Extracto
Antecedentes
formación de metástasis sigue siendo un proceso enigmático y una de las principales cuestiones planteadas recientemente es si las metástasis son capaces de generar más metástasis. Se han propuesto diferentes modelos para responder a esta pregunta; sin embargo, su importancia clínica sigue siendo poco clara. Por lo tanto un modelo de computadora fue desarrollado que permite la comparación de los diferentes modelos cuantitativamente con los datos clínicos y que, además, predice el resultado de las intervenciones de tratamiento.
Métodos
El modelo de ordenador se basa en eventos discretos enfoque de simulación . Sobre la base de un caso de un paciente no tratado con carcinoma hepatocelular y sus múltiples metástasis en el hígado, se evaluó si las metástasis son capaces de metástasis y, en particular si las células tumorales diseminadas finales son todavía capaces de formar metástasis. Además, se simuló la resección del tumor primario. Los resultados de la simulación se compararon con los datos clínicos.
Resultados
La simulación resultados revelan que el número de metástasis varía significativamente entre los escenarios en los que las metástasis metastatizar y escenarios en los que no lo hacen. Por el contrario, la masa total del tumor es casi no afectado por los dos modos diferentes de la formación de metástasis. Además, los resultados proporcionan evidencia de que la formación de metástasis es un evento temprano y que las células tumorales diseminadas finales son todavía capaces de formar metástasis. Las simulaciones también permiten la estimación de la forma en la resección del tumor primario retrasa la muerte del paciente.
Conclusión
Los resultados de la simulación indican que para este caso particular de un carcinoma hepatocelular metástasis tarde, es decir, metástasis de metástasis , son irrelevantes en términos de masa total del tumor. Por lo tanto siembra metastásica de las metástasis son clínicamente irrelevantes en nuestro modelo de sistema. Sólo los primeros siembra metastásica del tumor primario contribuyen significativamente a la carga tumoral y de este modo causan la muerte del paciente
Visto:. Bethge A, T Schumacher, Wree A, Wedemann G (2012) metástasis de metástasis clínicas relevantes ? Modelado por ordenador de diseminación del cáncer en un caso de carcinoma hepatocelular. PLoS ONE 7 (4): e35689. doi: 10.1371 /journal.pone.0035689
Editor: Vladimir Brusic, Instituto de Cáncer Dana-Farber, Estados Unidos de América
Recibido: 20 Octubre, 2011; Aceptado: March 22, 2012; Publicado: 23 Abril 2012
Derechos de Autor © 2012 Bethge et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. El trabajo fue financiado por el Instituto de Informática Aplicada, Universidad de Ciencias Aplicadas de Stralsund. La fuente de financiación no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
las metástasis son la principal causa de muerte en pacientes con cáncer [1]. Como consecuencia, el control de la formación de metástasis se ha convertido en uno de los objetivos fundamentales en el tratamiento del cáncer. Con el fin de tratar la formación de metástasis es importante para entender los procesos que subyacen a la progresión metastásica. Una amplia investigación se ha realizado en esta área en los últimos decenios. A pesar de conocimientos considerables siendo adquirida (por ejemplo, [2] - [6]) muchas cuestiones cruciales siguen abiertas, algunas de las cuales son destacadas en varias revisiones [7] - [12]
Hay dos modelos principales de la progresión metastásica. se han desarrollado: el modelo de progresión lineal paralela y. En el modelo de progresión lineal se supone que el tumor primario se somete a varias rondas de alteraciones genéticas y competitivo de selección antes de células altamente malignas son capaces de difundir y metástasis de semillas en órganos distantes. Puesto que estas células ya son altamente maligno, las metástasis de nueva creación también es probable capaz de generar más nuevas metástasis [13]. La progresión paralela coloca la difusión de células tumorales temprano en el desarrollo del tumor primario, cuando las células no han ganado un potencial maligno completo. Durante consecuencia a una metástasis detectable macroscópico que se adaptan a los sitios distantes, lo que conduce a la disparidad genética entre las células tumorales primarias y células dentro de las metástasis. Incluso se supone que las señales del tumor primario podrían promover la excrecencia desde el sitio metastásico. las células tumorales diseminadas finales podrían ser menos capaces de formar metástasis o ni siquiera podrían ser relevantes para la muerte del paciente [13]
A pesar de que difieren en incluso los aspectos fundamentales de la formación de metástasis, estos dos modelos plantean cuatro preguntas fundamentales.: 1) Cuando se hace la diseminación de células malignas a partir de los inicios de tumor primario? 2) ¿Son capaces de hacer metástasis metástasis? 3) finales se difundan las células tumorales capaces de formar metástasis? 4) ¿Es compatible con el tumor primario la consecuencia de metástasis a través de señales?
