Extracto
Antecedentes
Las asociaciones entre el selenio y el cáncer han dirigido la atención sobre el papel de las selenoproteínas en el proceso carcinogénico.
Métodos
Hemos utilizado los datos a partir de dos estudios de casos y controles de base poblacional de cáncer de colon (n = 1555 casos, 1956 controles) y rectal (n = 754 casos, 959 controles) cáncer. Se evaluó la asociación entre la variación genética en
TXNRD1
,
TXNRD2
,
TXNRD3
,
C11orf31 (SelH)
,
SelW
,
SelN1
,
SELs
,
Sepx
, y
Sep15
con el riesgo de cáncer colorrectal.
resultados
Después del ajuste para comparaciones múltiples, se observaron varias asociaciones. Dos SNPs en
TXNRD3
estaban asociados con el cáncer de recto (rs11718498 dominante o 1,42 95% CI 1.16,1.74 pACT 0,0036 y rs9637365 recesiva IC del 95% 0,70 0.55,0.90 pACT 0,0208). Cuatro SNPs en
SepN1
estaban asociados con el cáncer de recto (rs11247735 recesiva OR 1.30 IC 95% 1.04,1.63 pACT 0.0410; rs2072749 GGvsAA OR 0.53 IC 95% 0.36,0.80 pACT 0.0159; rs4659382 recesiva OR 0.58 IC 95% 0,39 , 0,86 pACT 0,0247; IC del rs718391 dominante o 0,76 95% 0.62,0.94 pACT 0,0300). La interacción entre estos factores genéticos y factores que podrían influir en estos genes mostró numerosas asociaciones significativas después del ajuste para comparaciones múltiples. Dos SNPs en
TXNRD1 Opiniones y cuatro SNPs en
TXNRD2
interactuado con aspirina /AINE para influir en el cáncer de colon; un SNP en
TXNRD1
, dos SNPs en
TXNRD2
, y un SNP en
TXNRD3
interactuado con aspirina /AINE para influir en el cáncer de recto. Cinco SNPs en
TXNRD2
y uno en
SELs
,
Sep15
, y
SelW1
interactuado con estrógeno para modificar el riesgo de cáncer de colon; un SNP en
SelW1
interactuado con estrógenos para alterar el riesgo de cáncer de recto. Varios SNPs en esta vía candidato influenciados supervivencia tras el diagnóstico de cáncer de colon (
Sep15
y
SepX1 aumentó HRR
) y el cáncer de recto (
SepX1 aumentó HRR
).
Conclusiones
Los resultados apoyan una asociación entre selenoprotein genes y el colon y el desarrollo de cáncer de recto y de supervivencia después del diagnóstico. Teniendo en cuenta las interacciones observadas, es probable que el impacto de la susceptibilidad al cáncer de genotipo es modificado por el estilo de vida
Visto:. Slattery ML, Lundgreen A, B Welbourn, Corcoran C, Wolff RK (2012) la variación genética en selenoproteína Los genes, el estilo de vida y el riesgo de cáncer de colon y de recto. PLoS ONE 7 (5): e37312. doi: 10.1371 /journal.pone.0037312
Editor: Georgina L. Hold, Universidad de Aberdeen, Reino Unido
Recibido: 13 Enero, 2012; Aceptado: 18 de abril de 2012; Publicado: 17 de mayo de 2012
Derechos de Autor © 2012 Slattery et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los proveedores de fondos tenido ningún papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito. El estudio fue financiado por el Instituto Nacional del Cáncer, RO1 CA48998 al Dr. Slattery
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Selenoproteínas son una clase de proteínas con el selenocysteine de aminoácidos que contiene la forma activa de selenio [1]. Los estudios que informan las asociaciones entre el selenio y el cáncer, y en particular el cáncer de colon [2], la atención [3], se han dirigido a la función de selenoproteins en el proceso carcinogénico. Veinticinco selenoprotein genes humanos se han identificado [4], con la mayoría de la investigación se centra en las glutatión peroxidasas (GPXS) y selenoproteína P (Sepp1) que está implicada en el transporte de selenio [5]. Sin embargo, dadas las propiedades biológicas de selenoproteins y su papel en el control de medio ambiente intracelular redox, el crecimiento celular, y la defensa contra el estrés oxidativo, es factible que otros selenoproteins, como la tiorredoxina reductasa (TXNRD), selenoproteína W (SelW), selenoproteína N (SelN), selenoproteína S (SEL), selenoproteína H (SelH), selenoproteína X (Sepx), y 15-kDa selenoproteína (Sep15) también pueden estar involucrados en el proceso carcinogénico [4], [6].
