Extracto
isquemia arterial y la hemorragia se asocian con bevacizumab, un inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular que es ampliamente utilizado para tratar muchos tipos de cánceres. Como tipos específicos de isquemia arterial y hemorragia, eventos cerebrovasculares tales como el sistema nervioso central (CNS) eventos isquémicos y hemorragia del SNC son eventos adversos graves. Sin embargo, el aumento de eventos cerebrovasculares no han sido uniformemente de estudios previos. Nueva ensayos controlados aleatorios (ECA) se han reportado en los últimos años y, por tanto, se realizó un metanálisis de puesta al día de los ECA para caracterizar completamente el riesgo de eventos cerebrovasculares con bevacizumab. Se realizaron búsquedas en las bases de datos de PubMed, Web of Science, y la American Society of Clinical Oncology conferencias para identificar los ensayos clínicos pertinentes hasta febrero de 2014. Los estudios elegibles incluyeron ECA prospectivos que compararon directamente los pacientes con cáncer tratados con y sin bevacizumab. Un total de 12.917 pacientes de 17 ECA se incluyeron en nuestro análisis. Los pacientes tratados con bevacizumab tuvieron un aumento significativo del riesgo de eventos cerebrovasculares en comparación con los pacientes tratados con la medicación de control, con un riesgo relativo de 3,28 (IC del 95%, 1,97-5,48). Los riesgos de eventos isquémicos del sistema nervioso central y hemorragia del SNC se incrementaron en comparación con el control, con RR de 3,22 (IC 95%, 1,71-6,07) y 3,09 (IC del 95%, 1,36-6,99), respectivamente. Riesgo varió con la dosis de bevacizumab, con RR de 3,97 (IC del 95%, 2,15-7,36) y 1,96 (IC 95%, 0,76-5,06) a los 5 y 2,5 mg /kg /semana, respectivamente. Se observaron mayores riesgos en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (RR, 6,42; IC del 95%, 1,76-35,57) se observó, y no hay riesgo significativo en otros tipos de tumores. En conclusión, la adición de bevacizumab aumentó significativamente el riesgo de eventos cerebrovasculares en comparación con los controles, incluyendo el SNC eventos isquémicos y hemorragia del SNC. El riesgo puede variar en función de la dosis de bevacizumab y el tipo de tumor
Visto:. Zuo PY, Chen XL, Liu YW, Xiao CL, Liu CY (2014) mayor riesgo de eventos cerebrovasculares en pacientes con cáncer tratados con bevacizumab: Un El meta-análisis. PLoS ONE 9 (7): e102484. doi: 10.1371 /journal.pone.0102484
Editor: William B. Coleman, Universidad de Carolina del Norte Facultad de Medicina, Estados Unidos de América
Recibido: Abril 1, 2014; Aceptado 19 de junio de 2014; Publicado: July 15, 2014
Derechos de Autor © 2014 Zuo et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La autores confirman que todos los datos que se basan los resultados son totalmente disponible sin restricciones. Todos los datos relevantes se encuentran dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Este estudio es apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (No81370468). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
La sobreexpresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) se ha observado en varios tipos de tumores y está asociada con un peor pronóstico de los pacientes [1]. VEGF se une y activa un receptor de la tirosina quinasa, la estimulación del crecimiento de los vasos sanguíneos, que desempeña un papel central en el crecimiento, invasión y metástasis de tumores. La alteración de la señalización de VEGF es un foco importante de nuevas terapias contra el cáncer. Bevacizumab, un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado contra el VEGF, se autorizó por primera vez en los EE.UU. en 2004 para el tratamiento de cáncer de colon metastásico y el cáncer rectal. Hasta la fecha, el bevacizumab ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico (CCRm), no escamosa cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado (NSCLC), glioblastoma y carcinoma de células renales metastásico (CCRm).