Para responder a estas cuatro preguntas, los modelos matemáticos son herramientas muy versátiles, al hacerlo, ya que sus predicciones pueden ser examinadas y verificadas cuantitativamente. Una gran variedad de modelos matemáticos han sido desarrollados, que van desde los muy precisos que consideran características biológicas y moleculares o incluso genéticos muy detalladas de las células tumorales individuales [14] a los modelos más descriptivos que se concentran en todo el proceso, como el número de células , tamaño o número de las metástasis [15] - [17]. Todos estos modelos publicados hasta la fecha sólo describen un aspecto específico de la progresión maligna, e. gramo. para modelar el curso sin tratamiento [15], para estimar el tiempo de supervivencia [16], para predecir la farmacocinética de las drogas [18], [19] o para estimar la dosis de radiación efectiva [20].
Por lo tanto, queríamos crear un modelo de ordenador que es capaz de describir los aspectos enteros de la cascada metastásica. Nos permite modelar diferentes características metastásicos, tales como la capacidad de metástasis de metástasis o una variación del punto de partida de la metástasis. Es, además, puede simular los efectos de las posibles intervenciones de tratamiento. El modelo de ordenador es ampliable, por lo que las nuevas formas de terapias pueden ser incluidos.
Basado en un caso de un paciente no tratado con el carcinoma hepatocelular (HCC) y múltiples metástasis en el hígado investigamos dos cuestiones fundamentales, a saber, si metástasis metástasis en general, y en segundo lugar si tarde diseminada células tumorales son capaces de formar metástasis. Los resultados indican que estas metástasis tardías son por lo menos en éste caso de un HCC clínicamente no es relevante, si el paciente se deja sin tratar.
Métodos
descripción matemática
La modelo de computadora se basa en el modelo matemático por Iwata et al. [15]. Aquí, el parámetro x describe el tamaño del tumor como el número de células en el tumor. El tumor primario comienza como una única célula maligna en el momento t = 0 y crecimientos con la tasa de
g (x)
. Las diferentes funciones de crecimiento se pueden aplicar para
g (x)
, e. gramo. lineal,, ley de potencia exponencial o el crecimiento gompertziano. En este trabajo se utilizó el crecimiento gompertziano ya que la mayoría de los tumores presentan este comportamiento y se ajusta a los datos clínicos en este caso.
El número de células en el tumor en el momento
t está dada por
la función
x (t)
, que es la solución de: (1) solución de la ecuación 1 con la tasa de crecimiento Gompertzian para
g (x)
, el número de células en el momento
t
viene dada por la siguiente función, (2) donde
b
es el tamaño del tumor en su nivel más saturado y
a
es la constante de la tasa de crecimiento.
el tumor primario se extiende metástasis con la tasa de colonización
β (x)
. Para este tipo de Iwata et al. asumido la forma siguiente: (3) donde
m
es la colonización constante y
α
es la dimensión fractal que describe qué tan bien el tumor se suministra con la sangre. La tasa de colonización incluye sólo aquellas células que sobreviven intravasación, la circulación sanguínea y la extravasación y son capaces de fundación de nuevas metástasis.
