Extracto
Antecedentes
CYP2C19 codifica un miembro de la superfamilia del citocromo P450 de enzimas, que juegan un papel central en la activación y desintoxicación muchos carcinógenos y compuestos endógenos se cree que participan en el desarrollo de cáncer. En la última década, dos polimorfismos comunes entre CYP2C19 (CYP2C19 * 2 y CYP2C19 * 3) que son responsables del fenotipo metabolizadores pobres (MP) en el ser humano y la susceptibilidad al cáncer han sido investigados de manera intensiva; Sin embargo, estos estudios han arrojado resultados contradictorios.
Métodos y resultados
Para investigar esta incoherencia, se realizó un metanálisis integral de 11,554 casos y 16.592 controles procedentes de 30 estudios de casos y controles. En general, el odds ratio (OR) de cáncer fue de 1,52 [intervalo de confianza del 95% (IC): 1,23 a 1,88,
P Hotel & lt; 10
-4] para los genotipos CYP2C19 PMs. Sin embargo, esta asociación significativa se desvaneció cuando el análisis se limita a los 5 estudios más grandes (no. De los casos ≥ 500 casos). En el análisis de subgrupos para los diferentes tipos de cáncer, los genotipos PMs tuvieron un efecto de aumentar el riesgo de cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de pulmón y carcinoma hepatocelular, así como cáncer del cuello. Los resultados más significativos fueron encontrados en las poblaciones de Asia cuando la estratificación fi cada por el origen étnico; mientras que no se encontraron asociaciones significativas entre los caucásicos. Estratificación fi cada análisis de acuerdo con la fuente de los controles, no se encontraron asociaciones significativas sólo en los controles de base hospitalaria.
Conclusiones
Nuestra meta-análisis sugiere que los genotipos CYP2C19 PMs, muy probablemente contribuyen a la susceptibilidad al cáncer, en particular en las poblaciones de Asia
Visto: Wang. H, K canción, Chen Z, Y Yu (2013) Pobre Metabolizadores en el del citocromo P450 2C19 Loci está en mayor riesgo de desarrollar cáncer en las poblaciones asiáticas. PLoS ONE 8 (8): e73126. doi: 10.1371 /journal.pone.0073126
Editor: Chad Creighton, Baylor College of Medicine, Estados Unidos de América
Recibido: 13 Febrero, 2013; Aceptado: July 16, 2013; Publicado: 27 Agosto 2013
Derechos de Autor © 2013 Wang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen financiación o apoyo al informe
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer se considera que es una enfermedad multifactorial, en que múltiples exposiciones a factores endógenos y carcinógenos dietéticos interactúan con el fondo genético individual de una manera compleja que resulta en la modulación del riesgo. Se ha informado de que hasta el 80% de los cánceres humanos surgen como consecuencia de la exposición del medio ambiente y de ordenadores de factores de susceptibilidad [1]. La mayoría de los pro-carcinógenos ejercen su genotoxicidad después de someterse a la activación metabólica por diversas enzimas [2]. Por lo tanto, los polimorfismos de los genes que codifican para las enzimas que intervienen en los activadores y desintoxicantes carcinógenos y compuestos endógenos pueden estar relacionadas con diferencias interindividuales en la susceptibilidad al cáncer.
