Extracto
Objetivos
Bcl-2 es un inhibidor de la apoptosis crítico con lo establecido potencial carcinogénico, y puede conferir resistencia de las células del cáncer a los tratamientos terapéuticos mediante la activación de la defensa celular anti-apoptótica. La hipótesis de que las variantes genéticas de
BCL2
gen pueden estar asociados con la susceptibilidad al cáncer de pulmón y el pronóstico.
Métodos
Tres tagSNPs seleccionados de
BCL2 gratis (rs2279115 , rs1801018, rs1564483 y) se genotipo en 1017 casos emparejados varones chinos con cáncer de pulmón y controles por ensayo TaqMan. Las asociaciones de estas variantes con riesgo de cáncer de pulmón y la supervivencia global de 242 cáncer avanzado de pulmón de células no pequeñas macho (NSCLC) se investigó por separado.
Resultados
En comparación con el
BCL2
3'UTR rs1564483GG genotipo, la rs1564483GA, AA, y los genotipos AA + GA se asoció significativamente con la disminución de la susceptibilidad de cáncer de pulmón en varones chino (OR ajustada = 0,78, 0,73, y 0,76,
P
= 0,016, 0,038, y 0,007, respectivamente), mientras que rs1564483A alelo tiene una relación dosis-respuesta inversa con el riesgo de cáncer de pulmón (
P
tendencia = 0,010). Estos efectos fueron más evidentes en los ancianos, los fumadores y los sujetos sin antecedentes familiares de cáncer (
P
tendencia = 0,017, 0,043 y 0,005, respectivamente). Por otra parte, los machos NSCLC avanzado llevar a
BCL2
rs1564483 genotipos AA + GA tuvieron tiempo de supervivencia promedio considerablemente más larga (Long-rank
P = 0,036
) y la disminución del riesgo de muerte (HR ajustada = 0,69,
P = 0,027
) que los pacientes con el genotipo rs1564483GG. Estos efectos fueron más evidentes en los pacientes con tabaquismo, estadio IIIA, y en pacientes sin cirugía, pero fueron sometidos a quimioterapia o radioterapia (HR ajustada = 0,68, 0,49, 0,67, 0,69, 0,50, respectivamente, todos los
P Hotel & lt; 0,05 ).
Conclusión
El
BCL2
3'UTR rs1564483A alelo se asoció con una disminución del riesgo de cáncer de pulmón y una mejor supervivencia para NSCLC avanzado en chino masculinos, lo que puede ofrecer una nuevo biomarcador para identificar la población de alto riesgo y la predicción de los resultados clínicos
Visto:. Xu P, Liu L, Wang J, K Zhang, Hong X, Q Deng, et al. (2013) la variación genética en
BCL2
3'-UTR se asoció con cáncer de pulmón de riesgo y pronóstico en Male china Población. PLoS ONE 8 (8): e72197. doi: 10.1371 /journal.pone.0072197
Editor: Keitaro Matsuo, Kyushu University Facultad de Ciencias Médicas, Japón
Recibido: 29 de mayo de 2013; Aceptado: July 6, 2013; Publicado: 16 Agosto 2013
Derechos de Autor © 2013 Xu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio con el apoyo de la Fundación Nacional de Ciencia Natural de China, subvenciones (n. ° 81.272.589) y el Programa para el Nuevo siglo talentos excelentes en la Universidad del Ministerio de Educación de China (no. NCET-12-0209). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de pulmón es la neoplasia maligna más común con la primera causa de muerte por cáncer en china y en todo el mundo [1]. Aproximadamente el 80% de los pacientes con cáncer de pulmón eran no pequeñas de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), y la mayoría de los pacientes con CPNM fueron diagnosticados en una etapa avanzada [2]. A pesar de que más del 85% de muertes por cáncer de pulmón se atribuyen al consumo de cigarrillos [3], sólo una fracción de los fumadores desarrollan cáncer de pulmón, finalmente, lo que pone de relieve el papel potencial de la susceptibilidad genética en esta enfermedad. Durante más de dos décadas, la quimioterapia sistémica más eficaz para NSCLC avanzado era el tratamiento de combinación basada en platino, pero la eficacia aparentemente ha llegado a una meseta, con la tasa de supervivencia global a 5 años de todavía sólo el 15% [1]. La identificación de biomarcadores genéticos especiales para guiar la estrategia de terapia personalizada era crucial para minimizar la resistencia terapia y puede mejorar el resultado clínico de los pacientes con NSCLC.