Bevacizumab se ha demostrado que aumenta el riesgo de isquemia arterial y hemorragia grave [2], [3], [4]. Sin embargo, no hay evidencia de apoyo a una asociación con el aumento de eventos isquémicos del sistema nervioso central o hemorragia del SNC, los tipos específicos de isquemia arterial y hemorragia. Ranpura et al. llevó a cabo un meta-análisis en 2010 y se encontró que el bevacizumab aumenta el riesgo de isquemia cardiaca; sin embargo, el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico con bevacizumab no fue significativamente diferente de la de los controles [5]. Del mismo modo, en 2010, Hapani et al. informó de que el riesgo de hemorragia del SNC con bevacizumab parecía ser baja [3]. Carden et al. concluyó que no ensayo informó pruebas que apoyan un aumento del riesgo de hemorragia intracraneal durante el tratamiento con anti-VEGF, incluso en la presencia de metástasis en el SNC [6]. eventos cerebrovasculares son eventos adversos que causan morbilidad y mortalidad en pacientes con tumores malignos, y aunque poco frecuentes, son potencialmente mortales. CNS sangrado se informó de que la causa de la muerte en un tercio de los pacientes que experimentaron un sangrado [7]. Por lo tanto, es imperativo para averiguar si dichos trastornos cerebrovasculares se desarrollan como resultado de un tratamiento bevacizumab
.
nuevos ECA se han realizado durante los últimos tres años [8], [9], [10], [11 ], [12]. Aunque no es significativamente diferente en comparación con los controles, varios estudios han reportado una mayor incidencia de isquemia o hemorragia del SNC SNC con bevacizumab [8], [9], [10]. Consideramos que los ensayos individuales pueden estar limitadas en número de pacientes y que los meta-análisis anteriores no eran lo suficientemente grande como para revelar un aumento significativo del riesgo de eventos cerebrovasculares en pacientes con bevacizumab. Para comprender mejor estas cuestiones, se realizó una puesta al día, la búsqueda exhaustiva de la literatura y meta-análisis para caracterizar el impacto de bevacizumab en la ocurrencia de eventos cerebrovasculares en pacientes con cáncer.
Métodos
Fuente de datos
Se realizó una búsqueda exhaustiva de citas de PubMed entre enero de 1966 y febrero de 2014, utilizando las palabras clave "bevacizumab", "Avastin", y "carcinoma /cáncer". La búsqueda se limitó a los ensayos clínicos aleatorios. También se realizaron búsquedas en los resúmenes y presentaciones virtuales de reunión de la Sociedad Americana de Oncología Clínica conferencias celebradas entre enero de 2004 y noviembre de 2013, utilizando las palabras clave "bevacizumab" o "Avastin" y "aleatorio". Una búsqueda independiente utilizando la base de datos Web citación de la Ciencia también se llevó a cabo para asegurarse de que no hay ensayos clínicos se perdieron. La búsqueda se limitó inicialmente a las publicaciones en inglés en los seres humanos. Se revisaron las listas de referencias de los estudios incluidos y publicaciones relacionadas. Los resultados se realizó una búsqueda manual de ensayos elegibles. Los resultados fueron una doble comprobación y arbitrados por un segundo investigador.
Selección de los estudios
El propósito de este estudio fue determinar si bevacizumab contribuye al desarrollo de eventos isquémicos del sistema nervioso central o hemorragia del SNC en pacientes con el cáncer. Por lo tanto, se seleccionaron para el análisis sólo los ensayos clínicos aleatorios que compararon directamente los pacientes con cáncer tratados con y sin bevacizumab. Ensayos que cumplieron se incluyeron los siguientes criterios: (1) prospectivo de fase II y III ensayos clínicos aleatorios en pacientes con cáncer, (2) la asignación aleatoria de los participantes al bevacizumab tratamiento o control, además de la quimioterapia actual y /o un agente biológico, (3 ) comparación directa de los pacientes con y sin tratamiento con bevacizumab con los datos disponibles para los eventos isquémicos del sistema nervioso central o hemorragia del SNC.