Los individuos varían ampliamente en su susceptibilidad a los carcinógenos. Un mecanismo genético atractivo para tener en cuenta esta variabilidad es la actividad de las enzimas del citocromo P450 expresadas polimórficamente que activan procarcinógenos o por el contrario desintoxican carcinógenos. Citocromo P450 2C19 (CYP2C19) es una enzima implicada en el metabolismo de una extensa gama de agentes clínicos incluyendo diazepam, mefenitoína, los inhibidores de la bomba de protones y clopidogrel [3]. CYP2C19 también juega un papel crucial en bien el catión de Detoxi fi o inactivación de carcinógenos potenciales, o la bioactivación de algunos procarcinógenos ambientales a los metabolitos de unión al ADN reactivos, tales como nitrosamina [4]. metabolizador pobre (PM) y fenotipos metabolizador (EM) se ha demostrado en base a la capacidad de metabolizar (S) -mephenytoin y otros sustratos de la CYP2C19 que se han asignado a los polimorfismos genéticos [5,6]. Varios importantes polimorfismos de nucleótido único han sido identificados en el gen CYP2C19; Sin embargo, la mayoría de los casos se pueden explicar por sólo dos tipos, CYP2C19 * 2 (rs4244285) y CYP2C19 * 3 (rs4986893), que son responsables del fenotipo PMs en los seres humanos, mientras que EM se asigna a la CYP2C19 * 1 alelo [5,6] . CYP2C19 * 2 muestra una mutación de una sola base (G → A) en el exón 5 de CYP2C19 que produce un sitio de empalme aberrante y se sabe que está presente en ambas poblaciones japoneses y caucásicos. CYP2C19 * 3 consta de un codón de parada prematuro (G → A) en el exón 4 y se informa en las poblaciones orientales incluyendo tanto japonés y chino, pero poco frecuente en los caucásicos [7].
A pesar de la plausibilidad biológica de la región de CYP2C19 polimorfismos como un modulador de la susceptibilidad al cáncer, los resultados anteriormente inconsistentes han aparecido en la literatura. Tal inconsistencia podría ser debido al pequeño efecto del polimorfismo en el cáncer, tamaño de la muestra y la diversidad étnica, y los estudios individuales puede tener poder insu fi ciente para llegar a una conclusión completa y fiable. Para ello hemos realizado un meta-análisis de los estudios publicados para aclarar esta inconsistencia y establecer una visión global de la relación entre la CYP2C19 y la susceptibilidad al cáncer.
Materiales y Métodos
Identificación de los estudios elegibles
una búsqueda exhaustiva de la literatura se realizó usando el PubMed, web de bases de datos para los artículos correspondientes con una combinación de las siguientes palabras clave Ciencia, EMBASE y (Infraestructura Nacional de Conocimientos chino) CNKI: 'citocromo P450 2C19', 'CYP2C19', "polimorfismo", "variación", y "cáncer" o "tumor", o "carcinoma". Los estudios de asociación genética publicados antes de finales de diciembre de 2012, sobre el cáncer y los polimorfismos en el gen CYP2C19 descrito anteriormente fueron recuperados, y se comprobaron sus referencias para identificar otras publicaciones pertinentes. Los artículos de revisión también se inspeccionaron a fi nd estudios elegibles adicionales. Todos los informes pertinentes identificados fueron incluidos sin restricción de idiomas. Como no se encontraron estudios con la misma población por diferentes investigadores o datos superpuestos de los mismos autores, se incluyeron los artículos más recientes o completos con el mayor número de sujetos.
Los criterios de inclusión y la extracción de datos
los siguientes criterios se utilizaron para la selección de los estudios: (1) evaluación de al menos uno de estos dos polimorfismos (CYP2C19 * 2 y CYP2C19 * 3) y el cáncer de riesgos, (2) los documentos originales que contengan datos independientes, (3) identificación de cáncer fue confirmada patológicamente o histológicamente, (4) la información genotipo de distribución de casos y controles o odds ratio (OR) con su intervalo de 95% confianza (IC) y P-valor y los estudios (5) de casos y controles o de cohortes. Las principales razones para la exclusión de los estudios fueron (1) la superposición de datos, (2) estudios de caso de sólo y (3) los estudios basados en la familia.