La apoptosis ha sido ahora ampliamente aceptado como un mecanismo de supresión prominente de cáncer de pulmón, y se puede ser activado a través de un intrínseca Bcl-2 vía y una vía del receptor de muerte extrínseca [4]. Pro-apoptóticos y miembros anti-apoptóticos de las de control de la familia Bcl-2 puestos de control cruciales de la vía apoptótica intrínseca mitocondria iniciada, donde Bcl-2 actúa como un regulador crítico anti-apoptótica [5]. El potencial oncogénico de Bcl-2 ha sido bien establecida [6]. Se puede inhibir la apoptosis de diversos estímulos de estrés, tales como daño del ADN, la perturbación de los microtúbulos, y la activación de oncogenes [7]. Además, Bcl-2 se ha descrito para evitar que la vía apoptótica intrínseca a través de la interacción con una variedad de factores pro-apoptóticos y la supresión de la liberación de citocromo
c
de la mitocondria a través de canales de aniones, la formación de apoptosome, y la posterior activación de la cascada de las caspasas efectoras. [5], [8], [9]. También se ha demostrado que, más allá de las funciones en la carcinogénesis, Bcl-2 puede activar de defensa celular anti-apoptótica de las células de cáncer de pulmón a los tratamientos terapéuticos, tales como la quimioterapia citotóxica, la radioterapia, y los anticuerpos monoclonales, que pueden afectar el pronóstico de pacientes con cáncer de pulmón [10]. Varios polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en los genes de apoptosis se ha demostrado que contribuyen al cáncer de pulmón [11] - [13], pero los datos es escasa en las asociaciones de
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variantes con el riesgo de cáncer de pulmón y el pronóstico.
Desde Bcl-2 puede jugar un papel crucial en la regulación de la apoptosis y la supervivencia tanto de las células pulmonares normales y malignos, el objetivo de este estudio es investigar si las variaciones genéticas de
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gen con estaban asociados los resultados de susceptibilidad y la supervivencia del cáncer de pulmón en varones chinos.
Materiales y Métodos
Ética Declaración
los sujetos del estudio dieron su consentimiento informado por escrito después de una explicación clara de objetivo del estudio. Todos los sujetos están relacionados genéticamente étnicos chinos Han y este estudio ha sido aprobado por la Junta de Revisión Institucional de Tongji Medical College, Universidad Huazhong de Ciencia y Tecnología.
Población de estudio
La población de estudio de este caso -control estudio se había mencionado anteriormente [14]. En resumen, hemos contratado a 1017 casos de cáncer de pulmón masculinos del Centro Hospitalario Unión cáncer, Wuhan Steel Group /Corporación personal de trabajo y el Hospital de Wuhan Zhongnan entre enero del 2003 y diciembre del 2009 en la ciudad de Wuhan, provincia de Hubei, centro de China. Para hacer un partido 01:01 frecuencia de estos casos de cáncer de pulmón en la edad (± 5 años) y sexo, seleccionados al azar 1017 varones voluntarios sanos a partir de un examen de Heath 4073 individuos en la misma ciudad durante el mismo período.
en la cohorte de supervivencia de casos y solamente, se dio seguimiento a los pacientes que participaron en Wuhan Iron and Steel Group /Corporación personal-trabajador del hospital entre enero-2003 y diciembre del 2009, ya que los pacientes de este hospital estaban empleados de Wuhan Steel Group /Corporación , que vivió en la misma región y tenían un estatus socioeconómico similar. Después de ser diagnosticado con cáncer de pulmón, estos pacientes recibieron tratamiento en el mismo hospital hasta que murieron de la enfermedad, y más del 98% de los pacientes mantienen un buen seguimiento. Con el fin de minimizar el sesgo debido a la selección de los pacientes, la inconsistencia de las terapias, y el estatus socio-económico individual entre los pacientes en diferentes hospitales, los 242 pacientes con CPNM avanzado varones que habían completado el seguimiento y la información clínica de Wuhan Iron and Steel Group /Corporación el personal-trabajador del hospital fueron incluidos en el análisis de supervivencia. Todos estos pacientes con CPNM varones fueron incluidos en los 1017 casos de estudio de casos y controles anteriormente. Una gran parte de los temas se ha publicado [14]. La clasificación TNM fue evaluado por médicos oncólogos de acuerdo con el Manual de estadificación del AJCC /UICC [15]. Los pacientes fueron seguidos por las llamadas telefónicas cada tres meses hasta el 31 de diciembre de 2010. Se obtuvieron Fecha de la muerte de los registros de pacientes internos y externos o familias de los pacientes a través de llamadas telefónicas de seguimiento. Los pacientes que todavía estaban vivos el 31 de diciembre de 2010, fueron considerados como censurado, y se calculó el tiempo de supervivencia para cada paciente a partir de la fecha cuando los pacientes fueron confirmados diagnosticados de cáncer de pulmón hasta la fecha de la muerte o el último seguimiento.