Extracción de datos y Evaluación de la Calidad
resumen de los datos se llevó a cabo de forma independiente por dos investigadores (PYZ y YWL ) para evitar el sesgo en el proceso de abstracción de datos, y las discrepancias entre los revisores se resolvieron por consenso. Para cada estudio, se extrajeron los siguientes datos: nombre del primer autor, año de publicación, fase de prueba, malignidad, el número de pacientes incluidos, los brazos de tratamiento, la mediana de seguimiento y dosis de bevacizumab subyacente. SNC eventos isquémicos y hemorragia del SNC se definieron y evaluaron según los criterios del Instituto Nacional del Cáncer de Terminología Común para los eventos adversos (versión 1, 2 o 3), que ha sido ampliamente utilizados en los ensayos clínicos sobre el cáncer (de ficheros adicionales, el cuadro S1) [13] . La versión 1 fue utilizado en 1 ensayo [14]; versión 2 se utilizó en 3 ensayos [15], [16], [17]; la versión 3 se utilizó en 12 ensayos [8], [9], [10], [11], [12], [18], [19], [20], [21], [22], [23] , [24], y el uno de los ensayos no especificaron [25]. existe una variación menor entre estas versiones en la clasificación del SNC eventos isquémicos y hemorragia del SNC. Los datos relativos a la ocurrencia de eventos cerebrovasculares se obtuvieron del perfil de seguridad de cada estudio. Criterios Se evaluó la calidad incluyendo la asignación al azar y ocultación de la asignación, el cegamiento, tamaño de la muestra, las exclusiones después de la aleatorización, y diferentes longitudes de seguimiento [26].
Análisis estadístico
STATA 12.0 (Stata Corp , College Station, Texas) y RevMan 5 (http://ims.cochrance.org/revman/download) se utilizaron para el análisis estadístico. Para el cálculo de incidencia, se extrajo el número de pacientes con eventos cerebrovasculares y el número de pacientes tratados con bevacizumab a partir de los perfiles de seguridad de los ensayos clínicos seleccionados. La proporción de pacientes con eventos cerebrovasculares y los IC del 95% se derivaron de cada ensayo. También se calculó el RR y los IC de eventos cerebrovasculares en pacientes asignados a bevacizumab frente a los controles. Para explorar una relación dosis-efecto, la terapia de bevacizumab se divide en dosis baja (2,5 mg /kg por semana) y dosis alta (5 mg /kg por semana). La designación de alta dosis baja frente es relativamente arbitraria. También se realizaron los análisis de subgrupos tipo de eventos cerebrovasculares y enfermedad maligna subyacente.
La heterogeneidad estadística entre los ensayos incluidos en el meta-análisis se cuantificó con el
I
2 estadística (100% * [ ,,,0],Q-
df
] /Q), que estima el porcentaje de variación total entre los estudios debido a la heterogeneidad en lugar del azar [27]. Si el
I
2 valor fue superior al 50%, la hipótesis de homogeneidad se consideró inválida, y se informó que el modelo de efectos aleatorios después de explorar las causas de heterogeneidad. De lo contrario, se informó que el modelo de efectos fijos [28]. El sesgo de publicación se evaluó con Begg y de las pruebas de Egger [29], [30]. Un valor de p de dos colas & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa
Resultados
Características y calidad sobre la población
Nuestra búsqueda inicial produjo un total de 376 estudios clínicos relacionados con bevacizumab. . Después de excluir artículos de revisión, la fase I, de un solo brazo estudios de fase II, informes de casos, meta-análisis, estudios observacionales, ECA con dos brazos que contienen bevacizumab, y los datos no adecuados para evaluar los eventos cerebrovasculares, se seleccionaron 17 ensayos controlados aleatorios. El minucioso proceso de selección se representa en la figura 1.
Las características de cada ECA se presentan en la Tabla 1. El estado de línea base del desempeño del Eastern Cooperative Oncology Group para la mayoría de los pacientes fue de entre 0 y 1. Los pacientes debían tener suficientes parámetros de la función del órgano, coagulación y hematológicos. Los pacientes fueron excluidos si tenían enfermedad cardiovascular significativa, hipertensión no controlada, graves heridas que no cicatrizan, cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores, diátesis o coagulopatía significativa, la metástasis cerebral, o enfermedad del SNC conocido sangrado; si se requiere una hidratación parenteral o la nutrición; o si estaban recibiendo fármacos específicos se cree que incrementan el riesgo de hemorragia.
no diferenciaron entre los eventos isquémicos del sistema nervioso central o hemorragia del SNC de alta y todo-grado, ya que muy pocos estudios informaron sobre todo- grado o de bajo grado (grado 1-2) por isquemia o hemorragia del SNC. Todos los ECA informaron eventos isquémicos del sistema nervioso central como alta (grado 3-5). Un ECA informó de todos los grados de hemorragia en el SNC [12], y un ECA no mencionó cualquier grado [24], todos los otros ECA informó SNC sangrado tan alto grado.