Para cada estudio incluido, la siguiente información se extrajo de forma independiente por dos investigadores (Lista de verificación S1): apellido primera del autor, año de publicación, el origen étnico, el tipo de cáncer, el número de casos y controles, método de determinación del genotipo, de equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) estado, la fuente de grupos de control (controles basados en la población y controles basados en el hospital) y la frecuencia del genotipo en los casos y controles. Para los estudios que incluyen sujetos de diferentes grupos étnicos, los datos fueron extraídos por separado y se clasifican como los asiáticos (por ejemplo, chino, japonés), y los caucásicos (es decir, personas de origen europeo). Mientras tanto, se contaron los estudios que investigan más de un tipo de cáncer como datos individuales establecidos sólo en los análisis de subgrupos según el tipo de cáncer. Los casos que eran homocigóticos ya sea para el CYP2C19 * 2 o CYP2C19 * 3 mutación (* 2 /* 2 o * 3 /* 3) y heterocigotos para CYP2C19 * 2 y CYP2C19 * 3 (* 2 /* 3) se catalogaron como el síndrome premenstrual. Los casos que eran homocigóticos para el WT (* 1 /* 1) o heterocigóticos para el WT y mutación (* 1 /* 2 o * 1 /* 3) fueron clasificados como metabolizadores rápidos (EM) [3]. Los resultados fueron comparados y desacuerdos fueron discutidos y resueltos con el consenso de todos los autores. Cuando la información esencial no se presentó en los artículos, se hizo todo lo posible para ponerse en contacto con los autores.
Métodos estadísticos
Se utilizaron OR crudo con IC del 95% para evaluar la fuerza de la asociación entre el CYP2C19 polimorfismo y el cáncer de riesgos. Para los polimorfismos CYP2C19, se estimaron los riesgos de los genotipos PMs sobre el cáncer en comparación con los genotipos ambulancia en el marco modelo recesivo. HWE en el grupo control se evaluó mediante la prueba exacta de Fisher. La heterogeneidad entre los estudios individuales se calculó mediante la prueba de chi-cuadrado Q Cochran y I
2 seguido por el análisis de la filial o de efectos aleatorios modelos de regresión con la estimación de máxima verosimilitud restringida. De efectos aleatorios y medidas de resumen de efectos fi jos se calcularon como la media varianza inversa ponderados del registro O. Los resultados de resumen de efectos aleatorios fueron reportados en el texto, ya que toma en cuenta la variación entre los estudios [8]. Además, el origen étnico, el tipo de cáncer, fuente de controles y tamaño de la muestra se analizaron como covariables en el meta-regresión. La importancia de la OR general fue determinada por el Z-test. gráficos de embudo y prueba de regresión lineal de Egger se utilizaron para evaluar las pruebas para el potencial de sesgo de publicación. Con el fin de evaluar la estabilidad de los resultados, se realizaron análisis de sensibilidad, cada estudio a su vez se retiró del total y se volvió a analizar la restante. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el software Stata versión 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX, EE.UU.). Para evaluar la credibilidad de las asociaciones genéticas, se calculó la probabilidad de falso descubrimiento Baysian (BFDP) [9]. Elegimos para calcular los valores BFDP dos niveles de probabilidades a priori: en un medio o bajo nivel previo (0,05 a 10
-3) que serían cerca de lo que se esperaría para un gen candidato; y en un nivel muy bajo antes (10
-4 a 10
-6) que serían cerca de lo que se esperaría para un SNP azar. Los umbrales de BFDP noteworthiness son 0,80 [9]. Los valores de p son de dos caras en el nivel P = 0,05.