tiorredoxina reductasa cataliza la reducción dependiente de NADPH de tiorredoxina oxidada [7]. Tiorredoxinas son agentes que previenen el estrés oxidativo acumulado catalizar, un factor que se ha relacionado a la muerte celular y la carcinogénesis y es un factor importante para controlar la regulación redox celular [8]. Los seres humanos tienen tres tiorredoxina reductasa que reducen diferentes sustratos en diferentes compartimentos celulares [9], [10], [11]: tiorredoxina reductasa 1 (TXNRD1), tiorredoxina reductasa 2 (TXNRD2) y la tiorredoxina reductasa 3 (TXNRD3). Sep15 es estructuralmente similar a la familia de la tiorredoxina. Se encuentra principalmente en el retículo endoplásmico y está implicado en la inducción de apoptosis y exhibe actividad redox [1], [12]. SepW se ha demostrado que se expresa en el tracto intestinal y los estudios han demostrado que también muestra actividad de oxidación-reducción y las posibles propiedades antioxidantes [13], [14]. SELs atenúa la inflamación mediante la disminución de las citoquinas pro-inflamatorias [15]. SelN, SelH y SElX, aunque cree que tienen funciones biológicas que implican funciones redox y propiedades antioxidantes, han sido menos estudiados [4], [14].
En este trabajo se evalúa asociaciones entre el polimorfismo genético en
TXNRD1
,
TXNRD2
,
TXNRD3
,
C11orf31 (es decir SelH)
,
SelW
,
SelN1
,
SELs
,
Sepx
, y
Sep15
y el cáncer de colon y de recto. Resultados en
GPX
y
SELP
partir de los datos del estudio han sido evaluados anteriormente [16]. Dada la relación hipotética entre estos genes y el estrés oxidativo, evaluamos la dieta y el estilo de vida exposiciones que pueden influir observada riesgo de cáncer colorrectal asociado con estos genes. Los antioxidantes dietéticos se han asociado con otros genes que median estrés oxidativo [17] y del mismo modo podrían interactuar con estos genes. El hábito de fumar puede aumentar los niveles de estrés oxidativo; uso de la aspirina y los antiinflamatorios no esteroideos-inflamatorios medicamentos pueden reducir la inflamación y por lo tanto reducir el estrés oxidativo; BMI se ha asociado con un aumento de la inflamación que puede conducir a estrés oxidativo. Evaluamos el estado de los estrógenos ya que los estudios han demostrado una asociación entre el estado de estrógeno y selenio [18], [19]; el uso de TRH se ha demostrado reducir el riesgo de cáncer colorrectal. También evaluamos si la variación genética en estos selenoprotein genes influye en la supervivencia tras el diagnóstico de cáncer de colon o de recto ya que los estudios anteriores muestran que Sep15 se asocia con metástasis de las células de cáncer de colon [20]. Esto amplía el trabajo de otros que han propuesto que una combinación de baja selenio y SNPs en los genes selonoprotein puede aumentar el riesgo de cáncer colorrectal [14]
Métodos
Dos poblaciones de estudio se incluyen. El primero, un estudio de casos y controles de base poblacional de cáncer de colon, incluidos los casos (n = 1.555) y controles (n = 1.956) identificó el 1 de octubre, de 1991 y 30 de septiembre de 1994 que viven en el área metropolitana de las ciudades gemelas, Kaiser Permanente Programa de Atención médica de California del Norte (KPMCP) y un área de siete condados de Utah [21]. El segundo estudio utilizó métodos de recolección de datos idénticas a las del primer estudio, pero incluía los casos basados en la población con cáncer de la unión rectosigmoidea o del recto (n = 754) y controles (n = 959) que fueron identificados entre mayo de 1997 y mayo de 2001 en Utah y KPMCP [22]. casos elegibles tenían entre 30 y 79 años de edad al momento del diagnóstico, Inglés hablando, mentalmente competente para completar la entrevista, sin historia previa de CRC, y no conocida (como se indica en el informe de patología) poliposis adenomatosa familiar, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn enfermedad. Los controles fueron emparejados a los casos por sexo y por grupos de edad de 5 años. En KPMCP, los controles fueron seleccionados al azar de las listas de miembros. En Utah, controla 65 años y mayores fueron seleccionados al azar de las listas Health Care Financing Administration y controla menores de 65 años fueron seleccionados al azar de las listas de licencias de conducir. En Minnesota, los controles fueron seleccionados de la lista de licencias y el estado de identificación del conductor. Los detalles del estudio se han reportado [21], [22]. El estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Utah. Todos los participantes firmaron el consentimiento informado.
