Extracto
estudios de cohorte prospectivos han encontrado que circula prediagnóstica vitamina B6 se asocia inversamente tanto con el riesgo de cáncer de riñón y riñón pronóstico del cáncer. Hemos investigado si las concentraciones circulantes de vitamina B6 en el diagnóstico de cáncer de riñón se asocian con riesgo de muerte mediante un estudio de casos y cohorte de 630 de carcinoma de células renales (RCC) de los pacientes. Se recogió sangre en el momento del diagnóstico, y las concentraciones de vitamina B6 se cuantificaron utilizando LC-MS /MS. Las razones de riesgo (HR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) se calcularon utilizando modelos de regresión de Cox. Después de ajustar por etapa, la edad y el sexo, el riesgo fue de 3 veces menor entre los que están en el más alto en comparación con el cuarto más bajo de la concentración B6 (HR
4vs1 CI 0,33, 95% [0,18, 0,60]). Esta asociación inversa se responde exclusivamente a una muerte por CCR (HR
4vs1 0,22; IC del 95% [0,11, 0,46]), y no la muerte por otras causas (HR
4vs1 CI 0,89, 95% [0,35, 2,28] , p-interacción = 0,008). Estos resultados sugieren que la vitamina B6 en circulación podría proporcionar información pronóstica adicional para pacientes con cáncer de riñón más allá de la proporcionada por el estadio del tumor
Visto:. Muller DC, Johansson M, Zaridze D, Moukeria A, Janout V, Holcatova I, et Alabama. (2015) las concentraciones circulantes de vitamina B6 y pronóstico del cáncer de riñón: un caso-cohorte prospectivo de estudio. PLoS ONE 10 (10): e0140677. doi: 10.1371 /journal.pone.0140677
Editor: Min-Han Tan, Instituto de Bioingeniería y Nanotecnología, SINGAPUR
Recibido: 4 Agosto, 2015; Aceptado: September 29, 2015; Publicado: 27 Octubre 2015
Derechos de Autor © 2015 Muller et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Una subvención del Fondo Mundial para la Investigación del cáncer (Reino Unido, http://www.wcrf.org/) n ° 2010/254 financiado analiza la bioquímica de este estudio. Este trabajo también fue apoyado por una subvención del Instituto Nacional del Cáncer (U01-CA155309, http://www.cancer.gov/), y el Ministerio de Salud de la República Checa - DRO (MMCI, 00209805, http: //www.mzcr. cz /En /). El trabajo llevado a cabo por DCM se llevó a cabo durante el mandato de un IARC-Australia beca posdoctoral financiado por Cancer Council Australia (http://training.iarc.fr/en/fellowships/iarcaustralia_postdoc.php). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Antecedentes
Cada año más de 300.000 nuevos casos de cáncer de riñón son diagnosticados en todo el mundo, dando lugar a aproximadamente 130.000 muertes [1]. El pronóstico depende en gran medida en el escenario en el diagnóstico, con alrededor del 90% de los pacientes en estadio I vivos cinco años después del diagnóstico, en comparación con sólo el 10% de los pacientes en estadio IV [2].
Cambios cáncer renal son aproximadamente dos veces mayor en los hombres que en las mujeres, y aumentar con la edad. Además de estos factores, la hipertensión, la obesidad y el consumo de tabaco son los principales factores de riesgo establecidos para el cáncer de riñón [3]. Se sabe poco sobre los factores que influyen en la supervivencia después del diagnóstico, además del estadio y grado tumoral. Algunos estudios han sugerido un pronóstico favorable para los pacientes obesos o con sobrepeso, el cual es sorprendente, ya que la obesidad también se asocia con un mayor riesgo de aparición de la enfermedad. Si los individuos con sobrepeso y obesidad se presentan con tumores más indolentes o si se benefician de la detección temprana con el diagnóstico fortuito en el curso de los exámenes médicos frecuentes, no está claro [4-7]. Recientemente hemos investigado biomarcadores del metabolismo de un carbono y la aparición del cáncer de riñón y la supervivencia en dos cohortes epidemiológicos prospectivos, donde se recolectaron muestras de sangre en la entrada a los estudios, un promedio de 7 años antes del diagnóstico [8]. Reportamos una fuerte relación inversa entre los niveles circulantes de vitamina B6 y el riesgo de cáncer de riñón posterior, así como el riesgo de muerte después del diagnóstico de riñón. Aunque nuestro análisis sugiere que esta asociación fue impulsada por las muertes causadas por el cáncer de riñón, los datos disponibles no permiten un análisis mortalidad por causas específicas a fondo, ni pudimos evaluar la importancia de las concentraciones medidas al momento del diagnóstico. Los datos también fueron escasas en los factores pronósticos importantes como escenario. Esta observación nos llevó a investigar si las concentraciones de vitamina B6 al momento del diagnóstico de cáncer de riñón son indicativos de la supervivencia posterior, y si ellos son informativos allá de la etapa o de otros factores pronósticos.