Resultados
Características de los estudios
La búsqueda combinada produjeron 416 referencias. 387 artículos fueron excluidos debido a que claramente no cumplían con los criterios o referencias superpuestas (Figura 1). Por último, se incluyeron un total de 30 estudios con 11,554 casos de cáncer y 16.592 controles que examinan la asociación entre el polimorfismo CYP2C19 y el riesgo de cáncer en el metanálisis actual [3,4,7,10-35]. Se encontró que los polimorfismos que se producen en frecuencias compatibles con HWE en las poblaciones de control de la gran mayoría de los estudios publicados. De los casos, el 74,4% eran de raza caucásica, y el 25,6% eran poblaciones asiáticas. Las características detalladas de los estudios incluidos en este meta-análisis se presentan en la Tabla 1. Estudiar
año
nacionalidad
Descendencia
tipos de cáncer
No. de la caja /de control
Fuente de control de
método de genotipificación
Brockmöller [10] 1996GermanCaucasianBLC355 /340HospitalPCR-RFLPTsuneoka [11] 1996JapaneseAsianHCC, LC30 /64PopulationPCR-RFLPWadelius [12] 1999Swedish, DanishCaucasianPC178 /160PopulationPCR-RFLPChau [13] 2000JapaneseAsianHCC29 /186PopulationPCR-RFLPRoddam [14] 2000BritishCaucasianLeukaemia557 /952PopulationTaqmanSachse [15] 2002BritishCaucasianCRC490 /592PopulationPCR-RFLPShi [16] 2004ChineseAsianEC, GC, LC BLC607 /372PopulationPCR-RFLPMochizuki [17] 2005JapaneseAsianHCC44 /843PopulationPCR-RFLPSugimoto [18] 2005JapaneseAsianGC111 /315HospitalPCR-RFLPLandi [19 ] 2005SpanishCaucasianCRC351 /321PopulationAPEXZhou [20] 2006ChineseAsianEC127 /254HospitalPCR-RFLPTamer [21] 2006TurkishCaucasianCRC, GC182 /105HospitalRT-PCRXing [22] 2006ChineseAsianBLC108 /112HospitalPCR-RFLPGemignani [23] 2007EuropeanCaucasianLC245 /275HospitalMicroarrayJiang [24] 2008ChineseAsianHCC48 /88HospitalPCR-RFLPYang [25] 2008ChineseAsianCRC83 /112HospitalPCR -RFLPGra [26] 2008RussianCaucasianLeukemia83 /177PopulationMicroarrayYadav [7] 2008IndianAsianHNC300 /300HospitalPCR-RFLPKhedhaier [27] 2008TunisianCaucasianBRC304 /240PopulationPCR-RFLPSameer [28] 2009PalestinianCaucasianLeukaemia52 /200PopulationPCR-RFLPJustenhoven [29] 2009GermanCaucasianBC969 /991PopulationMassARRAYZhang [30] 2009ChineseAsianEC46 /38HospitalPCR-RFLPWen [31] 2009ChineseAsianBLC87 /298HospitalTaqmanIsomura [3] 2010JapaneseAsianBTC65 /566HospitalPCR-RFLPChang-Claude [4] 2010GermanCaucasianBC3131 /5478PopulationMassARRAYChang [32] 2010ChineseAsianHCC68 /254PopulationAllele específica PCRGan [33] 2011ChineseAsianBC600 /600PopulationPCR-RFLPSainz [34] 2011GermanCaucasianCRC1759 /1776PopulationSNPlexFeng [35] de datos 2011ChineseAsianHNC300 /300HospitalPCR-RFLPUnpublished . /ChineseAsianHCC, CRC245 /283HospitalPCR-RFLPTable 1. Características de los estudios incluidos en el meta-análisis
CRC: el cáncer colorrectal; LC: cáncer de pulmón; BC: cáncer de mama; BLC: cáncer de vejiga; CE: cáncer de esófago; HCC: carcinoma hepatocelular; GC: cáncer gástrico; PC: cáncer de próstata; BTC; cáncer del tracto biliar; HNC: cáncer del cuello CSV Descargar CSV
Datos cuantitativos Síntesis
signi fi cativa la heterogeneidad se presente entre los 36 conjuntos de datos de 30 estudios (P & lt; 10
-5). En el análisis de meta-regresión, fuente de los controles (p = 0,13), y el estado de HWE entre los controles (p = 0,55) no signi fi cativamente explican tal heterogeneidad. Por el contrario, el tipo de cáncer (P = 0,02), el origen étnico (P = 0,006) y tamaño de la muestra (P = 0,01) fueron significativamente correlacionado con la magnitud del efecto genético, explicando 11%, 17% y 15% de la heterogeneidad, respectivamente . En general, no se encontraron asociaciones significativas entre fi CYP2C19 PMs genotipos de riesgo de cáncer cuando se combinaron todos los estudios en el metanálisis. Utilizando el modelo de efectos aleatorios, el resumen o de PMs para el cáncer fue 1,52 [IC del 95%: 1,23 a 1,88, P (Z) & lt; 10