a todos los pacientes y sujetos control siempre que su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio. La información sobre las características demográficas, hábitos de fumar, consumo de alcohol, la historia clínica y antecedentes familiares de cáncer se recogieron a través de un entrevistando a través de un cuestionario previamente probado. Los que habían fumado menos de un cigarrillo al día durante menos de un año durante toda su vida útil se definieron como los no fumadores; los que habían dejado de fumar durante más de 1 año antes se consideraban ex fumadores; y los que siguen fumando en el año anterior se definieron como fumadores actuales.
Selección de SNP y Genotipado
El ADN genómico fue extraído utilizando el kit de sangre Gentra Puregene (Qiagen, Hilden, Alemania) siguiendo las instrucciones del fabricante. Los tres
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polimorfismos, rs2279115 C & gt; A (-938C & gt; A), rs1801018A & gt; G (+ 21A & gt; G), y rs1564483G & gt; (. C * 1204G & gt; A) A, fueron el estudiado más frecuentemente SNPs localizados en la región funcional de la 5'-promotor, el exón-2, y 3 'región no traducida (UTR) de
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gen, respectivamente. En este estudio, la determinación del genotipo de estos tres
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polimorfismos en todos los sujetos se llevó a cabo por el método TaqMan® usando el Sistema de ABI 7900HT de detección de secuencias (Applied Biosystems). Todos los cebadores y sondas fueron ordenados de Applied Biosystems. Para el rs2279115 C & gt; Un polimorfismo, los cebadores TaqMan fueron 5'GCATTTGCTGTTCGGAGTTT 3 'y 5' ATCCACGGGACCGCTTCAC -3 ', mientras que las sondas fueron FAM TTCATCGTCCCCTCTCCCCTGTC -MGB para rs2279115C y VIC- CTTCATCGTCCCATCTCCCCTGTCT -MGB para rs2279115A. Los números de catálogo para el rs1801018 A & gt; G y rs1564483 G & gt; A polimorfismos fueron C_11449823_10 y C_7905447_1_, respectivamente. Las condiciones de los ciclos eran las siguientes: 50 ° C durante 2 minutos, desnaturalización inicial a 95 ° C durante 10 minutos, y seguido por 45 ciclos que constaban de 95 ° C durante 15 segundos y 60 ° C durante 1 minuto
Análisis estadístico
se utilizó la prueba de normalidad Komogorov-Smirnov para una muestra para evaluar las distribuciones de las variables continuas, y se utilizó la prueba de Chi-cuadrado para comparar las distribuciones de las variables categóricas entre los casos y controles y para calcular Hardy-Weinberg de cada variante en el grupo de control. En todas las materias y en los subgrupos estratificados, los múltiples análisis de regresión logística para evaluar la conducta eran las asociaciones de cada SNP con el riesgo de cáncer de pulmón, de ajustar por edad, tabaquismo, paquetes-año y la historia familiar de cáncer. Las modificaciones del efecto de la edad, el tabaquismo, años-paquete fumado, historia familiar de cáncer y SNP sobre el riesgo de cáncer de pulmón también se probaron en los múltiples modelos de regresión logística. El método de Kaplan-Meier y log-rank test se utilizaron para calcular y comparar el tiempo medio de supervivencia (MST) de los pacientes con diferentes
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genotipos. Las asociaciones entre el
BCL2
SNP y el riesgo de muerte de los pacientes con CPNM avanzado se estimaron usando los modelos de regresión de Cox, con el ajuste de la edad, el tabaquismo, la histología, el estadio TNM y tratamientos de terapia de la resección quirúrgica, quimioterapia y radioterapia. Las modificaciones del efecto de la edad, estadio y SNPs en el riesgo de muerte de los pacientes con CPNM avanzado masculinos se evaluaron mediante la prueba de Wald en el multivariante modelos de riesgos proporcionales de Cox de regresión después de ajustar por las variables de confusión. La construcción de