Materiales y Métodos
El K2 estudio
Los participantes incluyeron pacientes que estaban por encima de 18 años de edad y diagnosticadas de cáncer de riñón entre 2007 y 2012, en uno de los 6 centros participantes en República Checa, 1 centro de Rumanía, y 1 centro en Rusia. Nos dieron a los participantes un cuestionario estandarizado estilo de vida cara a cara corta que cubre las características socio-demográficas, medidas antropométricas, historia médica, historia familiar y consumo de tabaco y alcohol. Los datos clínicos y patológicos son recabados de las historias clínicas y los informes patológicos. La mayoría de los participantes se sometieron a nefrectomía y el tumor se confirmó histológicamente. El seguimiento de los resultados (recaída, el estado vital y la causa de la muerte en su caso) se realizó cada 6 a 12 meses después del diagnóstico, el uso de métodos de seguimiento pasivo cuando sea posible (con la confirmación del estado vital a través de métodos de seguimiento de activos en caso de las incertidumbres), y los métodos de seguimiento activo cuando hay conexión a bases de datos fue posible. El protocolo de estudio fue aprobado por las juntas de revisión institucional de la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (referencia 09-24) y todas las instituciones colaboradoras, y hemos obtenido el consentimiento informado por escrito de todos los participantes.
toma de muestras de cohorte de casos
el caso-cohorte es un diseño eficiente que permite la estimación no sesgada de los riesgos relativos y sin la necesidad de determinar la información de covarianza para toda una cohorte [9]. Una muestra de cohorte de casos consiste en una -posiblemente muestra estratificada aleatoria de todos los participantes en la cohorte, así como a todos los participantes que experimentaron el evento de interés durante el seguimiento, pero no fueron seleccionados al azar para su inclusión en el subcohort. Los análisis posteriores se ponderan para dar cuenta de la desigual probabilidad de inclusión en la muestra. En el presente estudio, el "grupo de edad", fue toda la muestra de carcinoma de células renales (RCC) de los casos, y el evento de interés fue la muerte por cualquier causa.
Entre 2330 participantes con datos de los cuestionarios disponibles y un diagnóstico de RCC, se excluyeron 125 participantes sin muestra de plasma disponible, 1005 participantes que no tienen datos de seguimiento en el tiempo de este proyecto, 5 participantes con inconsistencias en las fechas de referencia, y 7 participantes que no tienen información sobre el escenario. Desde el 1188 restante, se seleccionaron al azar 500 participantes al inicio del estudio (el subcohort). También se incluyeron todos los participantes que murieron durante el seguimiento que no fueron seleccionadas al azar en la subcohort (
N
= 93), así como toda la etapa IV elegibles pacientes (
N = 37
) que habían sobrevivido y no fueron seleccionados al azar. Por lo tanto, se incluyeron un total de 630 participantes con diagnóstico de cáncer de riñón en el estudio. Dentro del subcohort seleccionados al azar, el tiempo medio de seguimiento fue de 2,6 años (mínimo 5 días, un máximo de 6.7 años).
procesamiento de muestras biológicas y análisis bioquímicos
Se obtuvo sangre venosa antes o en el momento de la nefrectomía, antes de cualquier tratamiento. La sangre se recogió en vacutainers que contenían ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), y se procesa lo más rápidamente posible (por lo general dentro de dos horas). Las muestras de plasma se almacenaron a -80 ° C, excepto en Ceske Budejovice, República Checa, donde se almacenaron las muestras a -20 ° C. Todas las muestras fueron transportadas a -80 ° C hasta la IARC para el almacenamiento a largo plazo a -150 ° C. Las muestras se sometieron a un ciclo de descongelación para preparar alícuotas de 400uL para su envío al laboratorio Bevital en Bergen, Noruega, para su análisis. La vitamina B6 (medida como piridoxal 5'-fosfato, su forma activa) se cuantificó utilizando cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas en tándem. Los detalles y el rendimiento de este método han sido publicados anteriormente [10]. Cabe destacar que se ha demostrado que las condiciones de almacenamiento y duración no conducen a una degradación sustancial de la vitamina B6, y que la variación entre lotes técnica es aceptablemente pequeña [10].