-4, P (Q) & lt; 10
-5; Figura 2]
En el análisis fi cada estratificación por tipo de cáncer, encontramos que los PMs con los genotipos variantes menores tenían un mayor riesgo de cáncer de esófago (o CI = 2,93, 95%:. 02.06 a 04.17, P & lt; 10
-5), cáncer gástrico (OR = 2,19, IC del 95%: 1,47 a 3,26; p & lt; 10
-4) y el carcinoma hepatocelular (OR = 1,66 IC del 95%: 1,15 a 2,39, P = 0,006). Por otra parte, la asociación marginalmente significativa se observó también para el cáncer de pulmón y el cáncer de cuello con la cabeza de O (IC del 95%: 1,06 a 5,36; p = 0,03) 2,38 y de 2,40 (IC del 95%: 1,46 a 3,93; p = 0,001), respectivamente . Sin embargo, no se encontró asociación significativa para otros tipos de cáncer (Tabla 2). Este análisis se basa en la puesta en común de los datos de una serie de diferentes poblaciones étnicas. Al estratificar por etnia, un OR de 1,84 (IC del 95%: 1,44 a 2,35; p & lt; 10
-4) y 1,11 (IC del 95%: 0,87 a 1,42; p = 0,40) dio como resultado para el síndrome premenstrual genotipo, entre Asia y poblaciones caucásicas, respectivamente. Al considerar los subgrupos de código de control, el OR (IC del 95%: 0,96 a 1,98; p = 0,08) 1,38 en los controles basados en la población en comparación con 1,56 (IC del 95%: 1,22 a 1,98; p & lt; 10
-4) en los controles del hospital. analiza filial del estado de HWE produjo un OR para los controles consistentes para HWE de 1,42 (IC del 95%: 1,11 a 1,80), mientras que un resultado similar se encontró también para los controles desviados de HWE. El análisis se limita a los 5 estudios con al menos 500 casos, lo que debería ser menos propensos a la publicación selectiva de los estudios más pequeños, produjo un OR de 1,10 (IC del 95%: 0,78 a 1,57; p = 0,58), sin heterogeneidad significativa entre los estudios. Después de aplicar el BFDP, el polimorfismo se identificó como una asociación positiva creíble (Tabla S1).
El análisis de subgrupos
No. de conjuntos de datos Nº
casos /controles
OR (IC del 95%)
P (Z)
P (Q)
a
Me
2
P (Q)
b
Overall3611554 /165.921,52 (1,23-1,88) & lt; 10
-4 & lt; 10
-560,0% tipo de cáncer de & lt; 10
-4Colorectal cancer62913 /31,891.25 (0,88-1,77) 0.210.2327.2% cancer45004 mama /73.091,02 (0,69-1,50) 0.920.2723.7% Esófago cancer3308 /6642.93 (02.06 a 04.17) & lt; 10
-50,790% carcinoma6325 hepatocelular /17,181.66 (1,15-2,39) 0.0060.570% cancer3336 gástrico /7922.19 (1,47-3,26) & lt; 10
-40.2820.7% de pulmón cancer3471 /7112.82 (1,58-5,04) & lt; 10
-40.361.5% Leukemia3692 /13,291.10 (0,37-3,24) 0.860.2430.7% cancer2600 cuello de la cabeza /6002.40 (1,46 -3,93) 0.0010.880% vejiga cancer4662 /11,220.67 (0,27-1,66) 0.390.00576.5% cancer1178 próstata /1601.13 (0,30-4,27) 0.86NANABiliary cancer165 tracto /5660.86 (0,30-2,49) 0.78NANAEthnicity & lt; 10
-4Caucasian148656 /116.071,11 (0,87-1,42) 0.400.1726.9% Asian222898 /49,751.84 (1,44-2,35) & lt; 10
-40.00250.6% de control source0.35Population198901 /128.851,38 (0,96-1,98) 0,08 & lt; 10
-472,0% Hospital172653 /37,071.56 (1,22-1,98) & lt; 10
-40.1428.0% size0.0001No la muestra. cases & lt; 500314538 /67,951.64 (1,32-2,05) & lt; 10
-50.00253.4% n. casos de estado HWE ≥50057016 /97,971.10 (0,78-1,57) 0.580.0748.1% para controls0.37Yes319999 /145.021,49 (1,19-1,88) 0,001 & lt; 10
-464,6% No51555 /20,901.82 (1,17-2,85) 0.0080.750% Tabla 2. los resultados de los meta-análisis y análisis de subgrupos
NA:. no disponible P (Z):. prueba Z se utiliza para determinar la significación de la OR general
test estadístico Q chi-cuadrado de aCochran utiliza para evaluar la heterogeneidad en los subgrupos.