Los datos fueron recogidos por entrevistadores entrenados y certificados que usan los ordenadores portátiles. Todas las entrevistas fueron grabadas en audio y revisado para fines de control de calidad [23]. El periodo de referencia para la retirada de la dieta y la actividad física fue dos años antes del diagnóstico de casos y antes de la selección de los controles. La información detallada se recogió en la dieta [24], la actividad física, historia médica, historia de tabaquismo de cigarrillos, el uso regular de la aspirina y los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, y el tamaño corporal. Los datos dietéticos fueron recopilados en todos los participantes utilizando un extenso cuestionario historia de la dieta [25]. Para los alimentos reportados, se obtuvo información sobre la cantidad, frecuencia y método de preparación. Los alimentos se convierten en nutrientes utilizando la base de datos de nutrientes Centro de Nutrición de Minnesota codificación. El índice de masa corporal (IMC) de kg /m
2 se calculó a partir altura medida en el momento de la entrevista y el peso recordó para el periodo de referencia de dos años antes del diagnóstico o selección. En los casos en peso transcurridos dos años antes del diagnóstico no estaba disponible, se utilizó peso reportado durante cinco años antes del diagnóstico o la entrevista. recordó peso se utilizó para evitar posibles errores de clasificación de peso de la pérdida de peso atribuido al cáncer.
El tumor se obtuvieron los datos del registro para determinar el estadio de la enfermedad al momento del diagnóstico, meses de supervivencia después del diagnóstico, causa de muerte y contribuyendo causa de la muerte. estadio de la enfermedad se clasifica por Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER) estadificación de la enfermedad local, regional y distante, así como por el Comité Americano Conjunto sobre el Cáncer (AJCC) un criterio de estadificación. Se seleccionaron
TagSNPs usando los siguientes parámetros: LD bloques se definieron mediante un mapa LD Europeo y un r
2 = 0,8; frecuencia menor alelo (MAF) & gt; 0,1; rango = -1500 pb desde el codón de iniciación +1500 pb desde el codón de terminación; y la bandeja de 1 SNP /LD. Este procedimiento genera dos marcadores de
SELs
, tres de
Sep15
, cinco para
SelN1
, tres para
SelW1
, dos para
SepX1
, una para
C11of31
, ocho para
TXNRD1
, veinte para
TXNRD2
, y cinco para
TXNRD3
. Todos los marcadores fueron genotipo utilizando un formato de ensayo de bolas de matriz de multiplexado basado en la química GoldenGate (Illumina, San Diego, California). se alcanzó una tasa de llamadas genotipado de 99,85%. repeticiones internas cegados representaron el 4,4% del conjunto de la muestra; la tasa de concordancia duplicado era 100%. Los individuos con el genotipo de datos que faltan no se incluyeron en el análisis para ese marcador específico.
Los análisis estadísticos se realizaron para cada estudio de forma independiente utilizando SAS versión 9.2 (SAS Institute, Cary, NC). La frecuencia del alelo menor de edad (MAF) y la prueba de equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) se calcularon entre los controles blancos usando el procedimiento SAS ALELO. Se presenta la odds ratio (OR) y el 95% de intervalo de confianza (IC) evaluadas a partir de múltiples modelos de regresión logística ajustados de ajustar por edad, centro, raza /origen étnico y el sexo, que fueron las variables coincidentes para los estudios originales. Análisis de interacción se basa en tagSNPs dentro de cada gen. Todos los otros SNPs fueron evaluados por primera vez mediante la comparación de la variante de heterocigotos y homocigotos para el tipo salvaje homocigotos y posteriormente la evaluación de los modelos dominantes y recesivos; se presenta el modelo de mejor ajuste.