El análisis estadístico
Se utilizó Cox modelos de riesgos proporcionales con el tiempo transcurrido desde el diagnóstico (reclutamiento) como la escala de tiempo para estimar los coeficientes de riesgo (HR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) para la mortalidad por todas las causas por categorías circulantes de vitamina B6. Las categorías se definen mediante el fraccionamiento de las concentraciones B6 en cuartiles de su distribución dentro del subcohort seleccionados al azar. CRI para la mortalidad por causas específicas se calcularon en un modelo de riesgos competitivos utilizando el método de aumento de datos de Lunn y McNeil [11]. Para tener en cuenta para el diseño de cohorte de casos [9] se utilizó el método de Barlow para ponderar la probabilidad y las estimaciones robustas de variación calculadas, ligeramente ajustado para tener en cuenta el hecho de que se incluyeron todos los casos con enfermedad en estadio IV (es decir, todas las etapas IV casos recibieron una peso de 1). Todos los modelos incluyen etapa, la edad al momento del diagnóstico, y el sexo como covariables, con el riesgo de referencia estratificado por país de contratación. Estamos, además, ajustado por el índice de masa corporal (IMC, kg /m
2), la condición de fumador (nunca, primero, actual), los cigarrillos por día, el estado de consumo de alcohol (nunca, primero, actual), y la ingesta de alcohol (ml /día de etanol). También se realizó un análisis de sensibilidad para ajustar el grado de Fuhrman (con participantes con grado de falta excluido), y la recepción de un tratamiento secundario.
Hemos investigado el potencial modificación del efecto por las interacciones entre el ajuste de registro
2 transformadas concentraciones de vitamina B6 y categorías de edad, país de captación, el sexo, el estadio, el tipo histológico, historia de diabetes, antecedentes de hipertensión, tabaquismo, consumo de alcohol, el estado y las categorías de IMC. estimaciones basadas en modelos de la función de supervivencia por categorías de concentración de vitamina B6 y la etapa se obtuvieron a partir de modelos paramétricos de supervivencia flexibles [12], utilizando la misma ponderación de la probabilidad como se aplica a los modelos de Cox. splines cúbicos restringidos con 2 nudos (colocados en la 33ª y 67ª percentiles de los tiempos de supervivencia de registro sin censura) fueron utilizados para modelar el impacto acumulado de línea de base.
En un análisis secundario, se utilizó norma, no ponderado de regresión de Cox para calcular CRI para el resultado conjunto de la recaída (local o sistémica) o la muerte, lo que ocurra primero, así como un análisis de la competencia riesgos de recaída frente a la muerte. Estos casos los análisis excluidos en estadio IV (que no son después del diagnóstico libre de la enfermedad y por lo tanto no puede recaer por definición) y aquellos que murieron que no habían tomado muestras al azar para el subcohort, ya que la muestra de cohorte de casos no incluyó a los participantes correspondientes de fuera la subcohort que recayeron.
Todo
p-valores son
dos caras, y se calcularon mediante la prueba de Wald. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando Stata 12.1 para Linux (Stata Corporation, College Station, Texas, Estados Unidos) y R versión 3.1.0 [13].
Resultados
Las características demográficas y clínicas del estudio por ejemplo el estado vital al final del seguimiento se presentan en la Tabla 1. la muestra incluyó una mayor proporción de hombres (63%) que en las mujeres, y fueron reclutados predominantemente entre la República Checa (52%) y Rusia (43%) , con sólo el 5% de los participantes reclutados en Rumania. Aquellos participantes que sobrevivieron hasta el final del seguimiento tuvieron una distribución de edad similar a los que murieron durante el seguimiento. 518 de los 630 casos (82%) eran CCR convencional. 50% de las muertes ocurrieron entre los participantes con un tumor en estadio IV, y el 15% de los que sobrevivieron hasta el final del seguimiento había sido diagnosticado con la enfermedad en estadio IV. En contraste, el 72% de los que sobrevivieron hasta el final del seguimiento fueron diagnosticados con enfermedad en estadio I-II.