En todos los ensayos, los pacientes fueron asignados al azar a cualquiera un grupo de control o bevacizumab, con dos estudios de tres brazos que tienen cada uno dos grupos de tratamiento de bevacizumab [10], [17], en el que los pacientes recibieron diferentes combinaciones. Ocho ensayos fueron controlados con placebo, los estudios doble ciego [8], [9], [12], [18], [21], [22], [23], [24], y el resto de los ensayos tenía controles activos [10], [11], [14], [15], [16], [17], [19], [20], [25]. La calidad de todos los ensayos fue aceptable.
El riesgo de eventos cerebrovasculares
Se identificó un total de 12.917 pacientes de 17 ECA y recogido para su análisis. Entre los pacientes que se les administró bevacizumab, el meta-análisis reveló que la incidencia resumen de los eventos cerebrovasculares fue de 0,5% (IC del 95%, 0,3% -0,7%), como se muestra en la tabla 2.
las incidencias observadas de eventos cerebrovasculares con bevacizumab pueden haber sido influenciados por otros factores de confusión, como la quimioterapia concurrente, neoplasia subyacente, la hipertensión, la diabetes, la hiperlipidemia y medicamentos. Para evaluar la contribución particular de bevacizumab al riesgo de eventos cerebrovasculares y para excluir la influencia de los factores de confusión, se determinó el RR general de eventos cerebrovasculares de los ECA en los que los pacientes fueron tratados con o sin bevacizumab en combinación con la terapia antineoplásica estándar concurrente.
se realizó un metanálisis de 16 ECA (un ensayo no se incluyó en el cálculo final del riesgo relativo, porque ni el control ni grupos bevacizumab tuvieron eventos cerebrovasculares). No se encontró heterogeneidad entre los estudios incluidos en el análisis a pesar clara disparidad en el tipo de tumor y el tratamiento relacionado (Figura 2). El uso de un modelo de efectos fijos, el RR de resumen global de bevacizumab versus control fue 3,28 (IC del 95%, 1,97-5,48). Por lo tanto, se encontró bevacizumab para aumentar el riesgo de eventos cerebrovasculares significativamente.
El RR global de acontecimientos cerebrovasculares se calculó utilizando un modelo de efectos fijos. Las áreas de los cuadrados son proporcionales a los pesos utilizados para la combinación de los datos. La trama diamante representa los resultados globales de los ensayos incluidos. Un ensayo no se incluyó en el cálculo final del riesgo relativo [23] porque ni el control ni los grupos de bevacizumab tuvieron eventos.
Riesgo de SNC isquémicos Eventos y hemorragia del SNC
Entre los pacientes que se les administró bevacizumab, meta-análisis reveló que la incidencia de eventos isquémicos del SNC fue del 0,5% (IC del 95%, 0,3% -0,7%), con la incidencia más alta (1,9%) observada en el ensayo mesotelioma maligno [18] y la incidencia más baja (0,2%) que se encuentra en un ensayo de cáncer colorrectal [17] (Tabla 2). La incidencia de hemorragia del SNC fue del 0,3% (IC del 95%, 0,1% -0,5%), con la incidencia más alta (1,4%) observada en un ensayo de glioblastoma [8] y la incidencia más baja (0,1%) observado en un ensayo de cáncer de ovario . [25]
el uso de un modelo de efectos fijos, el RR de eventos isquémicos del sistema nervioso central se determinó que era (IC del 95%: 1,71 a 6,07) 3,22 en comparación con los controles (Figura 3). El riesgo relativo de hemorragia del SNC se determinó que era (IC del 95%: 1,36 a 6,99) 3,09 en comparación con los controles. Por lo tanto, el RR de eventos isquémicos del sistema nervioso central y hemorragia del SNC en pacientes que recibieron bevacizumab fueron 222% y un 209% mayor que el tratamiento de control, respectivamente. Este hallazgo sugiere que bevacizumab aumenta significativamente el riesgo de eventos isquémicos del sistema nervioso central y hemorragia del SNC.