test estadístico Q de chi-cuadrado de bCochran utiliza para evaluar la heterogeneidad entre los subgrupos. Descargar CSV CSV
Análisis de sensibilidad y el sesgo de publicación
Un único estudio que participan en el meta-análisis se elimina cada vez para reflejar la influencia del conjunto de datos individual a las RUP agrupados, y las correspondientes OR agrupados no eran alterada cualitativamente (datos no mostrados). La forma del gráfico en embudo no indicó ninguna evidencia de asimetría evidente (Figura 3), lo que sugiere ningún sesgo de publicación entre los estudios incluidos. Se utilizó la prueba de Egger para proporcionar más evidencia estadística; Del mismo modo, los resultados no mostraron un sesgo de publicación significativo en este meta-análisis (prueba de Egger, t = 0,08, p = 0,93).
Discusión
El cáncer es un problema de salud pública en el mundo. A pesar de mucha investigación, los mecanismos de patogénesis detalladas de cáncer siguen siendo motivo de especulación. Ampliación de la muestra y los estudios epidemiológicos imparciales de genes de predisposición polimorfismos podrían dar una idea de la relación entre los genes in vivo candidatos y las enfermedades complejas. Este es el primer meta-análisis exhaustivo que examinó los polimorfismos CYP2C19 y la relación con la susceptibilidad al cáncer. Su fuerza se basa en la acumulación de datos publicados para conseguir la mayor información para detectar diferencias significativas. En total, el meta-análisis incluyó 30 estudios para el cáncer, que proporcionó 11,554 casos y 16.592 controles. Nuestros resultados indican que los PMs genotipos de CYP2C19 es un factor de riesgo para desarrollar cáncer.
En el análisis estratificado fi cado por el origen étnico, se encontraron asociaciones signi fi cativas en los asiáticos, mientras que no se encontraron asociaciones en los caucásicos. Varios factores pueden contribuir a los resultados que el mismo polimorfismo desempeña diferentes papeles en el riesgo de cáncer entre las diferentes poblaciones étnicas. Por encima de todo, las diferencias étnicas pueden atribuyen a estos resultados diferentes, ya que las distribuciones del polimorfismo CYP2C19 fueron diferentes entre los distintos grupos étnicos. Por ejemplo, las frecuencias de alelo CYP2C19 * 3 polimorfismo se diferencia de menos de 0,5% en la población caucásica [36], 12% en la población china [22], a 16% en poblaciones de japoneses [17]. Sin embargo, varios estudios llevados a cabo entre las poblaciones de Oriente Medio, que muestra una prevalencia PMs similares genotipos que los caucásicos encontró una asociación significativa entre el genotipo CYP2C19 PMs y la susceptibilidad al cáncer [21,27]. Es posible que la variación en este locus tiene efectos modestos sobre el cáncer, pero los factores ambientales puede predominar en el progreso del cáncer, y enmascarar los efectos de esta variación. Por otro lado, el diseño del estudio o el tamaño pequeño de la muestra o de algunos factores ambientales pueden afectar a los resultados. La mayoría de estos estudios incluidos no consideran la mayor parte de los factores ambientales importantes. Por lo tanto, el efecto del factor genético sencillo en el riesgo de cáncer puede ser más pronunciado en presencia de otros factores de riesgo genéticos o ambientales comunes, tales como el fumar, la infección por virus de la hepatitis,
H. pylori
infección. Otra explicación de ninguna asociación entre el polimorfismo CYP2C19 y el riesgo de cáncer en los caucásicos puede ser que los diferentes patrones de vinculación desequilibrio suelen existir en diferentes poblaciones.