Se supone que el crecimiento de metástasis con la misma tasa
g (x)
que el tumor primario y también son capaces de difundir las metástasis con la tasa de
β (x)
.
modelo de ordenador
el modelo de ordenador se describe el comportamiento de las células malignas en el la progresión metastásica que se presenta en detalle previamente [21].
El modelo de ordenador se desarrolla como un kit de construcción. Proporciona diferentes bloques de construcción, de la que diferentes configuraciones de simulación pueden ser ensambladas. Los dos bloques de construcción más importantes son compartimentos y eventos. Compartimentos describen todos los órganos que pueden contener células malignas, tales como el tumor primario, los vasos sanguíneos o el tejido conectivo de los órganos distantes que albergan metástasis. Los compartimentos pueden ser modelados, ya sea continua o discreta (Fig. 1). En un compartimiento continuo todos los procesos internos se describen por funciones matemáticas. El crecimiento del tumor primario o una metástasis está representada por una función de crecimiento, mientras que la propagación de las metástasis se representa por una tasa de colonización. El parámetro para la función de crecimiento y colonización se puede adaptar para cada compartimiento continuo. Incluso las diferentes funciones de crecimiento y colonización se pueden aplicar para diferentes compartimentos continuos en esta configuración de simulación.
Los compartimentos describa todas las partes que pueden contener células malignas, como el tumor primario, corriente de la sangre o de las metástasis y pueden ser modelados en dos diferentes maneras: En los compartimentos continua (a) todos los procesos internos se representan mediante funciones matemáticas. El crecimiento del sistema se modela por medio de una función de crecimiento y la propagación de metástasis a través de una función de velocidad. En un compartimento discreto (B) todos los procesos internos se modelan con la ayuda de los acontecimientos. Describen lo que le sucede a una sola célula en un momento específico dentro del compartimento. Los eventos pueden ser, por ejemplo la división celular, la apoptosis, la intravasación o la creación de una nueva metástasis y se producen con una probabilidad asignada en el compartimiento. compartimentos discretos se utilizan para simular un compartimiento en detalle. compartimentos continuas se utilizan para simular los sistemas más grandes como el tumor primario o metástasis.
En un compartimiento discreta todos los procesos internos se modelan con la ayuda de los llamados eventos. Un evento describe lo que ocurre a una sola celda en un compartimiento en un momento específico. Los eventos pueden ser la división celular, la apoptosis, la intravasación o la creación de una nueva metástasis (incluyendo la extravasación). Un compartimento discreto puede ser entendido como un cubo, donde las células se pueden poner en y eliminan de. El crecimiento o la disminución del compartimento se modela mediante la simulación de cada división celular, apoptosis, intravasación y extravasación de todas las células en el compartimiento. Los eventos son procesados en el orden de la hora en que se producen. Después de procesar un evento se crea un nuevo evento que define lo que pasa junto a la celda en el compartimento. Cada compartimento discreta posee un conjunto de posibles eventos que pueden ocurrir en este compartimiento específico y todo tipo de eventos en este conjunto tiene una probabilidad con la que se produce. De esta forma un compartimiento discreta se puede parametrizar para describir los diferentes ajustes, como el tumor primario, corriente de la sangre o en los tejidos donde se desarrollarán metástasis.
compartimentos discretos se utilizan para simular un compartimiento en detalle. Desde esta simulación detallada es mucho tiempo, los compartimentos más grandes como el tumor primario o la metástasis están representados por compartimentos continuos
.
Esta estructura kit de construcción del modelo de ordenador permite la simulación de un mayor número de factores, ya que es posible con el modelo analítico de Iwata et Permite cambiar el comportamiento metastásico durante el curso del tiempo, la simulación de la resección del tumor primario y la asignación de diferentes tasas de crecimiento del tumor primario y la metástasis.