Los RR de eventos isquémicos del SNC (A) y hemorragia del SNC (B) se calcularon mediante un modelo de efectos fijos. Las áreas de los cuadrados son proporcionales a los pesos utilizados para la combinación de los datos. La trama diamante representa los resultados globales de los ensayos incluidos.
El riesgo de eventos cerebrovasculares y el tipo de tumor
Los pacientes con diferentes tumores podría estar a diferentes riesgos de eventos cerebrovasculares debido a las diferencias en la biología del tumor y los tratamientos asociados. Como un análisis exploratorio, se realizó un análisis estratificado basado en la neoplasia maligna subyacente. La mayor incidencia de eventos cerebrovasculares se encontró en pacientes con mesotelioma maligno (1,9%, IC 95% 0,7-4,4), mientras que se observó la incidencia más baja en pacientes con cáncer de ovario (0,1%, IC 95% 0,1-0,3).
en particular, el riesgo relativo de eventos cerebrovasculares fue 6,42 (IC del 95%, 1,76-35,57) para el cáncer colorrectal metastásico tratados con bevacizumab en comparación con el control (Tabla 2).
eventos cerebrovasculares y bevacizumab dosis
se evaluó si la dosis de bevacizumab está relacionado con el riesgo de eventos cerebrovasculares. Se realizó un metanálisis para calcular el RR asociado con bevacizumab en el 2,5 o 5 mg /kg /semana, en comparación con los controles. El RR de eventos cerebrovasculares para bevacizumab a 2,5 mg /kg /semana fue de 1,96 (IC 95%, 0,76-5,06) utilizando las cuatro ECA incluidos 4896 pacientes. El RR de eventos cerebrovasculares a 5 mg /kg /semana fue de 3,97 (IC 95%, 2,15-7,36) cuando se utiliza 12 ECA incluidos 7809 pacientes. Este hallazgo sugiere que el riesgo de eventos cerebrovasculares con bevacizumab fue dependiente de la dosis (figura 4).
Resumen de los RR de eventos cerebrovasculares en pacientes que recibieron bevacizumab a las 2 · 5 mg /kg por semana (A) o 5 mg /kg por semana (B), que se calcula mediante un modelo de efectos fijos. Las áreas de los cuadrados son proporcionales a los pesos utilizados para la combinación de los datos. La trama diamante representa los resultados globales de los ensayos incluidos.
Publicación Bias
Se utilizaron pruebas de Begg y Egger de determinar la presencia de sesgo de publicación con respecto a nuestro punto final primario (RR de eventos cerebrovasculares). Las dos colas valores de p fueron 0,452 y 0,187 para Begg y de las pruebas de Egger, respectivamente. Por lo tanto, no se detectó sesgo de publicación.
Discusión
La mayoría de los estudios anteriores se han centrado en el desarrollo de los acontecimientos tromboembólicos arteriales, como la embolia pulmonar e infarto de miocardio [31], después del tratamiento con bevacizumab. Hay poca información sobre los efectos de bevacizumab en la vasculatura cerebral [32]. Nuestro estudio demostró que el bevacizumab se asoció con un aumento significativo del riesgo de eventos cerebrovasculares (RR, 3,28; IC del 95%, 1,97-5,48), incluyendo el SNC eventos isquémicos (RR, 3,22; IC del 95%, 1,71-6,07) y sistema nervioso central hemorragia ( RR, 3,09; IC 95%, 1,36-6,99). El significado clínico de eventos cerebrovasculares en pacientes con cáncer es evidente debido a su asociación con morbilidad y mortalidad significativas. Como se utiliza bevacizumab ampliamente en el tratamiento del cáncer de rutina y los ensayos clínicos, es importante mejorar el diagnóstico y tratamiento de los efectos secundarios cerebrovasculares de bevacizumab. Este estudio puede ayudar a los médicos y los pacientes a comprender adecuadamente el riesgo de eventos cerebrovasculares en el tratamiento con bevacizumab.
