuales es importante, ya que en las opciones de tratamiento solitarias o oligometastases localizada, como la radioterapia estereotáctica, resecciones de vídeo-asistida o la ablación por radiofrecuencia se puede aplicar. Evaluación de la respuesta con
18 F-FDG PET /CT podría representar un método con la capacidad de identificar la resistencia temprana al tratamiento y para identificar a los pacientes con metástasis solitaria "sistémicas", oligo o. Las investigaciones futuras deberían centrarse en determinar si esta estrategia mejorará la supervivencia, calidad de vida y la relación coste-eficacia. ¿Qué punto de tiempo es la mejor manera de evaluar una respuesta del tumor antes de tiempo? Se realizó la evaluación a las 6 semanas, pero ese punto de tiempo puede ser demasiado tarde. En ese momento no había ninguna diferencia en el rendimiento de prueba entre el PET y CT. En otras modalidades de tratamiento específicas con NSCLC avanzado, las primeras respuestas en PET precedidos alteraciones anatómicas tamaño del tumor [4, 6]. Un estudio reciente con resecciones quirúrgicas mostró que la vigilancia de exploración con
18 F-FDG PET dentro de 1 semana de iniciar el tratamiento con erlotinib en una población no seleccionada NSCLC identificado 64% de los que respondieron histopatológicos [21]. El mismo estudio también mostró que una disminución en
actividad 18F-FDG visto después es probable que continúe después de 3 semanas 1 semana de tratamiento.
La evaluación de la respuesta tumoral durante el seguimiento fue más fácil con PET /CT que con CONNECTICUT. En 10/22 acontecimientos de progresión de la enfermedad en 15 pacientes, la PET fue capaz de detectar la progresión antes de CT. Una ventaja adicional de PET es que la progresión está fuera detectable del campo de vista de un CT. Estas ventajas se deben tener en cuenta en los estudios de coste-efectividad utilizando
18 F-FDG PET /TC en la evaluación de la respuesta durante el seguimiento de oligometastasis.
Uno de los problemas que nos encontramos, es la discordancia entre los resultados dramáticos en la evaluación clínica visual y los resultados menos dramáticos que utilizan SUV
max y SUV
pico. La debilidad de la evaluación de medición basado PET tradicional se basa en la lesión con un solo valor más alto de absorción, o como lo hicimos, con 5 lesiones con el más alto SUV
max. No toma en cuenta la dramática disminución en ocasiones de todas las lesiones. Por otra parte, no tiene en cuenta las lesiones que se convierten metabólicamente inactiva. Ambas técnicas de evaluación de la respuesta de determinar la progresión, ya sea con la aparición de una nueva lesión o el aumento de la captación de una lesión de al menos un cierto porcentaje en comparación con estudios de PET anteriores. Es importante destacar que la comparación en el aumento de la absorción está entre las dos lesiones medibles más altos, lo que no necesariamente tienen que ser de la misma lesión. Un ejemplo de la discordancia puede ser descrito en este ejemplo: un paciente tiene 3 lesiones. Después de 6 semanas de tratamiento, el tumor principal tiene un SUV
máximo de 5, la lesión hepática un SUV
2 y máximo de una lesión ósea con un SUV
máximo de 3. En la siguiente respuesta escanear después de 12 semanas de tratamiento, en el tumor principal SUV
max se redujo a 4, la lesión hepática SUV
max aumentó a 6 y la lesión ósea permanece 3. Debido a que la mayor SUV
máximo de las lesiones es originalmente 5 y en la última evaluación 6, de acuerdo con las recomendaciones de la EORTC y criterios PERCIST, el paciente no es progresivo, sin embargo, la lesión hepática tiene un aumento de tres veces en la captación clara y clínicamente el paciente tiene enfermedad progresiva. Este paciente es elegible para otras formas de terapia dirigida y /o un tratamiento local, como la cirugía o la RFA. Con la nueva terapia dirigida como crizotinib, será cada vez más necesaria la necesidad de identificar ejemplos como el anterior de pacientes con enfermedad sistémica. Por lo tanto, es imperativo que reconsiderar nuestros criterios de respuesta como se hace para la inmunoterapia.
Conclusión
Este estudio exploratorio de
18 F-FDG PET /TC en
ALK positivo
pacientes con CPNM tratados con crizotinib mostraron una buena concordancia entre las mediciones de CT y PET a las 6 semanas. Sin embargo, el seguimiento con PET aumenta la detección precoz de metástasis. En el 45% de la detección de procesos de patología progresiva en 15 pacientes tratados con
ALK
inhibidores, PET detectó progresión de la enfermedad antes de lo que lo hizo CT.
Reconocimientos
Esta investigación se llevó a cabo en el marco de Tshwane, el Centro de Medicina traslacional Molecular, FUERZA AÉREA proyecto (donación 030-103), líder del proyecto prof.dr. G. van Dongen (
[email protected] correo electrónico): perfil
Miembros: E. Caldenhoven (
[email protected]);. V.M.H. coupé; (
[email protected]); A. Fischer (
[email protected]); H.J.M. Groen (
[email protected]); L. Perk (
[email protected]); M. van Herk (
[email protected]); P. H. Elsinga (
[email protected]); P. Lambin (
[email protected]); R. H. Brakenhoff (
[email protected]); R. Boellaard (
[email protected]); C. Uyl (
[email protected]); W. van Criekinge (
[email protected])
Estamos muy agradecidos por la ayuda proporcionada por J. H. Van Snick con la logística y la ejecución de este estudio.