Se seleccionaron las variables de dieta y estilo de vida para la evaluación con genes candidatos debido a su plausibilidad biológica para la participación en esta vía candidato. Las interacciones entre factores genéticos y factores hipotéticos asociados con la inflamación y el estrés oxidativo incluyen el consumo diario de vitamina C, vitamina E, selenio y beta caroteno, ácido acetilsalicílico reciente o el uso de AINE, el hábito de fumar cigarrillos, índice de masa corporal y el estado de estrógeno. Los nutrientes reportados fueron clasificados por cuartiles específicos del sexo entre los controles, colapsando el segundo y tercer cuartiles para formar un grupo intermedio. Además de los ajustes mínimos, modelos de regresión logística que implican variables de la dieta también el control de la ingesta total de energía. Los valores de p para la interacción se determinaron utilizando una prueba de razón de verosimilitud 1DF la comparación de un modelo completo que incluía un término de interacción con un modelo reducido y sin un término de interacción. Para los factores genéticos y ambientales que tienen una prevalencia del 20% entre los controles con tener 80% de potencia para detectar un OR de 1,87 para el cáncer de colon y 2,30 para el cáncer rectal; para los que tienen una prevalencia del 30% que tenemos el poder para detectar un 1,77 por dos puntos y 2.15 para rectal cuando se utiliza un 5% los niveles de significación Los valores de p basado en 1 grado de libertad (1-df) las estadísticas de Wald para los modelos de efectos principales eran ajustado para comparaciones múltiples teniendo en cuenta tagSNPs dentro del gen, utilizando los métodos de Conneely y Boehnke [26] a través de R versión 2.12.0 (R Fundación para la Computación de estadística, Viena, Austria). Los valores de p de interacción, con base en pruebas de coeficiente de riesgo-1-DF, se ajustaron utilizando la corrección de Bonferroni de bajada o la prueba de la Holm [27]. Wald valores p de los principales modelos de efectos y los valores de p de interacción basado en pruebas de coeficiente de riesgo-se utilizaron para calcular las comparaciones múltiples. Consideramos un valor de p de 0,10 a ser potencialmente importante para los efectos principales ajustados y análisis de supervivencia, dado el enfoque de la trayectoria candidato que hemos utilizado en este estudio. Ya que estamos usando el método de Bonferroni altamente conservadora para el ajuste de las comparaciones múltiples para las interacciones, consideramos un valor de p de 0,15 o menos como potencialmente importante para que seamos capaces de tener en cuenta tanto los errores de tipo 1 y tipo 2. Además, se utilizó un procedimiento de permutaciones Maxt [28] para evaluar mejor las interacciones y de manera correspondiente ajuste para comparaciones múltiples. Utilizando los métodos altamente eficientes de Welbourn [29], se realizaron 100.000 max T permutaciones de GXE emparejamiento. Las pruebas de hipótesis que implican el genotipo y combinaciones de exposición de estilo de vida entre un SNP individual y una única variable de estilo de vida se ajustaron mutuamente mediante la comparación de cada estadístico de prueba observado que la permutación nula distribución de la estadística de prueba máxima sobre todas las pruebas realizadas sobre ese SNP. a continuación, este ajuste se amplió para ajustar mutuamente en beneficio de todos los vínculos entre una sola variable estilo de vida y todos los SNPs dentro de un gen. Este método también permitió la partición de los datos para identificar mejor y categorizar los grupos más significativos donde se produjeron las interacciones. La estadística maxT complementa otros métodos de ajuste de comparación múltiple por definir aún más la interacción, así como mediante el uso de un ajuste más robusto permutaciones para comparaciones múltiples. Para el análisis de supervivencia, múltiples ajustes de comparación se realizaron utilizando los valores de p la tasa de falso descubrimiento (FDR) ajustó mediante el procedimiento SAS multtest.