La siguiente configuración de compartimentos y eventos se utilizan (véase también la Fig. 2):
el crecimiento del tumor primario y la metástasis se modelan a través de la función matemática
x (t) gratis (véase la ecuación 2).. El flujo de sangre se modela a través de eventos. Los eventos son creados intravasación se ajuste a la tasa de colonización
β (x) gratis (ver ec. 3). Ejecutar el evento intravasación, se añade una celda a la corriente sanguínea y un nuevo evento que describe lo que sucede después de esta célula se genera. En los escenarios simulados se examina si las metástasis son capaces de hacer metástasis (línea de puntos) y si las células tumorales diseminadas particularmente tarde son capaces de formar metástasis.
El tumor primario y la metástasis se modelan como compartimentos continuos, la crecimiento tanto del tumor primario y la metástasis se describe por la ecuación. 2. La propagación de las metástasis por el tumor primario y la metástasis se describe por la función de la colonización dada en la ecuación. 3. En escenarios en los que las metástasis no son capaces de hacer metástasis, se aplica una tasa de colonización de cero para las metástasis. En los escenarios en los que se prueba la capacidad de las células diseminadas tarde para formar una metástasis, la tasa de colonización de los tumores correspondientes se pone a cero tan pronto como llegan a un tamaño predefinido. La resección del tumor primario se simula mediante el establecimiento de la tasa de crecimiento y la tasa de colonización a cero en el día de la resección
.
La corriente de la sangre se modela como un compartimiento discreta. intravasación eventos son creados conformes a la tasa de colonización se define en la ecuación. 3. El procesamiento de un evento intravasación el número de células en el torrente sanguíneo se incrementa en uno y se crea un nuevo evento, que describe el comportamiento de la nueva célula en el torrente sanguíneo. Dado que la tasa de colonización utilizado sólo incluye aquellas células malignas que sobreviven en el torrente sanguíneo y se encuentran nuevas metástasis, el conjunto de posibles eventos para el compartimiento de corriente de la sangre incluye sólo el caso de extravasación. Cada célula tumoral sobrevivir en el torrente sanguíneo extravasa independientemente en el tejido. La mayoría de las células permanecen en la sangre durante aproximadamente 60 minutos pero divergencias de aproximadamente +/- 20 minutos son posibles. Como consecuencia de ello, las células no necesariamente salen de la corriente de la sangre en el mismo orden en que entraron en él. El tiempo de permanencia de cada célula permanece en la corriente de la sangre se calcula siguiendo una distribución gaussiana. Los valores de la media (60 min) y la desviación estándar (20 min) se determinaron experimentalmente. tiempos similares fueron publicados por Meng y col [22]. Se estima una vida media de las células tumorales circulantes de 1 o 2,4 horas, resp.
Cada escenario se simuló 100 veces. Tras la finalización de todas las simulaciones de un escenario de la media y la desviación estándar se calcularon. Para calcular la masa tumoral total del tumor primario y la metástasis toda una masa de células de 10
-12 kg [13], [20], se supuso [17].
Está previsto que el pública de software disponibles en una próxima publicación.
datos clínicos
El modelo de simulación se comparó con los datos clínicos de un caso de un paciente con carcinoma hepatocelular (HCC) [15]. Los pacientes diagnosticados con HCC tienen mal pronóstico de supervivencia. La mediana de supervivencia global después del diagnóstico es de 10 [23] a 11 [24] meses, respectivamente. Los pacientes que se someten a cirugía o un hígado Transplantat tener el mejor pronóstico, con una supervivencia media entre 21,6 [25] y 52 [24] meses, mientras que los pacientes no tratados tienen una supervivencia media de aproximadamente 2 meses [23], [25]. Dependiendo del estadio del tumor en el momento del diagnóstico, una mayor supervivencia también es posible. En particular, los pacientes en estadio I Okuda tienen una supervivencia media de 8,3 meses, sin embargo, se observaron también los tiempos de supervivencia de hasta 42 meses, así [25].