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haplotipos y sus asociaciones con el riesgo de cáncer de pulmón y el riesgo de muerte entre los pacientes con CPNM avanzado se determinaron utilizando el software v3.1 THESIAS con ajuste para los factores de confusión anteriores, respectivamente. Todos los análisis se llevaron a cabo en el software SPSS 13.0 (SPSS Inc., Chicago, IL) y el de dos colas
P
. & Lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo
Resultados
SNPs BCL2 y Riesgo de cáncer pulmonar
las características generales de los 1017 pares de los casos de cáncer de pulmón de sexo masculino y de control se muestran en la Tabla 1. las distribuciones de edad no fueron diferentes entre los casos y controles, con las edades medias de 60,3 ± 10,7 y 59,7 ± 12,1, respectivamente. Había más fumadores con paquetes-año más altas de tabaquismo en los casos de cáncer de pulmón que en los controles (
P Hotel & lt; 0,001), y también había más individuos con antecedentes familiares de cáncer en los casos que en los controles (
P Hotel & lt; 0,001). Cuando se compara con los
BCL2
genotipo GG rs1564483, rs1564483 sujetos con el GA o AA había disminuido significativamente el riesgo de cáncer de pulmón (OR = 0,78 y 0,73,
P = 0,016
y 0,038, respectivamente) . Cuando se combinan los rs1564483 genotipos GA y AA, todavía encontró una fuerte disminución en el riesgo de cáncer de pulmón en comparación con el genotipo GG (OR = 0,76 y
P
= 0,007). Hubo una asociación dosis-respuesta entre el número cada vez mayor de la rs1564483 alelo A en la disminución del riesgo de cáncer de pulmón (
P
tendencia = 0,010). Sin embargo, no hubo asociaciones significativas de
BCL2
rs2279115 C & gt; A y rs1801018 A & gt;. G con el riesgo de cáncer de pulmón en varones chinos (Tabla 2)
BCL2 Haplotipos y cáncer de pulmón de riesgos
haplotipo pueden ser una representación real de la aparición combinatoria de todas las variaciones genéticas. Hemos construido aún más los
BCL2
haplotipos y se evaluó su asociación con el riesgo de cáncer de pulmón mediante el software v3.1 THESIAS, después del ajuste de la edad, el tabaquismo, años-paquete fumado, y la historia familiar de cáncer. Se muestra en la Tabla 2 que cuando se compara con el principal haplotipo CAG, el haplotipo CAA se asoció con un riesgo significativamente menor de cáncer de pulmón (OR ajustada = 0,81,
P = 0,028
), mientras que no se encontraron asociaciones significativas muestra de los haplotipos y AAG AAA.
Análisis de estratificación para las asociaciones entre rs1564483 BCL2 y riesgo de cáncer Pulmonar
además, evaluó las asociaciones entre el
BCL2
genotipos rs1564483 y el riesgo de CPNM estratificada por subgrupos de edad, el tabaquismo, paquetes-año fumados, y el tipo histológico, suponiendo que ambos modelos genéticos dominantes en base a resultados anteriores aditivo y. Se demostró que la asociación de rs1564483 genotipo GA + AA con una disminución de la susceptibilidad de cáncer de pulmón era más robusto en los ancianos (edad & gt; 60) (OR = 0,67,
P = 0,004
), los fumadores (OR = 0,81,
P = 0,049
), y sujetos sin antecedentes familiares de cáncer (OR = 0,73,
P = 0,003
) (Tabla 3). Hay un efecto dosis-respuesta evidente de rs1564483 alelo A en la reducción de riesgo de cáncer de pulmón en los subgrupos anteriores (
P
tendencia = 0,017, 0,043, 0,044, y 0,005, respectivamente). Además, la edad puede modificar significativamente el efecto de rs1564483A alelo en la disminución del riesgo de cáncer de pulmón (
P
interacción = 0,008), pero no se encontraron interacciones significativas entre rs1564483 alelo A y el tabaquismo, años-paquete fumado o antecedentes familiares de cáncer de la susceptibilidad del cáncer de pulmón (
P>
interacción = 0,659, 0,931, y 0,124, respectivamente).