Mecanismos estaban implicados en la predisposición a la trombosis y hemorragia después de la inhibición de la señalización de VEGF. VEGF no sólo promueve la proliferación de células endoteliales, sino también estimula la supervivencia de células endoteliales. La inhibición de VEGF por lo tanto puede afectar a las células endoteliales capacidad de regeneración, lo que lleva a la trombosis o hemorragia [33]. VEGF también juega un papel en la protección vascular, con efectos sobre las células endoteliales mediada a través de sus efectos anti-apoptóticos, anti-inflamatorios y pro-supervivencia. Bevacizumab puede aumentar la expresión de citocinas proinflamatorias, dañar los vasos sanguíneos en el cerebro. VEGF aumenta la producción de NO y la prostaciclina y suprime rutas implicadas en la activación de células endoteliales, la apoptosis, y la coagulación [34]. La reducción de NO y la prostaciclina pueden predisponer a los pacientes a los eventos tromboembólicos. Además, el bevacizumab aumenta significativamente el riesgo de hipertensión en pacientes con cáncer [35], [36]. La incidencia de la hipertensión todos los grados de bevacizumab en pacientes que reciben es del 23,6%, y la hipertensión sostenida cambia permanentemente la arquitectura de los vasos sanguíneos, haciéndolos estrecho y rígido, deformado y desigual y, por tanto, más vulnerables a las fluctuaciones de la presión arterial. La presión arterial alta contribuye en gran medida a la hemorragia del SNC.
En la actualidad, existe gran controversia en cuanto a si bevacizumab aumenta el riesgo de eventos cerebrovasculares. La asociación de bevacizumab con un mayor riesgo de eventos isquémicos del sistema nervioso central y hemorragia del SNC puede haber sido subestimado por los meta-análisis previos. Ranpura et al. incluido cinco ECA informaron ictus isquémico de 2003 a 2010 y demostró que el riesgo relativo de desarrollar un accidente cerebrovascular con bevacizumab fue de 1,37 (IC del 95%: 0,67 a 2,79) [5]. Carden et al. demostró que, incluso en la presencia de metástasis cerebrales conocidas, la terapia anti-VEGF parece ser seguro, sin episodios grabados de hemorragia intracerebral [6]. En un meta-análisis realizado por Hapani et al. incluyendo dos ECA en 2010, el riesgo relativo de hemorragia del SNC con bevacizumab fue 6,01 (IC del 95% 0,72 a 50,0) [3]. Se consideró que el hecho de no detectar el aumento del riesgo con bevacizumab en el SNC eventos isquémicos y hemorragia del SNC fue probablemente debido al número limitado de ensayos clínicos incluidos en estos análisis de subgrupos.
Las nuevas ECA se han realizado durante los últimos años. Hemos recogido un total de 17 ECA que informaron eventos cerebrovasculares. Once de estos ECA informaron eventos isquémicos del sistema nervioso central, y ocho informó hemorragia del SNC. Nuestro análisis demostró que los riesgos de eventos isquémicos del sistema nervioso central y hemorragia del SNC se aumentaron más de tres veces en los pacientes tratados con bevacizumab en comparación con los controles. Es importante destacar que el riesgo de eventos cerebrovasculares en pacientes con metástasis en el SNC que recibieron bevacizumab no fue evaluado completamente. Se carece de evidencia en el tratamiento del cáncer metastásico ya que los pacientes con metástasis cerebrales en gran medida han sido excluidos de la fase II y fase III de ensayos clínicos.
Hemos explorado la relación entre la dosis de bevacizumab y eventos cerebrovasculares. Hemos demostrado que altas dosis de bevacizumab (5 mg /kg /semana) aumentó significativamente el riesgo de eventos cerebrovasculares, con un RR de 3,26 (IC 95%, 1,81-5,86) en comparación con los controles, mientras que el bevacizumab de dosis baja (2,5 mg /kg /semana) no lo hizo, con un RR de 1,71 (IC del 95%, 0,62-4,70). Este resultado sugiere que el aumento del riesgo de eventos cerebrovasculares bevacizumab asociado depende de la dosis.