Mientras que
El paciente utiliza para modelar la progresión del cáncer fue diagnosticado aún en una fase temprana. El tumor primario tenían un tamaño de 1,55 x 10
9 células en el momento del diagnóstico y no hay metástasis eran detectables. Más tarde durante el curso de la enfermedad varias metástasis fueron detectados en el hígado. La quimioterapia se inició 639 días después de la primera diagnosis. Durante el tiempo hasta que se inició la quimioterapia se realizaron varias tomografías computarizadas. Las exploraciones se realizaron a día 0 (día de la primera diagnóstico), 50, 89, 432, 559 y 632. La progresión de las metástasis se puede supervisar en los últimos tres imágenes de CT. El número de metástasis detectadas en estas imágenes de la TC fue de 10 en el día 432, 28 559 y en el día 48 en el día 632, respectivamente.
Con la ayuda del modelo matemático Iwata et al. estima el día del inicio tumor a 678 días antes de la primera diagnóstico (Fig. 3).
La línea de tiempo visualiza el progreso de la crecimiento del cáncer y las tomografías computarizadas adoptadas para detectar metástasis. Las fechas de tiempo superior se determinaron en referencia a la diagnosis. En la segunda línea de tiempo las fechas fueron adaptados en referencia al origen estimado del tumor primario.
Los valores de los cuatro parámetros del modelo matemático se determinaron mediante el ajuste de las curvas matemáticas para los datos clínicos . Los valores fueron:
a = 0,00286 días
-1
,
b = 7,3 * 10
10
,
m = 5,3 * 10
-8 ( día celular)
-1
y
α = 0,663
[15]. Los mismos valores se utilizaron en el modelo de ordenador y las simulaciones.
escenarios simulados
Seis escenarios diferentes se examinaron en las simulaciones (Tabla 1). En los cuatro escenarios de A-D, que se discuten primero, la capacidad de formar metástasis se investigó (Fig. 4). En el escenario A tanto en el tumor primario y la metástasis son capaces de sembrar metástasis. En el escenario B sólo el tumor primario es capaz de sembrar metástasis. En el escenario C, de nuevo, el tumor primario y la metástasis son ambos capaces de metastatizar. Sin embargo, las células tumorales diseminadas tarde pierden su capacidad de formar metástasis también. En el escenario D tarde difunde células tumorales pierden su capacidad de formar metástasis, así, mientras que en contraste con el escenario C sólo el tumor primario es capaz de metastatizar.
En el escenario A ambos tumor primario y la metástasis son capaces de difundir metástasis . En el escenario B sólo el tumor primario es capaz de propagarse a nuevas metástasis. En el escenario C y D se examina si las células tumorales que se difunden tarde durante el desarrollo del tumor pierden la capacidad de formar metástasis. Escenario C en el caso de que las metástasis metastasise y el escenario D en el caso de que las metástasis no metastasise. El tamaño del tumor se utiliza como un punto de referencia para estimar el desarrollo de tumores y de células tumorales, por tanto, el término "tarde" difusión. Tres tamaños se eligen con respecto al tamaño máximo del tumor del caso que se presenta de un CHC: 10
8, 10
9 y 10
10 células. Las células que se difunden en la sangre desde el tumor primario (SCN. C y D) y de las metástasis (SCN. C) después de que llegaron a un tamaño de 10
8, 10
9 o 10
10 células , respectivamente, ya no son capaces de formar una metástasis.