SNPs BCL2 y la supervivencia del Hombre los pacientes con CPNM avanzados
En la cohorte de supervivencia de los pacientes con CPNM avanzado masculinos, sólo 3 pacientes del sexo masculino se perdieron durante el seguimiento. Dos personas llevan el genotipo rs1564483GG y una persona lleva el genotipo rs1564483AA. Por lo tanto, no se incluyen estos pacientes en el análisis aún más la supervivencia. Las características demográficas y clínicas de los 242 pacientes con CPNM avanzado varones que habían completado la información de seguimiento se enumeran en la Tabla 4. En estos pacientes, la edad media de 64.17 ± era de 9,36 años, 185 (76,4%) pacientes murieron de cáncer de pulmón, 71 (29,3%) recibieron intervenciones quirúrgicas, 183 (75,6%) recibieron quimioterapia, y 110 (45,5%) recibieron radioterapias. El análisis de Kaplan-Meier, log-rank test, y el análisis univariante de Cox mostró que los pacientes ancianos y pacientes con un estado avanzado tenían una MST significativamente más corta y un mayor riesgo de muerte (
P Hotel & lt; 0,05 en la Tabla 4 ). Sin embargo, no se observaron efectos significativos de la condición de fumador, subtipo histológico, la operación quirúrgica, la quimioterapia, la radioterapia y el MST y el riesgo de muerte de los pacientes con CPNM avanzado masculinos.
Como se muestra en la Tabla 5, el método de Kaplan-Meier método y log-rank test mostró que los pacientes avanzados masculinos llevando los
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ha rs1564483 genotipos AA GA y GA + tenían el MST de 16,9 y 15,2 meses, que fueron significativamente más largo que el tiempo de supervivencia de
BCL2
portadores del genotipo GG rs1564483 (MST = 11,7, Log-Rank
P = 0,025 y 0,036
). Los modelos de regresión multivariante de Cox reveló que la razón de riesgo (HR) ajustado para la muerte fue de 0,69 para rs1564483GA, 0,66 para rs1564483AA, y 0,68 para el genotipo AA + rs1564483GA (Tabla 5, Figura 1), en comparación con el genotipo GG rs1564483. Hubo un efecto dosis-respuesta de la rs1564483 alelo G en la reducción del riesgo de muerte (
P
tendencia = 0,030). No se observó una interacción significativa de la edad o etapa de diagnóstico con
BCL2
ha rs1564483 genotipos AA + GA en el riesgo de muerte de los pacientes del estudio (
P = 0,413 y 0,802
, respectivamente). Para
BCL2
rs2279115 C & gt; A y rs1801018 A & gt;. Polimorfismos G, no encontramos ninguna asociación de sus genotipos con los resultados de supervivencia de los pacientes con CPNM avanzado masculinos
BCL2 haplotipos y la supervivencia de los machos pacientes con CPNM avanzado
Cuando se compara con los pacientes con CPNM avanzado varones en el
BCL2
CAG haplotipo, no hubo diferencias en el riesgo de muerte de pacientes portadores de la CAA y haplotipos AAG (
P = 0,702
y 0,358, respectivamente), pero los pacientes que portan el haplotipo AAA tenían un riesgo significativamente menor de muerte (HR = 0,71 y
P = 0,033
). Además, en comparación con el
haplotipo BCL2
AAG, el haplotipo AAA también se asoció con un riesgo significativamente menor de muerte (HR = 0,62 y
P = 0,012
, los datos no presentados).
Análisis de estratificación para las asociaciones entre rs1564483 BCL2 y la supervivencia global de los pacientes con CPNM masculinos anticipadas
Los 242 pacientes con CPNM avanzado masculinos fueron estratificados además por sus características de edad, el tabaquismo, la histología, estadio TNM, y la terapia tratos. Hemos encontrado que en los subgrupos de pacientes fumadores, pacientes en estadio IIIA, y pacientes fueron sometidos a radioterapia, los portadores del genotipo rs1564483 GA + AA tienen un MST significativamente más larga que los portadores del genotipo GG rs1564483 (log-rank
P = 0,037
, 0.031, y 0.026, respectivamente) (Tabla 6). La asociación entre rs1564483 GA + genotipo AA y la disminución del riesgo de muerte de los pacientes con CPNM fue más evidente en los fumadores (HR = 0,68,
P = 0,016
), pacientes en estadio IIIA (HR = 0,49,
P =
0.037), los pacientes sin cirugía (HR = 0,67,
P = 0,047
) pero con la quimioterapia (HR = 0,69,
P = 0,039
) o radioterapia (HR = 0,50,
P =
0,003) (Tabla 6). Sin embargo, no hubo interacciones significativas entre las características anteriores y rs1564483 en la supervivencia global de los pacientes con CPNM (todos los
P
interacción & gt; 0,05).