Peligro de muerte por cualquier causa fue fuertemente e inversamente asociada con las concentraciones circulantes de vitamina B6 (Tabla 2). Después de ajustar por etapa, la edad y el sexo, el riesgo fue de 3 veces menor entre los que están en el más alto en comparación con el cuarto más bajo de la concentración B6 (HR
4vs1 CI 0,33, 95% [0,18, 0,60]). Un análisis de riesgos competitivos sugiere que esta asociación inversa se responde exclusivamente a una muerte por CCR (HR
4vs1 0,22; IC del 95% [0,11, 0,46]), y no la muerte por otras causas (HR
4vs1 0,89, 95% IC [0,35, 2,28],
p
-Interacción = 0,008). Otro ajuste para el IMC, el tabaquismo, los cigarrillos por día, el estado de consumo de alcohol, y ml de alcohol por día no afectaron a las estimaciones (tabla 2). Teniendo en cuenta la recaída o muerte como resultado conjunto, o los resultados tan separados en un análisis de riesgos competitivos, dado estimaciones esencialmente idéntico al análisis de la mortalidad por todas las causas (ver S1 Tabla), al igual que los modelos que fueron ajustadas, además, para el grado (ver S2 tabla ), o la recepción de cualquier tratamiento secundario (ver Tabla S3).
la figura 1 presenta los CRI para una duplicación de la concentración de vitamina B6 por separado por categorías de varios modificadores del efecto potenciales. La magnitud estimada de la asociación fue consistente con la edad, sexo, estadio, histología, la historia de la diabetes y la hipertensión, el tabaquismo y el estado de la ingesta de alcohol. No había indicios de que la asociación podría ser más fuerte entre aquellos con IMC ≥ 30, pero no hubo evidencia estadística de la interacción (HR 0,48, IC del 95% [0,31, 0,74] para el IMC ≥ 30 frente a 0,73 (0,53 a 1,02) para el IMC & lt; 25;
p
-Interacción = 0,28). Mientras que el IMC en sí se asoció inversamente con el riesgo de muerte (HR para el IMC ≥ 30 frente a & lt; 25: 0,53; IC del 95% [0,34, 0,83]), esta asociación se atenuó un tanto por el ajuste de fase (HR 0,68, IC del 95% [0,43 , 1,10]), y, además, atenúa aún más después de ajustar por tanto el escenario y B6 categorías de circulación (HR 0,76, IC del 95% [0,46, 1,26]).
Las estimaciones derivadas de los modelos de Cox estratificados por país de reclutamiento, y ajustado para la etapa, edad de reclutamiento, y el sexo.
p-valores son de
pruebas de Wald de los términos de interacción. Una estimación independiente para Rumania no está disponible debido a un número insuficiente de observaciones.
funciones de supervivencia basada modelo dado el diagnóstico a la edad de 60 años, por categoría de concentraciones B6 y la etapa se representan en la figura 2. Para cualquier determinado estadio, la supervivencia es visiblemente más pobres con menor B6 circulante. Por ejemplo, dada una etapa que el diagnóstico a la edad de 60 años, se estima la probabilidad de supervivencia a los 5 años es del [IC del 95%: 0,92, 0,97] 0,95 para la categoría más alta de la concentración, en comparación con 0,87 (0,79 a 0,92) para el más bajo. Del mismo modo, dado un diagnóstico en estadio IV la probabilidad de supervivencia a 5 años es de 0,52 (0,31 a la 0,69) para la categoría más alta, y 0,15 (0,07 a la 0,26) para el más bajo.
Las estimaciones derivadas de los modelos flexibles de supervivencia paramétricos asumiendo de riesgos proporcionales para las categorías B6, no hay interacción entre el escenario y categorías B6, y una edad de diagnóstico 60y.
Discusión
Hemos investigado si las diferencias en las concentraciones de vitamina B6 que circula en el momento del diagnóstico de CCR se asociaron con todas las causas, por causas específicas, y la supervivencia libre de recaída. Hemos observado que las concentraciones más altas de vitamina B6 se asociaron con un riesgo sustancialmente menor de muerte, en particular la muerte específica RCC. En particular, se estimó la supervivencia a los 5 años del 52% para el estadio IV casos en la categoría más alta, B6 y 15% en el más bajo.