En los escenarios C y D se utilizó el tamaño del tumor como un punto de referencia para la etapa de desarrollo del tumor primario y metástasis y, por tanto, para la definición de una célula tumoral diseminada tarde. Tres tamaños diferentes fueron elegidos en relación con el tamaño máximo del caso presentado de un HCC (7,3 * 10
10 células). Los valores elegidos son 10
8, 10
9 y 10
10 células (Fig. 4, paneles C y D). Todas las células que fueron difundidos a partir de tumores después de que se alcanza el tamaño correspondiente ya no eran capaces de generar nuevas metástasis y, finalmente, murieron en el torrente sanguíneo. Por lo tanto, estas células no tuvieron impacto en el curso posterior del sistema simulado. Para ahorrar tiempo de simulación, se consideraron sólo aquellas células que sobrevivieron en el torrente sanguíneo y formaron una metástasis. Por lo tanto, el proceso de intravasación y la apoptosis de las células finales difundidos se condensó mediante el establecimiento de la tasa de colonización a cero después de que los tumores alcanzaron el tamaño crítico de 10
8, 10
9 y 10
10 células, resp. Es muy poco probable que en realidad la tasa de colonización caerá bruscamente de su valor real a cero, ya que se encuentra en estos escenarios. Hasta donde sabemos, no hay datos experimentales o clínicos disponibles que describen la caída de la tasa de difusión. Por lo tanto, los dos casos extremos (nada de caídas:. SCN A y B, para el lanzamiento inmediato:. SCN C y D). Se eligieron para comparar los efectos de los dos casos extremos
En el escenario A
R y B
r un posible tratamiento, la resección del tumor primario, se simuló. En el escenario A
R tumor primario y la metástasis fueron capaces de hacer metástasis, mientras que en el escenario B
R sólo el tumor primario se extiende metástasis. Para ambos escenarios se seleccionaron dos puntos de tiempo diferentes para la resección. La primera vez fue el punto dos días después del primer diagnóstico, en el día 680. Para analizar cómo el destino del paciente se habría desarrollado si el carcinoma se le había diagnosticado anteriormente, el segundo punto de tiempo fue fijado unos dos meses antes de que el primer diagnóstico, por lo día 620. en este día del tumor primario tenía un tamaño de 1.044 * 10
9 células (~ 1 g), que es aproximadamente el tamaño mínimo para la detección clínica de un tumor primario.
Como un aproximado punto de referencia para la comparación de los diferentes escenarios en relación con la relevancia para el paciente, se utilizó la masa tumoral total del tumor primario y todas las metástasis. Por existen diferentes sistemas de estadificación HCC, para predecir el pronóstico de los pacientes [26]. Estos sistemas de estadificación incluyen diferentes factores como el tamaño del tumor, la presencia de metástasis, la función del hígado o el estado de salud general del paciente. Dado que las simulaciones por ordenador no incluyen información acerca de la función del hígado y de la salud general del paciente y, además, los sistemas de clasificación son muy vagas sobre el tamaño del tumor y el número de metástasis en etapa HCC fin, se utilizó la masa total del tumor como un valor de referencia para predecir el tiempo de supervivencia del paciente. El valor de 1 kg sirve como punto de referencia para la masa total del tumor [27]. En este tamaño aproximado del cáncer conduce típicamente a una insuficiencia orgánica o varios procesos sistémicos que causan la muerte del paciente [13]. Este valor de 1 kg se refiere a tumores que se propagan también metástasis en órganos distintos del tumor primario. En el caso presentado de un HCC las metástasis permanecen sólo en el hígado, lo que implica que la masa tumoral letal podría ser menor que 1 kg. Sin embargo, puesto que el valor exacto no es conocido por un CHC, el valor de 1 kg se estableció para comparar los diferentes escenarios, mientras que con el tiempo menor o mayor carga tumoral podría causar la muerte de un paciente así.
Resultados
existentes datos clínicos de este caso no son suficientes para determinar si las metástasis son capaces de metástasis o no
Como se describe en la sección de introducción aún no está claro, si las metástasis son capaces de metástasis o no. Con el fin de responder a esta pregunta, los escenarios A y B fueron simulados en el modelo de la computadora. Los gráficos A y B en la Fig. 4 muestran dependiente el número acumulativo de las metástasis en el tamaño de los dos escenarios, respectivamente. Las desviaciones estándar correspondientes para ambos escenarios se muestran en la Fig. S1 y S2. El tamaño de las metástasis está representado por el número de células. El gráfico muestra el número de metástasis del tamaño igual o mayor al valor elegido en los ejes x. Los histogramas acumulativos se calculan para los tres días en los que las tomografías computarizadas detectan las metástasis. Los resultados de la simulación de los dos escenarios no muestran ninguna diferencia en el rango de los datos clínicos. Sólo al final de curso temporal y por muy pequeñas metástasis, i. mi. menor que 10
6 células difieren notablemente los gráficos (Fig. S3). Por lo tanto, sobre la base de estos datos clínicos no es decidible si en este caso de un HCC las metástasis fueron capaces de hacer metástasis o no.