Discusión
para nuestro conocimiento, este es el primer estudio en demostrar que las variaciones genéticas de
BCL2
pueden desempeñar un papel importante en la predicción de la susceptibilidad de cáncer de pulmón y la supervivencia global de los pacientes con CPNM avanzado en china masculinos. Hemos encontrado que el
rs1564483 BCL2
3'-UTR Un alelo tiene una relación dosis-respuesta inversa con el riesgo de cáncer de pulmón, que fue más evidente en los ancianos, los fumadores y los sujetos sin historia familiar de cáncer. Por otra parte, los
BCL2
3'-UTR rs1564483 alelo A se asoció con un resultado favorable para la supervivencia pacientes con CPNM avanzado varones, y este efecto fue más evidente en los pacientes con tabaquismo, estadio IIIA, y en pacientes sin cirugía, pero la quimioterapia o la radioterapia se sometieron.
Bcl-2 es una de las proto-oncogén más importante que puede promover la tumorigénesis a través de la inhibición de la vía apoptótica intrínseca [5]. El
BCL2
gen fue descubierto por primera vez en la translocación t (14,18) translocación cromosómica punto de interrupción en las células B linfomas foliculares, y las literaturas anteriores se centraron principalmente en la función y la asociación de
BCL2
variantes con riesgo de leucemia [16], [17]. Los estudios de Bcl2 también se llevaron a cabo en los tumores sólidos, incluyendo cáncer de pulmón. Bcl-2 se expresa relativamente temprano durante preneoplasia bronquial [18]; tanto de cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) y NSCLC mostraron sobreexpresión de Bcl-2 de proteínas [19], [20]. La función anti-apoptótica de Bcl-2 se asocia estrechamente con sus niveles de expresión [6]. Hasta hace poco, sólo un estudio Europeo sugirió que los
BCL2
rs1462129 y rs2551402 C alelo A se asociaron con un mayor riesgo de cáncer de pulmón (661 Los casos y 959 controles), pero estas asociaciones no fueron replicados en una población caucásica mayor de 1154 casos de cáncer de pulmón y 1073 controles, aunque el
P
-valor en el resultado del conjunto de datos combinados alcanzaron el nivel de significación. Además, estos dos SNPs (rs1462129 y rs2551402) se encuentran en la región del intrón y
BCL2
gen no reguladas, por lo que pueden no ser posibles las variantes causales [11]. La expresión de Bcl-2 puede ser regulada tanto en la transcripción y los niveles post-transcripcional. Un mecanismo importante de esta última modificación se basa en la
BCL2
la estabilidad del ARNm, que se controla principalmente por el 3'-UTR de
BCL2
gen [21]. Muchos miRNAs, incluyendo el miR-181b [22], el miR-200 AC /429 [23], y miR-204 [24], se han informado de obligar a la
BCL2
3'-UTR y modular
BCL2
niveles de mRNA. En nuestro estudio, encontramos que el alelo rs1564483A en 3'-UTR de
BCL2
gen se asoció con un menor riesgo de cáncer de pulmón en los varones chinos, y este efecto fue más evidente en los ancianos, los fumadores y los sujetos sin antecedentes familiares de cáncer. Uno puede sospechar que el rs1564483 G a realizar una sustitución podría cambiar la estructura tallo-bucle de 3'-UTR o introducir un sitio de unión miARN, lo que puede afectar los niveles de Bcl-2 y la estabilidad del ARNm de expresión. La disminución de Bcl-2 reducirá la capacidad anti-apoptosis de las células pulmonares normales, y luego contribuir a una función de protección contra la carcinogénesis. Sin embargo, el verdadero mecanismo de subrayado de nuevas investigaciones.