Esta investigación fue motivada por nuestros recientes estudios de biomarcadores de diagnóstico de pre-uno -carbono el metabolismo y el riesgo de CCR en cohortes prospectivas [8]. Tanto en el estudio prospectivo europeo sobre cáncer y nutrición (EPIC) y Melbourne Collaborative Cohort Study (MCC) cohortes no había evidencia de una fuerte asociación inversa entre la concentración de vitamina B6 y el riesgo de CCR en circulación. Además, pre-diagnóstico que circula vitamina B6 se asoció inversamente con el riesgo de muerte entre los casos de CCR en ambas cohortes de los EPIC y MCC. En EPIC, el HR para el más alto en comparación con el cuarto más bajo de concentración fue de 0,57 (IC del 95% [0,37, 0,87]). Aunque había limitado la información disponible sobre la causa de la muerte y la enfermedad etapa, la asociación fue ligeramente más fuerte entre los que se sabe que han muerto de cáncer de riñón, y se atenuó un poco cuando se ajusta por el escenario. Nuestros resultados son consistentes con estos resultados iniciales, y proporcionan evidencia adicional de que existe una asociación real entre la concentración de vitamina B6 al momento del diagnóstico y la posterior supervivencia del CCR. En particular, nuestros resultados también demuestran que la asociación es probable que sea mucho más fuerte para las concentraciones B6 el momento del diagnóstico de lo que es para concentraciones prediagnósticas. Además, nuestros resultados sugieren que esta asociación se limita a la muerte por CCR en concreto en lugar de muerte por cualquier otra causa, y no está completamente explicada por diferencias en el escenario.
Poco se sabe acerca de los factores que influyen en la supervivencia después del diagnóstico de CCR . A pesar de que la obesidad es un factor de riesgo importante para el CCR, con cada 5 kg /m
2 incremento de IMC asociado con un aumento de riesgo de aproximadamente el 30% [14], varios estudios han sugerido que la obesidad podría estar asociada con un mejor pronóstico. Por ejemplo, Choi et al. meta-analizaron los datos de 15 estudios prospectivos y encontraron que los pacientes obesos tenían una mejor supervivencia global [4]. Ohno et al. También encontró una asociación inversa, e informó de que la asociación persistió entre los hombres después del ajuste de fase [6]. Por el contrario, entre 2119 pacientes con CCR en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center, la asociación observada entre el IMC y la mortalidad por causas específicas (CRI de obesos en comparación con IMC normal 0,59; IC del 95% [0,42, 0,83]) fue atenuada después del ajuste de etapa y el grado (HR 0,75, IC del 95% [0,53, 1,07]) [7]. Nuestros datos corroboran este resultado, lo que sugiere que cualquier asociación entre el IMC y el riesgo de muerte no es independiente de la etapa.
Además del estadio atenuar la asociación entre el IMC y el riesgo de muerte, se observó atenuación adicional después del ajuste para la circulación vitamina B6. Esto plantea la intrigante posibilidad de que la asociación observada con el IMC se debe a BMI que actúa como un marcador crudo del estado nutricional. De hecho, los índices compuestos del estado nutricional o deficiencia se han demostrado asociarse con el pronóstico RCC. Un índice que incorpora un IMC bajo, albúmina baja, y la pérdida de alto peso preoperatoria se asoció con casi 3 veces mayor tasa de mortalidad por causas específicas entre los 369 pacientes con CCR en la Universidad de Vanderbilt Medical Center [15]. Del mismo modo, un índice de deficiencia nutricional que incluye un IMC bajo, nivel bajo de albúmina, colesterol bajo y se ha asociado con aproximadamente 2 veces más alta tasa de mortalidad RCC-específica [16]. Nuestra observación de que la asociación con el IMC se atenuó casi en su totalidad después del ajuste de la vitamina B6 y la indicación de que la asociación entre la vitamina B6 y la supervivencia podría ser mayor para aquellos con un IMC alto, se prestan más y el apoyo directo a la hipótesis de que el estado nutricional puede ser un factor pronóstico importante para el CCR.
es de destacar que la distribución de las concentraciones de vitamina B6 en nuestra muestra es baja en comparación con la población general. En sujetos sanos procedentes de Noruega que tenían vitamina B6 ensayada mediante muestras de sangre de no ayuno y la misma plataforma utilizada para el presente estudio, la concentración media fue de 48 nmol /L [17]. En contraste, se observó una media de 33 nmol /L en el subcohort de nuestro estudio. Una concentración de 30 nmol /L ha sido sugerido como un límite inferior para la concentración normal [18], y las concentraciones de menos de 20 nmol /L se han considerado deficiente [19]. Por estos criterios, más del 50% de la muestra tiene concentraciones por debajo del rango normal, y el 30% se considera deficiente. Si bien es tentador para inferir que la intervención dietética o los suplementos podrían conducir a una mejor prognosis, esta inferencia es algo prematuro, como la vitamina B6 se asocia con numerosas vías implicadas en el desarrollo y progresión del cáncer, incluyendo la vía de metabolismo del triptófano que está implicado en la función inmune y procesos inflamatorios [20-22]. Del mismo modo, las concentraciones de vitamina B6 se correlacionan con albúmina [23], que también se ha demostrado que se asocia inversamente con el riesgo de RCC muerte específica [7, 16, 24-26]. Así, nuestros resultados no deben tomarse como evidencia de una asociación causal directa entre la concentración de vitamina B6 y el pronóstico.