células tumorales diseminadas tardío son capaces de formar metástasis
Como se ha mencionado en la sección de introducción se desconoce si las células tumorales diseminadas tarde durante el desarrollo del tumor primario y la metástasis son todavía capaces de formar más metástasis. Esta cuestión se examinó en los escenarios modelados C y D (Tabla 1, Fig. 4 los paneles C y D). En ambas células escenarios que se difundieron desde el tumor primario (SCN. C y D) y metástasis (SCN. C) después de que los tumores alcanzaron un tamaño de 10
8, 10
9 o 10
10 células , resp., ya no fueron capaces de formar metástasis.
los resultados de las simulaciones se muestran en la Fig. 5, los paneles C y D. El desviaciones estándar para ambos escenarios correspondientes se muestran en la Fig. S4 y S5. Bajo el supuesto de que las células tumorales ya no son capaces de formar metástasis si se difundieron a partir de un tumor primario mayor de 10
8 células, sin metástasis se produce en absoluto. Por lo tanto, no hay datos correspondientes se muestran en los gráficos. A continuación, se investigó si las células tumorales diseminadas ya no son capaces de formar metástasis si difunden desde el tumor primario o una metástasis de más de 10
9 células. La comparación de los resultados de la simulación para este escenario (líneas de trazos en la Fig. 5, los paneles C y D) con los datos clínicos, es obvio que la simulación de datos no se ajusta a la realidad clínica. Sólo los puntos de datos de los tres más grandes metástasis de cada ajuste de exploración CT a los resultados de la simulación, lo que indica que las células que se difunden desde el tumor primario o una metástasis mayor que 10
9 células de hecho mantienen su capacidad para formar una metástasis. Por último, se examinó si las células tumorales que se difundieron desde el tumor primario o metástasis mayores de 10
10 células eran incapaces de formar metástasis. Los resultados de la simulación de este escenario (líneas continuas en la Fig. 5, los paneles C y D) eran compatibles con los datos clínicos, lo que indica que podría ser posible que las células que se difunden desde el tumor primario o metástasis mayor que 10
10 células no eran ya capaces de formar metástasis. Pero puesto que los datos clínicos no cubren toda la gama de tamaños de metástasis, sino que también podría ser posible que mantienen la capacidad de formar una metástasis después de que el tumor había alcanzado este tamaño. Al igual que en la comparación de la situación A y B, los resultados de la simulación del escenario C (metástasis no metastasise) y D (metástasis no metastasise) no muestran diferencias en el intervalo de los datos clínicos. Las diferencias sólo se observaron durante finales de curso temporal y por muy pequeñas metástasis (& lt; 10
6 células).