En la mayoría de los cánceres de pulmón, un mecanismo principal de resistencia de células de cáncer es la denominada resistencia a los medicamentos no de la bomba que se debe principalmente a la activación de celular anti-apoptótica defensa de las células del cáncer de pulmón, y Bcl-2 se cree que es un jugador clave en esta defensa [10], [25]. proteína Bcl-2 puede ejercer efectos biológicos diferentes en diferentes tipos de células [26]. Estudios anteriores demostraron que
BCL2
-938CC genotipo (rs2279115) se asociaron con un mal pronóstico para el cáncer renal [27] para los pacientes con CPCP [28], pero con una supervivencia favorable para los pacientes con leucemia linfocítica crónica [29] y B grandes linfoma [30], mientras que el + 21aa (rs1801018) genotipo tuvo un tiempo de supervivencia significativamente más larga en la leucemia mieloide aguda [31]. Sin embargo, los estudios anteriores no han conseguido explorar el rs1564483G & gt; Un polimorfismo en su análisis de supervivencia y no hay estudios han investigado las asociaciones de
BCL2
variantes con el pronóstico de los pacientes con cáncer de NSCLC todavía. En nuestro estudio, encontramos que el
BCL2
rs1564483A alelo se asoció con una supervivencia significativamente más favorable de los pacientes con CPNM avanzado varones, especialmente en los pacientes fumadores y pacientes sometidos a quimioterapia o radioterapia. Si los pacientes con alelo rs1564483 A estaban asociados con un nivel más bajo de la proteína Bcl-2, puede ser biológicamente plausible que la disminución de la defensa celular anti-apoptótica de las células de cáncer de pulmón puede mejorar la eficacia de las estrategias de quimioterapia o radioterapia, y luego conducir a un resultado favorable de los pacientes con CPNM avanzado.
a pesar de gran esfuerzo se ha hecho durante los últimos tres desintegraciones, los resultados del tratamiento de los pacientes con CPNM, en especial de la avanzada pacientes con CPNM NSCLC, aún no se han considerado pésimo [ ,,,0],32]. La terapia genética molecular basada perfil apuntado se ha convertido en uno de los enfoques más prometedores para mejorar el pronóstico individual de los pacientes con cáncer. Varios ensayos aleatorizados de fase III han encontrado que la combinación de Bcl-2 antisentido con quimioterapia puede mejorar la respuesta antitumoral, aumentar la apoptosis de las células tumorales, y aumentar la supervivencia de los pacientes con NSCLC [20], [33]. Podemos esperar que los análisis combinados de los
BCL2
polimorfismos y características clínico-patológicas de los pacientes puede ayudar a predecir los resultados de supervivencia de los pacientes con CPNM.
Emergentes pruebas demostraron que había diferencias muy claras en la biología, histológicos subtipos, la susceptibilidad y la respuesta al tratamiento entre el cáncer de pulmón en los hombres y mujeres [34] - [36]. Los estudios epidemiológicos de cáncer de pulmón con desequilibrios en términos de sexo puede sesgar los resultados y llevar a conclusiones de polarización. En este estudio, con el fin de evitar la disparidad de género, nos centramos en los sujetos masculinos para explorar las asociaciones de
BCL2
variantes con China masculinos. Este estudio también tiene algunas limitaciones. Por ejemplo, ya que todos los sujetos incluidos en este estudio fueron étnicos chinos Han y la función biológica de rs1564483 G & gt; Un polimorfismo sigue siendo poco clara, se necesitan estudios adicionales para validar las asociaciones en las otras razas humanas y descubrir la función biológica de rs1564483 G & gt; A polimorfismo en la regulación de la expresión de Bcl-2.
en conclusión, nuestro estudio proporciona la primera evidencia y los hallazgos preliminares de que el rs1564483 alelo a se encuentra en la 3'-UTR de
BCL2
gen se asoció con un riesgo significativamente menor de cáncer de pulmón en los hombres chinos y con un pronóstico favorable de los varones con CPNM avanzado. Sin embargo, estos resultados deben ser validados por otros estudios basados en la población, así como los posibles ensayos clínicos uniformados, y los posibles mecanismos moleculares de rs1564438G & gt; Un polimorfismo necesita aclaración por otros estudios biológicos
Reconocimientos
agradecemos a todas las personas que se ofrecieron voluntarios para participar en este estudio. También reconocemos el Dr. Mu Chen, de la Escuela de Salud Pública de Harvard, por su ayuda en la redacción de este manuscrito.