Supervivencia meses se calcularon basándose en el mes y año de diagnóstico y el mes y año de la muerte o la fecha del último contacto. Las asociaciones entre SNPs y riesgo de muerte por cáncer colorrectal se evaluaron utilizando Cox modelos de riesgos proporcionales ajustadas para obtener las tasas de riesgo (HRRs) y los correspondientes intervalos de confianza del 95%. Hemos ajustado para la edad al momento del diagnóstico, centro de estudios, la raza, el sexo, el fenotipo molecular del tumor y estadio AJCC para estimar HRRs e individuos censurados en la fecha del último contacto o la muerte. Tumor fenotipo molecular se determinó a partir de ADN obtenido a partir de tejido incluido en parafina. Hemos secuenciado previamente puntos calientes para los
TP53 y
KRAS, y se evaluó la isla CpG methylator fenotipo (CIMP), y la inestabilidad de microsatélites (MSI) [30], [31], [32], [33].
resultados
Los tagSNPs analizados se muestran en la Tabla 1; todos los SNPs están en HWE. SNPs que se asociaron de forma independiente con cáncer de colon y de recto se muestran en la Tabla 2. Aunque tres SNPs en
TXNRD1
,
TXNRD2
y
SelN1
estaban asociados con el cáncer de colon, ninguno se mantuvo estadísticamente significativa después del ajuste para comparaciones múltiples, como se indica por el pacto.
TXNRD2 gratis (3 SNPs),
TXNRD3 gratis (3 SNPs),
SelN1 gratis (3 SNPs), y
SepX1 gratis (1 SNP) se asociaron con cáncer de recto. Mientras SNPs en
TXNRD2
y
SepX1
no permanecieron estadísticamente significativa después del ajuste para comparaciones múltiples, los de
TXNRD3
y
SelN1
fueron estadísticamente significativas después de múltiples ajustes comparación con pACT.
Hemos observado la interacción estadísticamente significativa con aspirina /AINE y fumando con varios genes candidatos (Tabla 3). La interacción más común con la aspirina siguió el patrón de menor riesgo para el alelo variante entre los usuarios de AINE. Las interacciones entre la aspirina /AINE con
TXNRD1
rs4964778 se mantuvo estadísticamente significativa para el cáncer de colon después del ajuste para comparaciones múltiples; rs17745445 de
TNXRD2
estaba en el límite significativa después del ajuste para comparaciones múltiples con la corrección de Bonferroni reductor. Dos SNPs en
TXNRD2
interactuado significativa con el consumo de cigarrillos para el cáncer de colon en los que fumaban eran en mayor riesgo con el alelo variante; asociaciones no fueron estadísticamente significativas después del ajuste para comparaciones múltiples. Para el cáncer rectal cuatro SNPs en
TXNRD1
,
TXNRD2
, y
TXNRD3
interactuaron con aspirina /el uso de AINE y dos SNPs en
TXNRD1
interactuaron con el cigarrillo de fumar; el paso hacia abajo corrección de Bonferroni fue mayor que 0,15 para todos ellos associationsFor cáncer rectal y la aspirina, el mayor efecto de los genes que parecía ser entre los usuarios no AINE mientras que entre los que fumaban cigarrillos el alelo variante pareció reducir el riesgo de rectal cáncer asociado con el tabaquismo. El maxT, que es más robusto para el ajuste de múltiples comparaciones que el paso hacia abajo la corrección de Bonferroni, mostró interacción estadísticamente significativa con todos los SNPs identificados como la interacción con el uso de aspirina /NSAID tanto para cáncer de colon y rectal.
Sólo TXNRD3 rs11718498 y rs777226 se asociaron con la vitamina e y beta caroteno respectivamente después del ajuste para comparaciones múltiples (Tabla S1) muestra las variables dietéticas asociadas con SNPs antes del ajuste y el valor de p correspondiente después del ajuste de comparación múltiple). En ambos casos, las personas con baja ingesta habían reducido el riesgo de cáncer de colon en presencia del genotipo variante, mientras que aquellos con alto consumo estaban en la ingesta reducida en presencia de tipo salvaje y heterocigotos variante.