Una limitación de nuestro estudio es que el grado no estaba disponible para una proporción sustancial (28%) de los participantes. Sin embargo, los análisis de sensibilidad de ajustar por grado y excluir a aquellos con los datos que faltan arrojaron resultados sustancialmente idénticos, lo que sugiere que la asociación entre la vitamina B6 y el riesgo de muerte no se explica por grado. Otra limitación es que no fuimos capaces de evaluar si la vitamina B6 se asocia con el pronóstico de forma independiente de la albúmina, y por lo tanto no se puede tratar de desentrañar si la vitamina B6 per se confiere una ventaja de supervivencia. También es posible que estos resultados no se pueden generalizar más allá de las poblaciones de Europa central y oriental, pero la notable consistencia con los resultados observados en los estudios de cohortes de Europa occidental usando muestras de sangre pre-diagnóstico que sugeriría que que nuestros resultados generalizar así, al menos a una más amplia población de origen europeo.
En resumen, aparte de la etapa del tumor, se sabe poco sobre los factores asociados con el pronóstico del cáncer de riñón. Nos proporcionan una fuerte evidencia de que las concentraciones circulantes bajos de vitamina B6 al momento del diagnóstico están asociados con un mayor riesgo de muerte por cáncer de riñón, y que la vitamina B6 que circula proporciona información pronóstica adicional para pacientes con cáncer de riñón más allá de la proporcionada por el estadio del tumor. En resumen, el aumento de las concentraciones circulantes de vitamina B6 en el momento del diagnóstico RCC están fuertemente asociados con una mejor supervivencia, independientemente del estadio de la enfermedad.
Apoyo a la Información
S1 tabla. Las razones de riesgo (HR) [95% intervalo de confianza (IC)] por el riesgo de la supervivencia libre de recaída y de un modelo de riesgos competitivos de recaída frente a la muerte, por categorías de circulante concentración de vitamina B6, para la fase I-III.
doi : 10.1371 /journal.pone.0140677.s001 gratis (PDF) sobre Table S2. Las razones de riesgo (HR) [95% intervalo de confianza (IC)] para el riesgo de todas las causas y las causas de mortalidad específica por categorías circulantes de concentración de vitamina B6, además de ajustar por grado (participantes con grado de falta excluidos)
doi:. 10.1371 /journal.pone.0140677.s002 gratis (PDF) sobre Table S3. Las razones de riesgo
† (HR) [95% intervalos de confianza (IC)] de riesgo de todas las causas y las causas de mortalidad específica por categorías circulantes de concentración de vitamina B6, además, el ajuste de recepción de tratamiento secundario
doi:. 10.1371 /journal.pone.0140677.s003 gratis (PDF) sobre Table S4. Las características demográficas y clínicas de los participantes de los incluidos y no incluidos en la muestra de cohorte de casos
doi: 10.1371. /journal.pone.0140677.s004 gratis (PDF)
S1 Archivo. Los datos para el estudio de casos y K2 cohorte de hacer circular la vitamina B6 y el pronóstico RCC
doi: 10.1371. /Journal.pone.0140677.s005 gratis (CSV)
Reconocimientos
subvención del Fondo Mundial de Investigación del cáncer (Reino Unido) financió los análisis bioquímicos para este estudio. Este trabajo también fue apoyado por una subvención del Instituto Nacional del Cáncer (U01-CA155309), y el Ministerio de Salud de la República Checa-DRO (MMCI, 00209805). El trabajo llevado a cabo por DCM se llevó a cabo durante el mandato de un IARC-Australia beca posdoctoral financiado por Cancer Council Australia. Los patrocinadores del estudio no tenía papel en el diseño del estudio; en la recopilación, análisis e interpretación de los datos; en la redacción del informe; o en la decisión de presentar el documento para su publicación. Los autores son totalmente independientes de los proveedores de fondos. Todos los autores tienen pleno acceso a todos los informes y cuadros estadísticos y asumir la responsabilidad de la integridad de los datos y la exactitud del análisis de datos.