Los círculos, cuadrados y triángulos representan los datos clínicos tomadas del paciente en los días 1110, 1237 y 1310 después de que el origen estimado del tumor primario. Se muestra el número acumulado de metástasis de acuerdo con el tamaño de las metástasis. Cuatro escenarios diferentes se simularon (véase la Tabla 1 y Fig. 4). Los resultados de los escenarios A y B se adaptan bien a los datos clínicos. La simulación de datos se diferencia sólo en el intervalo de muy pequeñas metástasis (véase también la Fig. S3). Por lo tanto, sobre la base de los datos clínicos disponibles no es decidible si metástasis metastasise o no. Los resultados de la simulación de escenarios C y D muestran claramente una meseta, que surge del hecho de que el tumor primario alcanza el tamaño meseta de 10
9 (líneas de puntos) o 10 10 células
(líneas continuas), respetable. Todas las células que se difunden desde el tumor primario a partir de ahora ya no son capaces de formar una metástasis. En el escenario D sólo el tumor primario es capaz de hacer metástasis, por lo que no hay más metástasis se crean. El número de metástasis sigue siendo el mismo, mientras que las metástasis existentes siguen creciendo. En el escenario C metástasis son capaces de difundir nuevas metástasis. Como consecuencia, el número de metástasis empiezan a subir de nuevo, tan pronto como los primeros metástasis repartidas desde el tumor primario son lo suficientemente grandes para difundir metástasis sí mismos. Una segunda meseta es perceptible para el caso de que las células diseminadas de tumores mayores de 10
9 células pierden la capacidad de formar metástasis (líneas discontinuas). Esta segunda meseta indica que la primera metástasis alcanza el tamaño de 10
9 células, también. Dicha segunda meseta no puede ser observada por las líneas continuas desde 1310 hasta el día ninguna de las metástasis alcanza el tamaño crítico de 10
10 células. Además de esta figura la distribución de frecuencias de los tamaños de metástasis se representó en la Fig. S7.
diferencias significativas en el número de metástasis
Figura 6 muestra el desarrollo de la masa total del tumor y el número de metástasis en el curso de la enfermedad. Como se describió anteriormente el valor de 1 kg sirve como punto de referencia para comparar los diferentes escenarios en relación con la relevancia para el paciente. El día en el que se alcanza la masa tumoral total de 1 kg se marca con una línea de puntos. El número de metástasis en este punto de tiempo varió significativamente entre los cuatro escenarios A-D (ver Tabla 2). Especialmente entre los escenarios en los que las metástasis son capaces de hacer metástasis (A y C) y en los que no lo son (B y D) las diferencias eran muy grandes. En el escenario A 4402 y metástasis en el escenario B 501 metástasis existían en el día en que se alcanzó la masa tumoral total de 1 kg, lo que lleva a una diferencia total de 39.01 metástasis. En el escenario C el número de metástasis es 2,131, mientras que en el escenario D el número de metástasis en el día que se alcanza la masa tumoral total de 1 kg es 38, lo que lleva a una diferencia de 2093 metástasis.
Para comparar la diferentes escenarios en términos de relevancia para el paciente la masa tumoral total (línea azul), incluyendo el tumor primario y todas las metástasis, se calculó. El valor de la masa tumoral letal de 1 kg está marcado con una línea discontinua. El número de metástasis (línea roja), también se visualiza en el gráfico. La masa tumoral se correlaciona con los ejes y de izquierda y el número de metástasis hacia la derecha y-ejes. El día en que el tumor primario y la metástasis llegan a la masa total de 1 kg está marcado con una línea de puntos de color verde. Una vez más se simularon cuatro escenarios diferentes: A) Las metástasis son capaces de hacer metástasis. B) Las metástasis no son capaces de metástasis. C) el tumor primario y la metástasis metástasis sólo hasta que alcanzan un tamaño de 10
10 células. Las metástasis son capaces de hacer metástasis. D) el tumor primario y la metástasis metástasis sólo hasta que alcanzan un tamaño de 10
10 células. Metástasis no son capaces de hacer metástasis.
Masa total del tumor no se ve afectada si hay metástasis no hacen metástasis o no
A diferencia de las grandes diferencias en el número de metástasis, el tiempo alcanzar una masa tumoral total de 1 kg sólo difería muy poco. En el escenario A se alcanzó en el día 1728, mientras que en el escenario B se alcanzó en el día de 1740. Esto representa una diferencia de sólo 12 días. En contraste, el número de metástasis varió aproximadamente 3.901 metástasis. En los escenarios C y D el día de llegar a una masa tumoral total de 1 kg se desplaza hacia el futuro sólo por 52 días, mientras que el número de metástasis varió aproximadamente 2.093 metástasis.
formación de metástasis es un evento temprano < Como en la Fig.