Hemos observado numerosas interacciones estadísticamente significativas entre los genes candidatos,
TXNRD2
,
SELs
,
Sep15
, y
SelW1
y el estado de los estrógenos, tanto para el cáncer colorectal (Tabla 4). Mientras que los alelos variantes menudo mayor riesgo entre los no expuestos a los estrógenos, que parece reducir el riesgo entre las personas expuestas a los estrógenos. Aproximadamente el 50% de los SNPs inicialmente asociado mostró una interacción significativa después del ajuste para comparaciones múltiples. Utilización de la maxT destacó el foco de los efectos interactivos con la mayoría de las interacciones se mantuvo estadísticamente significativa con este enfoque. En general, el estado de estrógeno tuvo un efecto más pronunciado dependiendo del genotipo de estos genes candidatos selenoprotein.
TXNRD1
,
TXNRD2
,
TXNRD3
y
SelN1
interactuado con el IMC para alterar el riesgo de cáncer de colon y
TXNRD1
interactuado con el IMC de riesgo estadísticamente alter asociados con el cáncer de recto (Tabla 5). El riesgo ajustado para
SelN1
y el cáncer de colon y ambos
TXNRD1
SNPs y el cáncer rectal se mantuvo estadísticamente significativa después del ajuste para comparaciones múltiples. El patrón de asociación implica que el riesgo de cáncer asociado con la obesidad fue influenciada por el genotipo.
Hemos evaluado estos candidato selenoprotein genes con peligro de morir de cáncer colorrectal tras el diagnóstico de cáncer de colon o de recto (Tabla 6) .
TXNRD1
,
TXNRD3
,
Sep15
, y
SepX1
estaban asociados con la supervivencia después del diagnóstico de cáncer de colon;
Sep15
y
SepX1
siguió siendo significativa después del ajuste de comparación múltiple FDR (HRR 1,47, IC del 95% 1.13,1.90 y HRR IC del 95%: 1,47 1.3,1.90 respectivamente).
TNXRD2
,
SelN1
, y
SepX1
se asociaron con la supervivencia después del diagnóstico de cáncer de recto.
SelN1
rs718391 (HRR 1,67; IC del 95% 1.11,2.51) y
SepX1
rs13331553 (HRR 1.46 IC 95% 1.07,2.00) y
SepX1
rs732510 (HRR 1.68 IC del 95% 1.09,2.60) tenía FDR de. & lt; 0,10
Discusión
Hemos observado asociaciones entre genes selenoprotein y el colon y el riesgo de cáncer de recto en general, así como de la interacción con las variables que pueden influir en el estrés oxidativo, incluyendo AINE, el tabaquismo, índice de masa corporal y el estado de estrógeno. Sin embargo, se observó solamente una mínima interacción con los antioxidantes dietéticos, incluyendo el selenio. En estos datos
TXNRD1
,
TXNRD2
,
TNXRD3
,
SepX1
, y
SelN1
, y
Sep15
también se asociaron con la supervivencia tras el diagnóstico de cáncer de colon o de recto. C11orf31 no se asoció con el cáncer de colon y de recto a través de efectos principales o bien interactivos.
El sistema tiorredoxina es un sistema antioxidante importante central de los procesos de oxidación intracelular [34], [35], [36]. Se observaron las principales asociaciones independientes para
TXNRD1
,
TXNRD2
,
TXNRD3
, y
SelN
. Mientras que las asociaciones con la mayoría de los SNPs fueron diferentes para cáncer de colon y rectal, los mismos genes parecían ser importante. Sin embargo,
SelN
rs4659382 se asoció con una significativa reducción en el riesgo tanto de cáncer de colon (OR 0,76) y el cáncer de recto (OR 0,58). Además, varios SNPs en
SelN
estaban asociados con el cáncer de recto, al igual que varios SNPs en
TXNRD2
tanto para cáncer de colon y recto, aunque las asociaciones no alcanzaron significación después del ajuste para comparaciones múltiples. Otros han mostrado asociaciones significativas entre los
TXNRD1
rs35009941 y adenomas colorrectales [37]. Dada la frecuencia del alelo menor extremadamente rara de que SNP (sólo un caso de 747 eran homocigotos variante y cuatro eran heterozyote para el alelo variante en su estudio), no genotipo que SNP. Un estudio realizado por Meplan y sus colegas también evaluaron varios de estos genes se combinan cánceres de colon y de recto [38]. Se observó una asociación significativa con
SELs
, atribuyendo a una vía relacionada con la inflamación;
SELs
se ha demostrado para atenuar la inflamación por la disminución de las citoquinas pro-inflamatorias [15]. No se observó una asociación independiente con
SELs
. Hesketh y Meplan han planteado la hipótesis de que los factores genéticos podrían modular los efectos en múltiples puntos a lo largo de una red de vías de [39]. Vías citan como potencialmente importantes vínculos entre el selenio, selenoproteínas, y cáncer de colon implicar el estrés oxidativo, la inflamación y la apoptosis.