Este estudio también mostró que el riesgo de eventos cerebrovasculares con bevacizumab puede variar con el tipo de tumor. El riesgo fue significativamente mayor en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico que recibieron bevacizumab (RR, 6,42; IC del 95%, 1 · 16-35,57). Este resultado es consistente con la tratada en un estudio de cohorte en pacientes con estadio IV de cáncer colorrectal publicado en 2012 [37]. El mayor riesgo de eventos cerebrovasculares observados en pacientes con cáncer colorrectal metastásico podría estar asociado con las terapias adyuvantes que los pacientes recibieron, que se conocen efectos secundarios cerebrovasculares [14], [17]. Otra posible explicación es que el nivel de VEGF fue mayor en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico en comparación con otros tipos de cáncer [38]. No hay riesgos significativos se encontró para otros tipos de tumores. En los pacientes con glioblastoma, la incidencia de hemorragia del SNC fue alta (1,4%; IC del 95%, 0,7% -2,2%) [8]. La cirugía o la radioterapia pueden contribuir a esta alta incidencia en pacientes de glioblastoma [39]. Para establecer definitivamente que el bevacizumab aumenta el riesgo de eventos cerebrovasculares en los tipos de tumores, excepto cáncer colorrectal metastásico, se necesitan más ECA a gran escala.
Fase II o III ECA tienen estrechos criterios de inclusión y exclusión. Se excluyeron los pacientes que no tienen suficientes parámetros de la función del órgano, coagulación y hematológicos. Por lo tanto, los ECA de nuestro informe rara vez se incluyen los pacientes con hipertensión no controlada significativa línea de base o una historia previa de eventos cerebrovasculares. Es concebible que la tasa de eventos cerebrovasculares podría ser aún mayor en una vida real con comorbilidades vasculares subyacentes [2]. Para los pacientes que recibieron bevacizumab, los médicos deben ser muy vigilantes para detectar cualquier signo de trastornos cerebrovasculares. Si se detecta un evento cerebrovascular, se justifica la evaluación y el tratamiento oportuno.
Nuestro estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, debido al número de ECA en cada tipo de tumor estaba limitado, que no determinamos el tipo de tumor exacta asociada con un riesgo significativo. Varios tipos de tumores sólo incluyeron un ECA, tales como el cáncer de próstata, mesotelioma, cáncer de páncreas, cáncer de mama y el carcinoma de células renales. Se necesitan más ECA. En segundo lugar, se llevaron a cabo todos los estudios en diversas instituciones, y la capacidad de detectar eventos cerebrovasculares podrían variar entre estas instituciones, lo que podría dar lugar a un sesgo potencial de la grabación de eventos adversos. La incidencia de eventos cerebrovasculares mostró una heterogeneidad significativa entre los estudios incluidos. Cálculo utilizando el modelo de efectos aleatorios para el cálculo de la incidencia puede minimizar este problema. Los RR reportados por todos los estudios fueron notablemente no heterogénea. En tercer lugar, se trataba de un metaanálisis realizado en el nivel de estudios, y factores de confusión y factores de riesgo específicos a nivel del paciente, por lo tanto no podía ser evaluado e incorporado en el análisis. Existe una variación sustancial entre estos ensayos debido a la selección de pacientes (enfermedad localizada en el ensayo Allegra y enfermedad metastásica en otros ensayos), el tipo de tumor, la fase de prueba, y el tratamiento concurrente. Por último, podría haber un sesgo potencial de tiempo de observación debido a bevacizumab se asocia a menudo con la supervivencia libre de progresión prolongada
.
En conclusión, nuestro estudio indica que la novela bevacizumab agente anti-angiogénico está asociado con un riesgo significativamente mayor de eventos cerebrovasculares, incluyendo tanto los eventos isquémicos del SNC y hemorragia del SNC, en pacientes con cáncer que reciben quimioterapia concurrente. El riesgo puede variar con el tipo de tumor, con riesgos más altos observados en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico. El riesgo fue mayor en los pacientes que recibieron dosis más altas de bevacizumab. Se recomienda realizar estudios futuros para investigar la reducción del riesgo.
Apoyo a la Información sobre Table S1. comunes versiones criterios de terminología
del Instituto Nacional del Cáncer de 1-3 para los eventos cerebrovasculares
doi:. 10.1371 /journal.pone.0102484.s001 gratis (DOC)
Lista de verificación S1.
PRISMA 2009 Lista de verificación
doi:. 10.1371 /journal.pone.0102484.s002 gratis (DOC)