En otro análisis de subgrupos según el tipo de cáncer, se encontró que los genotipos CYP2C19 PMs condujeron a un aumento incidencia de cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de pulmón y cáncer del cuello, así como carcinoma hepatocelular, pero no para el cáncer de mama, cáncer colorrectal, leucemia, cáncer de próstata, cáncer de vejiga y cáncer de las vías biliares. Sin embargo, en nuestro meta-análisis, sólo uno o dos estudios estaban disponibles para algunos tipos de cáncer específicos, y tenían el tamaño limitado de la muestra, y por tanto los resultados pueden ser caprichoso y deben ser interpretados con precaución. También se debe considerar que la incompatibilidad aparente de estos resultados puede ser la base diferencias en el origen étnico, estilo de vida y prevalencia de la enfermedad, así como las posibles limitaciones debido al tamaño relativamente pequeño de la muestra. El conocimiento actual de la carcinogénesis indica un proceso multifactorial y múltiples pasos que implica varias alteraciones genéticas y varias vías biológicas. Por lo tanto, es poco probable que los factores de riesgo de cáncer funcionan de forma aislada unos de otros. Y lo mismo polimorfismo puede jugar diferentes papeles en la susceptibilidad al cáncer, porque el cáncer es una enfermedad genética multi-complicado, y diferentes orígenes genéticos pueden contribuir a la discrepancia. Y aún más importante, la baja penetrancia efectos genéticos de polimorfismo de un solo pueden en gran medida dependerá de la interacción con otros polimorfismos y /o una exposición ambiental en particular.
Después de la estratificación por tamaño de la muestra, la asociación se convirtió en no significativo cuando la meta -análisis se restringió a los estudios más grandes (al menos 500 casos de cáncer), lo que sugiere un potencial de pequeños efectos de estudio con una sobreestimación de la verdadera asociación por estudios más pequeños. A pesar de que el uso de una prueba estadística no mostró sesgo de publicación entre los estudios incluidos, ambos argumentos teóricos y estudios empíricos (como las encuestas y simulaciones) han demostrado que la prueba de Egger no es lo suficientemente potente como para ser utilizado en la evaluación de sesgo de publicación. Por lo tanto, se requieren estudios adicionales con muestras mucho más grandes para validar nuestros resultados
.
Cuando estratificación ed por la fuente de los controles, nuestros resultados indicaron un aumento significativamente el riesgo signi fi entre los estudios que utilizaron controles basados en el hospital, pero no para la población- controles basados. La razón puede ser que los estudios basados en el hospital tienen algunos sesgos debido a que tales controles sólo pueden representar una muestra de mal de fi población de referencia definido, y pueden no ser representativos de la población general a la perfección, sobre todo cuando los genotipos que se investigan se asociaron con la condiciones de la enfermedad que los controles basados en el hospital puedan tener. Por lo tanto, el uso de una adecuados y representativos sujetos de control basados en la población es muy importante para reducir los sesgos en este tipo de estudios de asociación genética
.