Teniendo en cuenta la influencia de la hipótesis selenoproteínas sobre el estrés oxidativo y las vías relacionadas con la inflamación, es razonable para determinar si los factores que alteran la inflamación, tales como la aspirina /el uso de AINE y el tabaquismo podrían modificar el riesgo asociado a los genes. Hemos observado que
TNXRD1
y
TNXRD2
interactuado con tanto la aspirina como el consumo de cigarrillos para alterar de colon y el cáncer rectal.
TNXRD3
también interactuó con el uso de aspirina /AINE para modificar el riesgo de cáncer de recto, en el que aquellos con el genotipo variante que no usaron aspirina /AINE tenían un riesgo similar reducido de cáncer rectal como los que usaron aspirina /AINE . Estos hallazgos sugieren que el riesgo asociado con el uso de aspirina o bien no /AINE o fumar cigarrillos puede estar influida por el genotipo de varios genes selenoprotein.
De interés fue la interacción observada entre un número de SNPs en los genes selenoprotein y el estado de los estrógenos . El estrógeno tiene propiedades anti-inflamatorias, lo que podría explicar algunas de estas asociaciones. Sin embargo, también se ha demostrado que la distribución de tejido influencias de estrógeno y el metabolismo de selenio [19]. En estudios de interacción in vitro han demostrado la interacción entre una variante de empalme de
TXNRD1b
y ambos ER y ERβ y llegó a la conclusión de que era un importante modulador de la señalización de estrógenos [18]. Otros selenoproteínas podrían tener asociaciones similares con el estado de estrógeno. En este estudio, hemos observado interacciones significativas con
TXNRD2
,
SELs
,
Sep15
, y
SelW
con el estado de los estrógenos, aunque se redujo después de importancia ajuste de comparación múltiple. Aunque los mismos SNPs no se asociaron con el cáncer de colon y de recto, tanto
TXNRD2
y
SelW
se asociaron con ambos sitios tumorales. La exposición reciente de estrógenos se ha asociado con un menor riesgo de cáncer de colon y de recto; genotipos selenoprotein parecen influir en dicha asociación.
De interés fue la observación de que el IMC reaccionó de manera similar con
TXNRD1
,
TXNRD2
, y
TXNRD3
al igual que la aspirina /AINE, y fumar cigarrillos, y el estado de estrógeno. El mecanismo que subyace a estas interacciones podría implicar tanto una vía relacionada con la inflamación y una vía relacionada con los estrógenos. El riesgo de colon y rectal cáncer asociado con el IMC fue influenciada por el genotipo de estos genes. La interacción con el IMC fue mayor para el cáncer de colon que para el cáncer rectal, sin embargo, las asociaciones con el IMC en general parecen influir colon, pero no el cáncer de recto [21], [40]. Somos conscientes de que otros evalúan la interacción entre los factores de estilo de vida y la variación genética en los genes selenoprotein. Nuestros resultados sugieren que el riesgo genético es modificado por el estilo de vida, pero se necesita la confirmación de estos resultados por otros.
Los estudios han demostrado que el sistema de tiorredoxina puede predecir el pronóstico de otros tipos de cáncer [34].
Sep15
se ha demostrado que inhiben la tumorigenicidad y metástasis de células de cáncer de colon [20]. En el estudio de Irons, observaron que
Sep15
influido en los patrones de expresión de más de 1000 genes en ratones. Esos genes que son más comúnmente influyeron fueron aquellos cuya función biológica incluye el crecimiento y la proliferación celular. Se observaron diferencias en la probabilidad de morir por varios genes selenoprotein, incluyendo
Sep15
, lo que apoyaría la hipótesis de que la variación genética en los genes selenoprotein puede influir en la supervivencia después del diagnóstico.