A pesar de polimorfismo en el CYP2C19 explica en gran medida el estado de metabolización pobres, también ha sido reportado para influir en el metabolismo, particularmente desintoxicación fi cación de los carcinógenos [37]. El uso de preparaciones microsomales hepáticas, CYP2C19 fue mostrado para metabolizar tanto aminas aromáticas (AA, nitrosaminas) y los hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP), que se encuentran en el humo del tabaco y el tabaco sin humo [38-40]. Por lo tanto, CYP2C19 polimorfismo es considerado como uno de los factores que determinan la susceptibilidad al cáncer de un individuo por el interindividually diferente capacidad de desintoxicación fi cación de carcinógeno (s) y /o activación de procarcinogen (s) [41,42]. Homocigotos EM puede tener un mayor nivel carcinógeno y toxicidad celular potente por la mayor capacidad de procancerígenos bioactivar, mientras que las MP pueden tener un nivel más alto y carcinógeno potente toxicidad celular por la capacidad más baja para los carcinógenos fi cando Detoxi. En cuanto a cáncer gástrico, la mayoría de los pacientes están infectados con
H. Opiniones y pylori tiene gastritis activa grave o gastritis atrófica, lo que sugiere que los carcinógenos candidatos metabolizados por CYP2C19 requiere severa inflamación o cambios atróficos inducidos por
H. pylori
infección con el fin de iniciar la transformación cancerosa en las células epiteliales gástricas [18]. En modelos animales, el desarrollo de cáncer gástrico inducida por carcinógeno químico se mejoró en presencia de gastritis atrófica causada por
H crónica. pylori
infección [43,44]. Por lo tanto, se supuso que el efecto directo de carcinógeno (s) candidato metabolizado por CYP2C19 sobre las células epiteliales gástricas se mejora en presencia de
H. pylori
la infección [18]. Recientemente, Wu et al. se encontró que la expresión de mRNA CYP2C19 es más alta en el tejido hepatocarcinoma, moderada en el tejido hepático normal adyacente [45]. La expresión significativamente elevado de CYP2C19 mRNA en hepatocarcinoma sugiere una asociación entre la aparición de hepatocarcinoma y la expresión y /o facturación de CYP2C19 ARNm [44].
Como al igual que cualquier otra meta-análisis, también existían limitaciones inevitablemente el estudio presente. En primer lugar, nuestros resultados se basaron en estimaciones no ajustadas, mientras que un análisis más preciso debe llevarse a cabo si se dispone de todos los datos en bruto individuales, lo que permitiría el ajuste por otros co-variantes incluyendo la edad, sexo, estado de beber, el consumo de cigarrillos y otro estilo de vida . En segundo lugar, los meta-análisis de subgrupos teniendo en cuenta diferentes tipos de cáncer y CYP2C19 se realizaron sobre la base de una fracción de todos los posibles datos para ser combinados, por lo que el sesgo de selección puede haber ocurrido y nuestros resultados pueden ser más inflado. Dado que los estudios entre algunos tipos específicos de cáncer se limitan actualmente, otros estudios incluyendo un espectro más amplio de los sujetos deben llevarse a cabo para investigar el papel de la enzima en diferentes tipos de cáncer. En tercer lugar, que carece de los datos originales para los estudios incluidos limita nuestra evaluación adicional de las interacciones potenciales entre gen-gen, genes y medio ambiente, o incluso diferentes loci polimorfismo del mismo gen, que todos pueden afectar el riesgo de cáncer. En cuarto lugar, obstaculizada por el número limitado de estudios disponibles en la actualidad no nos permiten hacer un análisis más detallado para identificar cualquier interacción entre la variación genética y el riesgo de cáncer, así como la diversidad étnica. Por último, algunos polimorfismos genéticos no estaban en HWE en el metanálisis actual, lo que puede afectar a la validez de las conclusiones. Estas consideraciones pueden distorsionar los resultados.
En resumen, nuestro meta-análisis demostró una asociación entre el polimorfismo CYP2C19 y riesgo de cáncer entre las poblaciones de Asia, pero no entre los caucásicos. Como estadísticamente significativa 1,52 veces mayor riesgo de cáncer apareció para individuos con genotipos PM, este resultado sugiere que en presencia de ambos de los dos factores de riesgo, se produciría un importante número de casos de cáncer. Para futuros estudios de asociación, estricta selección de pacientes, será necesario tamaño de la muestra mucho más grande. Más estudios también deben llevarse a cabo para examinar el impacto de la CYP2C19 sobre el riesgo de cáncer, especialmente en poblaciones caucásicas. Por otra parte, gen-gen y gen-medio ambiente también debe ser considerado en futuros estudios.
Apoyo a la Información sobre Table S1.
odds ratios Resumen de crudo (OR) y el 95% intervalos de confianza (IC 95%) después de la aplicación de la BFDP.
doi: 10.1371 /journal.pone.0073126.s001 gratis (DOCX)
Lista de verificación S1.
doi: 10.1371 /journal.pone.0073126.s002 gratis (DOC)