Los principales puntos fuertes de nuestro estudio eran el enfoque basado en hipótesis, la grande y extenso conjunto de datos que incluye información sobre la genética, la dieta y el estilo de vida de datos, y nuestra capacidad de examinar el colon y cáncer rectal por separado. Si bien creemos que los datos que presentamos son a la vez detallada y útil, reconocemos que existen limitaciones. Por ejemplo, mientras que hemos detectado asociaciones tenemos información mínima sobre la funcionalidad de los SNPs evaluados. Se necesitan experimentos adicionales basadas en laboratorio para determinar la funcionalidad. A través de nuestro análisis hemos hecho muchas comparaciones. Utilizamos varios métodos para ajustar para comparaciones múltiples, el pacto que tiene en cuenta la naturaleza correlacionada de los datos de SNP, el paso hacia abajo Holm Bonferroni para ajustar a las asociaciones de interacción, y la maxT que se basa en métodos de permutación. Varias interacciones fueron significativos después de ajustar para comparaciones múltiples por ambos métodos. El método maxT particiones de los datos en categorías que ayuda a describir la interacción, mientras que la estadística de Bonferroni de bajada se basa en los resultados de modelos de regresión logística que se basan en un punto referente común y la prueba de diferencia en los efectos a través de las células de las exposiciones ambientales y genéticos . Creemos que estos dos métodos son complementarios, lo que refuerza las asociaciones que son significativos después del ajuste de múltiples ensayos y ayudando a definir los elementos de los datos que están interactuando. Sin embargo, se reconoce la posibilidad de que los resultados del azar y por lo tanto la replicación de estos resultados es fundamental.
Existen varios debilidad potencial. Nuestro estudio se basó en la ingesta dietética recordado para evaluar nutrientes como el selenio. bases de datos de nutrientes para el contenido de selenio en los alimentos pueden ser inexactos dado el contenido de selenio en los niveles de selenio del suelo influye en los alimentos. La información sobre fuente de alimentación no se pudo obtener en un estudio como éste, dada la falta de conocimiento de donde se cultivan los alimentos o el contenido de selenio del suelo, dejando la posibilidad de falta de asociación de clasificación errónea de la ingesta de selenio. Desafortunadamente, dado el diseño del estudio no tenemos mediciones de selenio que reflejen con más precisión los niveles de selenio de los participantes del estudio. Además, nos hemos basado en una percepción de peso para calcular el IMC. No se pudo evaluar el cambio en el peso que puede estar asociada. En nuestro estudio, los participantes hispanos y afroamericanos tenían mayores niveles medios de IMC; sin embargo, las asociaciones con cáncer de colon eran los mismos en todos los grupos étnicos.
El estudio hallazgos apoyan una asociación entre selenoprotein genes y el colon y el desarrollo de cáncer de recto y de supervivencia después del diagnóstico. Teniendo en cuenta las interacciones observadas, es probable que el impacto de la susceptibilidad al cáncer de genotipo se modifica por factores de estilo de vida. Los datos presentados aquí apoyan el papel de las selenoproteínas en el proceso carcinogénico y sugieren que pueden funcionar a través de vías que involucran la inflamación, el estrés oxidativo, y el estrógeno.
Apoyo a la Información sobre Table S1. Federaciones de entre variables de la dieta y los genes selenoprotein, ajustada por edad, centro, raza, sexo, y kcal
doi: 10.1371. /journal.pone.0037312.s001
(DOCX)
Agradecimientos
el contenido de este manuscrito es responsabilidad exclusiva de los autores y no representan necesariamente la opinión oficial del Instituto Nacional del cáncer. Nos gustaría reconocer las contribuciones del Dr. Bette Caan y el Programa de Investigación Médica de Kaiser Permanente, Sandra Edwards, Roger Edwards, Leslie Palmer, Donna Schaffer, el Dr. Kristin Anderson, el Dr. John Potter, y Judy Morse para la gestión de datos y la recolección .